Недоношенные дети: актуальные проблемы выхаживания и профилактики неблагоприятных последствий

Полный текст

Oдна из важнейших проблем здравоохранения во всем мире — оптимизация выхаживания недоношенных детей, образующих группу высокого риска по частоте не только неонатальной заболеваемости и смертности, но и развития в последующие месяцы и годы жизни соматической и нервно-психической патологии. Количество преждевременных родов в мире превышает 15 млн в год, и недоношенность является ведущей причиной смерти детей от 0 до 5 лет и 35 % всех смертей в мире за год (3,1 млн) [1]. Доля детей с массой тела менее 1500 и 1500–2000 г составляет 16 и 27 % всех недоношенных соответственно. В большинстве стран за последние 10 лет отмечается рост числа недоношенных (особенно в Великобритании, США, Японии), тогда как в других странах (Франция, Финляндия, Китай) наметилась тенденция к снижению [2].

В России, как и в других странах, недоношенными считают детей, родившихся между 22-й и 37-й неделями беременности (154–259 дней от первого дня последнего менструального цикла) с массой от 500 до 2500 г и длиной до 45 см. Хотя в мире доля детей с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) от общего числа живорожденных составляет всего 0,4–1,9 %, на них приходится более 45 % случаев смерти в перинатальном периоде [3]. В течение последних 20 лет выживаемость в различных странах мира детей с гестационным возрастом менее 28 нед. колеблется от 54 до 73 %, причем более высокий показатель наблюдается у рожденных в перинатальных центрах [4]. Благодаря внедрению новых медицинских технологий в Москве в 2001 г. ранняя неонатальная смертность недоношенных детей с ЭНМТ составила 45,1 %, а младенческая смертность колебалась от 48,8 до 64,5 %. Основными причинами неонатальной смертности были патология органов дыхания (81,7 %), нервной системы (49,6 %) и инфекционные заболевания (43,4 %) [5].

Рост выживаемости детей с ЭНМТ наблюдается во многих развитых странах благодаря усовершенствованию методов реанимации, респираторной, медикаментозной терапии и адекватного парентерального питания. Вместе с тем перенесенные в перинатальном периоде на фоне морфофункциональной незрелости такие заболевания, как синдром дыхательных расстройств (64–83 % детей), кровоизлияния в желудочки мозга III–IV степеней (27–37 %), открытый артериальный проток (34 %), сепсис (30–31 %), некротизирующий энтероколит (8 %), бронхолегочная дисплазия (48 %), ретинопатия III–IV степеней (33 %), обусловливают высокую частоту развития неврологических нарушений и хронических заболеваний в последующие годы жизни [6, 7]. Н. Янгель и соавт. [8] проанализировали выживаемость и неврологические исходы у 4274 детей, родившихся в 11 перинатальных центрах на 22–24-й неделях беременности. Дети были разделены на три группы: первую группу составили родившиеся в 2000–2003 гг., вторую — в 2004–2007 гг., третью — в 2008–2011 гг. Выживаемость детей увеличилась от 30 % в первой группе до 36 % в третьей. В отношении частоты нарушения психомоторного развития наблюдалась такая же тенденция (от 16 до 20 %), но тяжелые неврологические последствия остались на прежнем уровне (16 %).

Перинатальная патология на фоне глубокой незрелости ведет к формированию детского церебрального паралича (21–28 %), слепоты (2–8 %), нарушений слуха (5 %) [9]. Метаанализ отдаленных последствий у выживших 4125 недоношенных детей с ЭНМТ позволил выявить у них задержку умственного развития, нарушение речи и неспособность к обучению, тяжесть которых была тем больше, чем меньше гестационный возраст при рождении [10]. В России у выживших детей с ЭНМТ отмечают детский церебральный паралич, умственную отсталость, судорожные состояния (40 %), поражения органов слуха (20 %) и зрения (25 %) [11]. Кроме того, в подростковом возрасте встречаются дефицит внимания, агрессивность, депрессивные и психические расстройства, ведущие к глубокой инвалидности и серьезным нарушениям качества жизни [12, 13]. Недоношенные дети также предрасположены к развитию ожирения, артериальной гипертензии и сердечно-сосудистой патологии, дислипидемии, метаболического синдрома, сахарного диабета 2-го типа, бронхиальной астмы [14].

С учетом существенного вклада недоношенности в формирование заболеваний потомства в последнее десятилетие усилия исследователей направлены на выяснение патофизиологических механизмов, определяющих их развитие, и обоснование новых подходов к профилактике и терапии неблагоприятных последствий. Установлен общий патогенетический механизм — оксидативный стресс, лежащий в основе поражения всех органов недоношенного ребенка. Бронхолегочную дисплазию, ретинопатию недоношенных, некротизирующий энтероколит, перивентрикулярную лейкомаляцию, открытый артериальный проток и персистирующую пульмональную гипертензию относят к болезням новорожденных, вызванных кислородными радикалами (oxygen radical diseases of neonatology) [15].

Реактивные радикалы кислорода и оксида азота формируются во время процессов окислительного фосфорилирования в митохондриях, их контролируют различные компоненты антиоксидантной защиты (супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза, каталаза, витамин Е и др.) [16]. В условиях гипоксии, гипероксии, воспаления, ишемии при недостаточной продукции антиоксидантов избыточное образование свободных радикалов, особенно супероксидных анионов, гидроперекисей и гидроксильных радикалов, высокотоксично для самих митохондрий, ведет к их дисфункции, что в свою очередь способствует еще большему оксидативному стрессу и клеточной смерти [17].

Недоношенные новорожденные особенно подвержены оксидативному стрессу. Антиоксидантная система защиты у плода созревает во время III триместра беременности [18], поэтому переход из относительно гипоксического фетального окружения в новую окружающую среду с высоким напряжением кислорода ведет к оксидативному стрессу и, как следствие, оксидации липидов, протеинов, полисахаридов, поражению ДНК и неблагоприятным последствиям [19, 20]. Следует подчеркнуть, что большинство родившихся преждевременно в результате хронической внутриутробной гипоксии в связи с заболеваниями матери и нарушением маточно-плацентарного кровообращения уже до рождения находятся в состоянии оксидативного стресса, который значительно возрастает в процессе реанимации и при инфицировании [21]. Кроме того, у недоношенных высок уровень свободного железа, что также способствует избыточной продукции токсичных радикалов [22]. Оксидативный стресс в результате гипероксии и механической вентиляции вызывает повреждение альвеолярного эпителия, инактивацию сурфактанта и воспаление в легких, причем чем менее зрелый новорожденный, тем тяжелее повреждение с развитием бронхолегочной дисплазии и более тяжелых последствий для респираторной функции [23]. Повышенный митохондриальный оксидативный стресс описан на многочисленных моделях животных с персистирующей пульмональной гипертензией, бронхолегочной дисплазией или некротизирующим энтероколитом [24, 25]. Исследования у новорожденных, получавших искусственную вентиляцию легких (ИВЛ), продемонстрировали высокий подъем окисления липидов и протеинов в легочной ткани и редуцированные уровни антиоксидантов в биологических жидкостях [26].

Особенно чувствителен к оксидативному стрессу мозг недоношенных детей, родившихся в критический период интенсивного аксонального и дендритного роста, глиальной дифференциации, пролиферации, миелинизации, активного васкулогенеза при отсутствии ауторегуляции мозгового кровообращения. Мозг подвержен оксидативному стрессу в связи с высоким потреблением кислорода, повышенным уровнем внутриклеточного свободного железа и полиненасыщенных жирных кислот в нейрональных мембранах при низком содержании энзиматических антиоксидантов [27]. Вместе с тем именно в это время в связи с необходимостью интенсивного лечения с использованием механической вентиляции легких у большинства глубоко недоношенных детей риск поражения мозга возрастает в результате воспалительных реакций и гемодинамической нестабильности [28, 29], вызванных избыточным растяжением альвеол, сдавлением легочных капилляров, увеличением пульмональной резистентности и снижением сердечного выброса [30]. Кроме того, многие недоношенные новорожденные подвергаются воспалению при наличии у матери хориоамнионита [31].

Воспалительный процесс является источником избыточного образования свободных радикалов с последующим повреждением клеточных компонентов и формированием эндотелиальной дисфункции. Провоспалительные цитокины индуцируют экспрессию NO-синтаз, образование пероксинитрита и апоптоз. Взаимосвязь процессов воспаления и оксидативного стресса играет ведущую роль в поражении мозга [32]. В эксперименте установлено, что в результате реанимации с использованием высоких концентраций кислорода в коре и подкорковых структурах наблюдается избыточная продукция провоспалительных цитокинов и реактивных радикалов кислорода [33]. У новорожденных с перинатальной гипоксией/ишемией в цереброспинальной жидкости повышена концентрация провоспалительного цитокина интерлейкина-6 и снижена активность антиоксидантного энзима глутатионпероксидазы, что подтверждает значение воспаления и оксидативного стресса в патогенезе энцефалопатии [34].

Избыточная продукция провоспалительных цитокинов и реактивных радикалов кислорода, вызывая активацию микроглиальных клеток, возбуждающих аминокислот, энергетическое истощение и апоптоз, ведет к поражению белого вещества головного мозга у недоношенных и неблагоприятным последствиям: нарушению слуха, зрения, речи, формированию перивентрикулярной лейкомаляции и церебрального паралича у глубоко недоношенных детей [10]. Окислительный стресс в мозге персистирует в последующие месяцы жизни и путем изменения метилирования цитозиновых нуклеотидов ДНК [35] влияет на экспрессию генов, что сопровождается дерегуляцией процессов дифференцировки и развития клеток и в конечном счете приводит к уменьшению их числа, необратимым морфофункциональным изменениям, лежащим в основе нарушений когнитивного развития, повышенной возбудимости, судорожного синдрома, депрессии и расстройств аутистического спектра [36–38].

Результаты экспериментальных исследований и анализ клинических исходов перинатальной патологии позволили с новых позиций подойти к разработке специфических биомаркеров ранней диагностики оксидативного стресса, новых подходов к терапии и профилактике неблагоприятных долгосрочных последствий [33, 39]. Особое внимание уделено определению факторов риска преждевременных родов, их продромальных признаков для своевременной госпитализации беременной в перинатальный центр и оказания высокотехнологичной помощи ей и новорожденному.

Применение глюкокортикоидов на сроке беременности ≤34 нед. при предполагаемом риске родов в последующие 7 дней способствует созреванию легких плода [40] и снижает риск церебрального паралича, подавляя воздействие провоспалительных цитокинов в ткани мозга [41]. Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения у матерей с риском родов при сроке ≤33 нед. также необходимо профилактическое применение сульфата магния [42]. В результате многочисленных экспериментальных и клинических исследований установлено, что у плодов сульфат магния оказывает противовоспалительный эффект, способствует снижению продукции свободных радикалов, блокированию кальциевых каналов, предотвращает эксайтотоксичность и апоптоз нейронов, повышает продукцию нейротрофических факторов, участвующих в восстановлении и развитии нейронных сетей, в результате снижается риск церебрального паралича у детей, родившихся ранее 30-й недели гестации [43–46].

Поскольку хориоамнионит у беременной связан с оксидативным стрессом и развитием гипоксически/ишемического поражения мозга у плода под воздействием провоспалительных цитокинов, с целью нейропротекции проведено рандомизированное плацебо-контролируемое пилотное испытание эффективности антенатального и постнатального применения ацетилцистеина (NCT00724594). Ранее экспериментальные исследования показали, что ацетилцистеин легко проникает через гемато-энцефалический барьер, подавляет в мозге плода продукцию провоспалительных цитокинов и окислительный стресс, восстанавливает внутриклеточный уровень глутатиона, сосудистую реактивность и стабилизирует мозговой кровоток [47, 48]. Клинические испытания подтвердили безопасность и оптимальную эффективность препарата [49, 50].

Известно, что время начала оксидативного стресса у плода и начала антиоксидантной терапии играет основную роль в генезе неблагоприятных последствий особенно у глубоко недоношенных детей, при этом способ рождения существенно не влияет на ближайшие и отдаленные показатели здоровья детей с ЭНМТ [41]. После рождения недоношенного ребенка самой ранней профилактикой избыточного оксидативного стресса является обеспечение температурного режима, сведение к минимуму тактильных и болевых воздействий, связанных с инвазивными процедурами [51, 52]. Отсроченное пережатие пуповины на 180 с не нуждающимся в реанимации недоношенным способствует гемодинамической стабильности и снижению частоты острого нарушения мозгового кровообращения [53]. Первичные реанимационные мероприятия в родильном зале необходимы до 20 % недоношенных детей, среди которых большинство составляют родившиеся с массой тела менее 1500 г. Использование низких концентраций кислорода и щадящих индивидуально подобранных режимов вентиляции легких позволяет предотвратить интравентрикулярные кровоизлияния и повреждение белого вещества мозга [54].

У недоношенных детей, которым необходима ИВЛ, оптимальное давление на вдохе зависит от степени морфофункциональной зрелости легких. Его подбирают индивидуально в процессе первичных реанимационных мероприятий под контролем частоты сердечных сокращений (ЧСС) и данных сатурации кислорода (S_pO₂). Необходимое пиковое давление в течение первых принудительных вдохов у них находится в диапазоне от 20 до 40 см вод. ст. Исследования последних лет показали эффективность у недоношенных новорожденных продленного 5–10-секундного раздувания легких в качестве старта, позволяющего создать и поддержать функциональную остаточную емкость легких. У детей, родившихся до завершения 28-й недели гестации, рекомендовано начинать ИВЛ с 30 % кислорода, а у остальных — воздуха и только при неэффективности повышать концентрацию кислорода. Основанием для увеличения концентрации кислорода в процессе ИВЛ является сниженная ЧСС (60–100 уд./мин) в течение 60 с от начала ее проведения. В случаях умеренного снижения ЧСС показано пошаговое (на 10–20 % каждую минуту) увеличение концентрации кислорода до тех пор, пока ЧСС не станет более 100 уд./мин. При необходимости ИВЛ у детей с ЧСС более 100 уд./мин дополнительный кислород следует применять, если цианоз (S_pO₂ <80 %) сохраняется более 5 мин. Необходимо поддерживать уровень pCO₂ от 45 до 55 мм рт. ст. для профилактики интра- и перивентрикулярных кровоизлияний. Своевременное применение сурфактанта уменьшает тяжесть не только синдрома дыхательных расстройств, но и перивентрикулярных поражений мозга [55].

Первые 72 ч жизни недоношенного ребенка — критический период для начала и эффективности медикаментозной терапии, направленной на подавление оксидативного стресса и системного воспаления [56]. В результате многочисленных экспериментальных исследований определены специфические механизмы восстановления и развития поврежденных тканей и мозговых структур новорожденных при использовании пентоксифиллина [57] и эритропоэтина [58]. Последний оказывает антивоспалительный и антиапоптотический эффекты, стимулирует экспрессию сосудистого эндотелиального фактора (VEGF) и фактора роста нервов (BDNF), защищает олигодендроциты от повреждения [59]. Клинические испытания подтвердили его безопасность и возможность применения в качестве нейропротектора в неонатальном периоде [58, 60]. В последние годы для лечения заболеваний центральной нервной системы у детей успешно используют пептидный биорегулятор кортексин («Герофарм», Санкт-Петербург), который обладает антиоксидантной активностью, а оптимальное соотношение в его составе широкого спектра микроэлементов и витаминов потенцирует нейромодулирующий и нейропротекторный эффект [61]. Нами впервые показана эффективность монотерапии кортексином в дозе 0,5 мг/кг в течение первых 10 дней жизни у недоношенных детей, внутриутробное развитие которых протекало в условиях хронической гипоксии. К концу лечения у всех улучшалось общее состояние за счет снижения степени выраженности неврологических расстройств и формирования тонических и рефлекторных реакций, при этом они соответствовали концептуальному возрасту у 59,1 % родившихся на 33–35-й неделе гестации [62].

В настоящее время в мире проходят многоцентровые рандомизированные плацебо-контролируемые клинические испытания (NCT00649961) эффективности мелатонина как нейропротектора у новорожденных, внутриутробно перенесших хроническую гипоксию, тяжелую асфиксию при рождении и у глубоко недоношенных детей [63, 64]. Мелатонин рассматривают как наиболее перспективный препарат для нейропротекции из-за его способности поглощать реактивные кислородные радикалы, блокировать NO-синтазы (нейрональную и индуцибельную), подавлять перекисное окисление липидов, каскад эксайтотоксичности, модулировать механизмы воспаления, что убедительно доказано многочисленными экспериментальными исследованиями [65, 66]. Кроме того, он уже показал свою безопасность и эффективность при лечении церебральной ишемии, сепсиса, синдрома дыхательных расстройств и некротизирующего энтероколита у недоношенных детей [67]. Авторы, анализируя данные литературы о включении мелатонина в терапию новорожденных с различной патологией, пришли к выводу, что использование мелатонина короткое время эффективно, безопасно даже при применении высоких фармакологических доз и может снизить частоту осложнений [68]. Дальнейшие масштабные плацебо-контролируемые международные клинические исследования позволят определить особенности фармакокинетики, оптимальные дозы и длительность применения мелатонина у новорожденных для его включения в протоколы терапии перинатальной патологии особенно при выхаживании глубоко недоношенных детей [69].

Таким образом, раннее выявление начала преждевременных родов или их продромальных признаков, своевременная госпитализация беременной в перинатальный центр и оказание высокотехнологичной помощи ей и новорожденному будут способствовать снижению перинатальной смертности, заболеваемости и оптимизации качества жизни родившихся недоношенными.

Об авторах

Инна Ивановна Евсюкова

Автор, ответственный за переписку.
Email: eevs@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4456-2198
SPIN-код: 4444-4567

д-р мед. наук, профессор

Список литературы

Дополнительные файлы