The case of abdominal delivery in acute heteroimmune drug indused thrombocytopenia

Full Text

Тромбоцитопения, обусловленная различными причинами, при беременности может приводить к драматическим ситуациям, требующим принятия самых чрезвычайных мер. Если так называемая гестационная тромбоцитопения, которая встречается у 5−11 % беременных, обычно не вызывает коагулопатии и не создает угрозы для матери и плода, ко гда число тромбоцитов не снижается менее 70 × 109/л [1], то тромбоцитопения при гестозах, особенно при наиболее тяжелых его формах, например, при HELLP-синдроме, весьма опасна. Катастрофические последствия может иметь тромбоцитопения вследствие острой массивной кровопотери и ДВС-синдрома. Кроме того, у беременных встречается тромбоцитопения при некоторых системных заболеваниях, таких как системная красная волчанка, антифосфолипидный синдром, первичная иммунная тромбоцитопения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, заболевания системы кроветворения [1].

Мы столкнулись со случаем острой гетероиммунной (гаптеновой) лекарственной тромбоцитопении и практически «нулевым» количеством тромбоцитов в периферической крови, которая возникла внезапно у беременной накануне родоразрешения.

Повторнобеременная А. (40 лет, масса тела 80 кг, рост 176 см) поступила на дородовое отделение института для подготовки к родам с диагнозом: Беременность 38/39 недель. ЭКО/ИКСИ. Тазовое предлежание плода. Крупный плод. Рубец на матке после операции кесарева сечения. Гестоз легкой степени. Хронический вирусный гепатит В, минимальная активность. Диффузный узловой нетоксический зоб. Гидронефротическая трансформация правой почки.

В ходе данной беременности, согласно обменной карте наблюдения в женской консультации, уровень тромбоцитов сохранялся в пределах нормы. Во время пребывания в дородовом отделении в связи с появлением болевого синдрома, обусловленного мочекаменной болезнью, пациентке назначили препарат метамизол натрия в дозе 2500 мг внутримышечно. На следующий день у пациентки появились петехиальная сыпь на коже живота и нижних конечностей, и жалобы на кровоточивость в местах инъекций. В клиническом анализе крови было выявлено отсутствие тромбоцитов (аппараты: Sysmex XP-300, Sysmex XP-1000i, Micros), а при микроскопии мазка крови определялись единичные тромбоциты в препарате. Время кровотечения по Дюке составило 18 мин, но остальные показатели расширенной коагулограммы, а также биохимического исследования крови были в пределах нормы.

Беременной была назначена стероидная терапия — преднизолон по 150 мг/сут. парентерально, который она получала в течение 3 дней (в общей дозе 450 мг). На станции переливания крови был заказан тромбоконцентрат.

После консультации с гематологом был выставлен диагноз «Острая гетероиммунная лекарственная тромбоцитопения» и для лечения было рекомендовано, помимо трансфузии тромбоконцентрата и стероидной терапии, применить иммуноглобулин в дозе 1 г/кг массы тела.

Учитывая наличие крупного плода в тазовом предлежании у беременной с рубцом на матке после операции кесарева сечения, было показано родоразрешение путем операции кесарева сечения в плановом порядке. В связи с развитием родовой деятельности было принято решение о родоразрешении в экстренном порядке при сроке 38/39 недель после проведения подготовки. Последняя была направлена на лечение тяжелой тромбоцитопении, которая заключалась в заместительной терапии — трансфузии тромбоконцентрата (875 мл) и свежезамороженной плазмы (1440 мл), а также патогенетической терапии — введении дексаметазона 40 мг и человеческого иммуноглобулина в дозе 1 г/кг массы тела (в соответствие с рекомендациями гематолога).

Учитывая наличие тяжелой коагулопатии, от превентивной постановки центрального венозного катетера было решено отказаться. На случай возникновения такой необходимости при УЗИ-контроле были размечены точки и направления возможных пункций центральных вен. Для сосудистого доступа использовали два катетера 18 G, установленные в периферические вены.

После трансфузии одной дозы тромбоконцентрата (275 мл) и двух доз СЗП (530 мл) уровень тромбоцитов достиг 21 × 109/л, было решено начать операцию кесарева сечения.

В связи с наличием абсолютных противопоказаний к проведению регионарной анестезии в виде критической тромбоцитопении и коагулопатии было решено провести операцию в условиях общей комбинированной анестезии с интубацией трахеи и искусственной вентиляцией легких (ИВЛ). При выполнении быстрой последовательной индукции анестезии использовали тиопентал натрия (500 мг) и сукцинилхолин (100 мг). После интубации трахеи и начала ИВЛ поддержание анестезии осуществляли ингаляцией закиси азота с кислородом (1 : 1) и севофлурана 0,5−1,0 об%. После извлечения плода было введено 0,5 мг фентанила (дробно).

Во время проведения операции кесарева сечения повышенной кровоточивости не было. Дополнительно применяли утеротоническую терапию (карбетоцин 100 мкг).

Родился живой доношенный мальчик с оценкой по шкале Апгар 8, через 5 мин — 8 баллов. Объем кровопотери за время операции составил 700 мл, при этом дополнительно было введено две дозы тромбоконцентрата (550 мл), три дозы СЗП (863 мл) и транексам (750 мг).

Всего за период подготовки к операции и во время нее было трансфузировано 825 мл тромбоконцентрата и 1440 мл СЗП.

В раннем послеоперационном периоде бы ло продолжено введение иммуноглобулина и преднизолона. Лечение послеоперационного болевого синдрома осуществляли введением трамадола и нефопама гидрохлорида. От применения нестероидных противовоспалительных средств воздержались, поскольку они способны негативно влиять на функцию тромбоцитов.

Выраженная кровоточивость из родовых путей и области кожного разреза отсутствовала. На следующий день после операции родильница была переведена в послеродовое отделение. На 3-й день послеоперационного периода число тромбоцитов в периферической крови восстановилось до исходного (перед родами) значения и составило 168 × 109/л. Динамика уровня тромбоцитов представлена на рисунке. Через 7 дней после операции пациентка была выписана в удовлетворительном состоянии с рекомендациями обратиться к гематологу.

Обсуждение

При выяснении причин тромбоцитопении мы предположили, что таковой могло явиться введение метамизола натрия. При уточнении анамнеза оказалось, что 2 года назад также был эпизод внезапной тромбоцитопении на фоне приема после родов препарата, содержащего метамизол натрия. Тогда после операции кесарева сечения на вторые сутки послеоперационного периода внезапно возникла тромбоцитопения, которая сопровождалось ознобом и повышением температуры тела. Для лечения вводили свежезамороженную плазму и преднизолон. Родильница была выписана на 7-е сутки на фоне положительной динамики числа тромбоцитов. Было рекомендовано обращение к гематологу с целью выяснения причины тромбоцитопении, однако пациентка от консультации отказалась.

Как известно, метамизол натрия может вызвать агранулоцитоз [2]. Помимо этого, в инструкции к препарату описаны и другие побочные эффекты, среди которых тромбоцитопения. В базе данных PubMed имеются сообщения о развитии тромбоцитопении после инъекции метамизола натрия. В одном из докладов подчеркивается, что это является редким побочным эффектом данного препарата и, скорее всего, обусловлено иммунным механизмом [3]. Патогенез иммунной тромбоцитопении заключается в образовании антител к тромбоцитам, связывании их с антигенами тромбоцитов в периферической крови и разрушении тромбоцитов макрофагами в селезенке [4].

 

Динамика числа тромбоцитов в периферической крови в периоперационном периоде у пациентки А.

 

Именно лекарственно-опосредованная тром боцитопения связана с введением различных препаратов, угнетающих функцию костного мозга или запускающих аутоиммунную реакцию, направленную против тромбоцитов.

При дифференциальной диагностике, помимо лекарственно-опосредованной, следует рассматривать и другие причины острой тромбоцитопении у беременных [5].

• Гестационная тромбоцитопения, которая встречается наиболее часто (70−80 %) и возникает вследствие сочетания гемодилюции и повышения активности и клиренса тромбоцитов, но, как правило, не приводит к снижению уровня тромбоцитов меньше 70 × 109/л и не требует лечения.
• Тяжелая преэклампсия (15−20 %), особенно с HELLP-синдромом (< 1 %). Последний помимо тромбоцитопении проявляет себя гемолизом и повышением уровней АЛТ и АСТ.
• Тромбоцитопения потребления вследствие ДВС-синдрома, которая сопровождается снижением концентрации факторов свертывающей системы крови.
• Острый жировой гепатоз беременных (< 1 %), характеризующийся прогрессирующей печеночной недостаточностью, вызванной митохондриальной дисфункцией [6].

Причинами тромбоцитопении могут быть также неспецифические для беременных заболевания (< 1 %), такие как:

• системная красная волчанка;
• антифосфолипидный синдром;
• первичная иммунная тромбоцитопения (ИТП);
• врожденная тромбоцитопения;
• вирусные инфекции (HCV-, HIV-инфекция);
• гиперспленизм;
• гемолитико-уремический синдром;
• тромботическая тромбоцитопеническая пур пура;
• заболевания системы кроветворения.

Препаратами первой линии терапии им мун ной лекарственно-опосредованной тромбоцитопении признаны кортикостероиды и внутривенный иммуноглобулин. При этом повышение уровня тромбоцитов следует ожидать на 2−14-й день, с максимальным эффектом на 4−28-й день для кортикостероидов и на 1−3-й день — для внутривенного иммуноглобулина [5]. С целью скорейшего достижения уровня тромбоцитов, достаточного для родоразрешения (> 50 × 109/л)[7], используется заместительная терапия путем трансфузии тромбоконцентрата.

Механизм действия кортикостероидов связывают с уменьшением продукции антител В-лимфоцитами и предотвращением разрушения уже связанных с антителами тромбоцитов макрофагами [8].

Действие высоких доз человеческого иммуноглобулина обусловлено блокадой Fc-рецеп торов макрофагов, что делает невозможным захват и разрушение тромбоцитов [9].

В данном случае, несмотря на своевременное начало стероидной терапии сразу после выявления тромбоцитопении, ее проведение в течение 3 дней оказалось недостаточным для развития клинического эффекта. Повышения числа тромбоцитов удалось достичь только после применения заместительной терапии и введения иммуноглобулина.

Выводы

1. При назначении беременным медикаментозной терапии нужно тщательно собирать лекарственный анамнез, особенно в отношении эпизодов необычных реакций на лекарственные препараты.
2. У беременных следует, по возможности, избегать назначения метамизола натрия ввиду наличия серьезных побочных эффектов.
3. При внезапном появлении у беременных петехиальной сыпи и повышенной кровоточивости нужно немедленно исключать тромбоцитопению, а при ее выявлении устранять факторы, ее вызывающие, и своевременно начинать заместительную и патогенетическую терапию.

About the authors

Dmitriy M. Shirokov

Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology; Saint Petersburg Pavlov State Medical University; Kirov Military Medical Academy

Author for correspondence.
Email: dm_shirokov@interzet.ru

MD. Head of the of Anesthesiology department

Russian Federation, 3, Mendeleevskaya line, Saint Petersburg, 199034; 6/9, Lva Tolstogo street, St. Petersburg, 197089; 6G, Akademika Lebedeva street, Saint-Petersburg, 194044

Vyacheslav M. Bolotskikh

Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology

Email: docgin@yandex.ru

PhD Deputy director for medical work

Russian Federation, 3, Mendeleevskaya line, Saint Petersburg, 199034

Manana M. Dzhanashia

Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology

Email: manana.ott@yandex.ru

MD. Head of Pregnancy Pathology Department No 2

Russian Federation, 3, Mendeleevskaya line, Saint Petersburg, 199034

Dina R. Eremeeva

Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology

Email: dina-bikmullina@yandex.ru

MD. obstetrician-gynecologist of Pregnancy Pathology Department No 2

Russian Federation, 3, Mendeleevskaya line, Saint Petersburg, 199034

Yury M. Korostelev

Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology; Saint Petersburg Pavlov State Medical University

Email: juko_71@mail.ru

MD. anesthesiologist

3, Mendeleevskaya line, Saint Petersburg, 199034; 6/9, Lva Tolstogo street, St. Petersburg, 197089

Irina V. Vartanova

Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology; Saint Petersburg Pavlov State Medical University

Email: ivartanova@mail.ru

MD. anesthesiologist

Russian Federation, 3, Mendeleevskaya line, Saint Petersburg, 199034; 6/9, Lva Tolstogo street, St. Petersburg, 197089

Aleksey E. Blinov

Saint Petersburg Pavlov State Medical University

Email: 79046408390@yandex.ru

internist anesthesiologist

Russian Federation, 6/9, Lva Tolstogo street, St. Petersburg, 197089

References

Supplementary files