Оценка возможности диагностики риска геморрагических осложнений у беременных с тяжелой формой преэклампсии методом ротационной тромбоэластографии

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

По мере прогрессирования беременности во всех звеньях гемостаза происходят изменения, направленные на подготовку женщины к родам. Риски развития венозных тромботических осложнений (ВТЭО) во время беременности примерно в 5 раз выше, чем в популяции небеременных женщин [1]. Вероятность ВТЭО составляет 1,9 случая на 1000 беременностей. В плане развития ВТЭО первые 6 нед. послеродового периода опаснее, чем период беременности [2].

Во время беременности в организме возникают физиологические изменения свертывающей системы крови, связанные с плацентацией. Сумма всех этих изменений приводит примерно к двукратному увеличению коагуляционной активности системы крови по сравнению с таковой у небеременных женщин (физиологическая гиперкоагуляция беременных) [3]. В совокупности с другими факторами риска ВТЭО связаны с высоким риском потери самой беременности и развития тромбозов у матери в послеродовом периоде. С другой стороны, несмотря на то, что беременность — это состояние гиперкоагуляции, существует высокий риск развития массивных кровотечений, обусловленных прежде всего преждевременной отслойкой, предлежанием или врастанием плаценты, а также преэклампсией [4, 5]. В настоящее время для оценки системы гемостаза чаще всего используют стандартные клоттинговые тесты, такие как активированное частичное тромбопластиновое время, протромбиновое время, тромбиновое время, содержание фибриногена, количество тромбоцитов. Данные тесты изначально не предназначались для мониторинга коагулопатий, а были разработаны для выявления дефицита определенных факторов свертывания или для контроля эффективности антикоагулянтной терапии [4, 5]. Они не позволяют оценить работу естественных антикоагулянтов, систему фибринолиза и функциональную активность тромбоцитов. Об истинном потенциале системы гемостаза можно судить, только проводя тестирования всех основных механизмов свертывания крови в совокупности. Именно поэтому в последнее время все более востребованными становятся тесты для определения вискоэластических свойств формирующегося сгустка [6]. Такие тесты, как ротационная тромбоэластометрия (ROTEM), позволяют в короткие сроки оценить систему гемостаза и начать соответствующую терапию [7, 8]. ROTEM показала высокую эффективность в лечении массивных кровопотерь и включена в большинство клинических рекомендаций оказания помощи пациентам при акушерских кровотечениях [9, 10].

Целью исследования являлось определение стандартных показателей ROTEM у беременных с тяжелой формой преэклампсии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Нами было обследовано 30 беременных с тяжелой формой преэклампсии, наблюдавшихся в палате интенсивной терапии акушерского отделения ФГБУ НИИ АГиР им. Д.О. Отта. Группу контроля составили 10 пациенток с физиологически протекающей беременностью, родоразрешенных путем операции кесарева сечения в плановом порядке по причинам, не связанным с акушерскими осложнениями.

Всем беременным было проведено полное клинико-лабораторное обследование согласно приказу Министерства здравоохранения № 572н.

Исследование вискоэластических свойств формирующегося сгустка выполняли методом ротационной тромбоэластометрии крови на приборе ROTEM® Delta (Германия) с использованием наборов реагентов (Pentapharm GmbH). Кровь для исследования забирали до операции путем периферической венепункции локтевой вены в стандартные пробирки Vacutainer 3,5 мл, содержащие 3,2 % цитрат натрия. Анализ ROTEM проведен в течение двух часов после получения материала. Были выполнены основные скрининговые тесты и определены параметры свертывания цельной крови при инициации тромбообразования факторами внешнего (рекомбинантный тканевой фактор) — EXTEM-тест и внутреннего (контактная активация эллаговой кислотой) пути — INTEM-тест. Оценивали следующие параметры ROTEM (см. рисунок): время начала образования сгустка, время образования сгустка, динамику свертывания, максимальную плотность сгустка, A10 и A20 — амплитуду сформированного сгустка через 10 и 20 мин соответственно.

 

Рис. Стандартные параметры ROTEM. CT — время начала образования сгустка; CFT — время образования сгустка; alpha angle — динамика свертывания; MCF — максимальная плотность сгустка; A10 и A20 — амплитуда сформированного сгустка через 10 и 20 мин; ML — максимальный лизис

 

Плазменный компонент системы гемостаза оценивали на автоматическом коагулометре ACL Elite pro с определением следующих показателей: активированного парциального тромбопластинового времени, протромбинового индекса и протромбинового времени, международного нормализованного отношения, уровня содержания фибриногена.

Статистическую обработку материала выполняли с помощью программ Microsoft Excel 2007 и Statistica 10.0. Рассчитано среднее (М) и стандартное отклонение (SD). Корреляционный анализ проводили с помощью коэффициента корреляции Спирмена. Для проверки статистической значимости различий средних величин использовали t-критерий Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Возраст беременных с тяжелой формой преэклампсии составил от 19 до 43 лет (средний возраст — 32,8 ± 6,06 года). Акушерский анамнез у обследованных пациенток был отягощен ранними репродуктивными потерями и искусственными абортами, наблюдалось осложненное течение предыдущих беременностей. Две трети женщин были первородящие. Треть беременностей наступила с применением экстракорпорального оплодотворения. Отягощенный соматический анамнез отмечался у 80 % беременных с тяжелой преэклампсией, у 70 % беременных выявлены нарушения углеводного обмена, которые сочетались с хронической артериальной гипертензией в 40 % случаев, с хроническим пиелонефритом в 9,5 %. «Чистая» преэклампсия зарегистрирована у 20 % беременных.

Основными клиническими проявлениями тяжелой преэклампсии были артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление — у 158 ± 13,7 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление — у 97 ± 6,8 мм рт. ст.), протеинурия (1,64 ± 1,9 г/л), отеки обнаружены у 90 % обследуемых, из них у 26 % были отеки III степени и отрицательный диурез. Неврологическая симптоматика в виде головных болей, реже тошноты и рвоты наблюдалась у 56,7 % пациенток. В клиническом анализе крови у 30 % пациенток выявлена тромбоцитопения. В биохимическом анализе обнаружены значительное повышение активности лактатдегидрогеназы (35 %) и гипопротеинемия (77 %).

Показатели коагулограммы у большей части обследуемых пациенток были отклонены в сторону гиперкоагуляции. Все пациентки на начальном этапе получали магнезиальную терапию согласно действующим рекомендациям. В качестве гипотензивной терапии 40 % беременным назначен клофелин, остальным 60 % — допегит в комбинации с блокаторами кальциевых каналов. Все беременные с тяжелой преэклампсией были родоразрешены путем операции кесарева сечения. Сроки родоразрешения — от 26 до 41 нед. (35,8 ± 3,3). Объем интраоперационной кровопотери в среднем составил 670 ± 108 мл. Средний вес новорожденных — 3017,5 ± 867 г. Оценка по шкале Апгар — 7,2 ± 1 балл. У 2 пациенток возникло осложнение в виде HELLP-синдрома. Все родильницы выписаны в удовлетворительном состоянии на 8,2 ± 2-е сутки.

Группу сравнения составили 10 беременных, родоразрешенных путем операции кесарева сечения в плановом порядке. Средний возраст — 28,8 ± 3,4 года. Срок родоразрешения — 38,8 ± 1,8 нед. Пациентки со спокойным тромбогеморрагическим анамнезом. Показаниями к проведению планового абдоминального родоразрешения стали рубец на матке после кесарева сечения (30 %), кососмещенный таз (10 %), узкий таз (30 %), vasa praevia (10 %), заключение невролога (20 %).

В табл. 1 представлены средние значения показателей коагулограммы, клинического анализа крови у беременных с тяжелой преэклампсией и физиологически протекающей беременностью. Явления гиперкоагуляции отмечены как в группе с тяжелой преэклампсией (у 60 %), так и в группе с физиологически протекающей беременностью (у 40 %). У пациенток с тяжелой формой преэклампсии наблюдалась тенденция к более высоким показателям фибриногена и протромбинового индекса, более низкому индексу активированного частичного тромбопластинового времени, но различия недостоверны.

 

Таблица 1. Средние значения и статистическое отклонение показателей коагулограммы и клинического анализа крови у беременных с тяжелой преэклампсией и физиологически протекающей беременностью

Показатель	Беременные с тяжелой формой преэклампсии, n = 30	Беременные с физиологически протекающей беременностью, n = 10
Клинический анализ крови
Лейкоциты, ×109/л	9,9 ± 2,9	8,5 ± 2,3
Эритроциты, ×1012/л	4,07 ± 0,46	3,88 ± 0,3
Гемоглобин, г/л	119,7 ± 11,33	129,5 ± 9,73
Тромбоциты, ×109/л	197,53 ± 60,51	229,6 ± 44,85
Коагулограмма
Протромбиновое время, с	10,35 ± 0,77	10,55 ± 0,94
Протромбиновый индекс, %	138,90 ± 28,28	129,95 ± 24,25
Международное нормализованное отношение	0,92 ± 0,07	0,93 ± 0,08
Фибриноген, г/л	5,30 ± 0,80	4,29 ± 0,63
Активированное частичное тромбопластиновое время (инд.), с	0,89 ± 0,09	0,93 ± 0,07
Тромбиновое время, с	14,81 ± 1,14	15,93 ± 0,89

 

При интерпретации результатов ROTEM применяли референсные интервалы для беременных в III триместре, определенные в исследовании иностранных коллег [11]. В табл. 2 приведены средние значения и статистическое отклонение показателей тестов ROTEM. По данным анализа тромбоэластограмм (ТЭГ) беременных с тяжелой формой преэклампсии получено 9 (30 %) ТЭГ, свидетельствующих о гипокоагуляции, из них 3 — по внутреннему пути свертывания, 3 — по внешнему пути свертывания и 3 ТЭГ сочетали оба варианта. Удлиненное время свертывания (CT) и время образования сгустка свидетельствовали о снижении динамики образования стабильного сгустка через активированные тромбоциты и фибрин, что, скорее всего, могло быть вызвано нарушением функции тромбоцитов, низким содержанием тромбоцитов или нарушениями полимеризации фибрина. В случаях сочетания гипокоагуляции по внутреннему и внешнему пути отмечалась склонность к недостаточной амплитуде и, следовательно, плотности формирующегося сгустка через 10 мин от начала исследования, которая нормализовалась только к 20-й минуте индуцированной коагуляции.

 

Таблица 2. Показатели клинико-лабораторного обследования пациенток с гипокоагуляцией

Показатели	Беременные с гипокоагуляцией до операции, n = 9
Клинический анализ крови
Лейкоциты, ×109/л	9,06 ± 2,42
Эритроциты, ×1012/л	4,14 ± 0,3
Гемоглобин, г/л	119,11 ± 10,23
Тромбоциты, ×109/л	188,11 ± 52,24
Коагулограмма
Протромбиновое время, с	10,11 ± 0,63
Протромбиновый индекс, %	146,78 ± 31,6
Международное нормализованное отношение	0,91 ± 0,06
Фибриноген, г/л	5,16 ± 0,73
Активированное частичное тромбопластиновое время (инд.), с	0,86 ± 0,12
Тромбиновое время, с	14,47 ± 0,83
	EXTEM	INTEM
CT, с	73,8 ± 22,5	247,4 ± 112,3
CFT, с	119,1 ± 53,3	138,3 ± 81,8
alpha angle, град	69,3 ± 8,9	66,7 ± 11,4
A10, мм	53,9 ± 9,5	54,8 ± 10,7
A20, мм	62,7 ± 7,38	64,9 ± 6,4
MCF, мм	66,2 ± 6,1	68,4 ± 6,3

Примечание. CT — время начала образования сгустка; CFT — время образования сгустка; alpha angle — динамика свертывания; A10 и A20 — амплитуда сформированного сгустка через 10 и 20 мин соответственно; MCF — максимальная плотность сгустка; EXTEM — тромбообразование факторами внешнего пути свертывания; INTEM — тромбообразование факторами внутреннего пути свертывания.

 

Сроки родоразрешения беременных с явлением гипокоагуляции составили от 28 до 38 нед. (35,8 ± 3,07). Интраоперационно у трех пациенток отмечалась повышенная кровоточивость, в связи с этим внутривенно введена транексамовая кислота. В целом операции без технических особенностей. Средний объем кровопотери составил 660 ± 100 мл. У одной родильницы на первые сутки послеоперационного периода развился HEELLP-синдром, у остальных послеродовой период протекал спокойно. В табл. 2 представлены показатели клинико-лабораторного исследования до операции.

У двух пациенток с тяжелой формой преэклампсии возникли осложнения в виде HEELP-синдрома. В табл. 3 представлены результаты клинико-лабораторного исследования двух беременных с HELLP-синдромом, у одной из которых он выявлен до родоразрешения, а у второй в послеоперационном периоде. По данным ТЭГ у беременной с развившимся в послеродовом периоде HELLP-синдромом на ТЭГ, выполненной до операции, в тестах как EXTEM, так и INTEM выявлены признаки гипокоагуляции, выражающиеся в увеличении времени образования сгустка, недостаточности формирующегося сгустка на 10-й и 20-й минутах и сниженной максимальной плотности сгустка. Интраоперационно данной пациентке была выполнена трансфузия свежезамороженной плазмы. В послеродовом периоде на ТЭГ сохранялась гипокоагуляция, нарастала анемия и тромбоцитопения, в связи с чем проведена повторная трансфузия как свежезамороженной плазмы, так эритроцитарной и тромбоцитарной взвеси.

 

Таблица 3. Показатели клинико-лабораторного исследования беременных с ранним и поздним HELLP-синдромом до родоразрешения и в послеоперационном периоде

Показатели	До родоразрешения				После родоразрешения
	HELLP-синдром, n = 1		тяжелая преэклампсия, n = 28		HELLP-синдром, n = 1		тяжелая преэклампсия, n = 28
Клинический анализ крови
Лейкоциты, ×109/л	19,6		6,5		12,2		13,8
Эритроциты, ×1012/л	4,03		4,47		3,23		3,47
Гемоглобин, г/л	115		144		93		117
Тромбоциты, ×109/л	79		121		47		70
Биохимический анализ крови
Аланинаминотрансфераза, ЕД/л	153		9,8		179		13
Аспартатаминотрансфераза, ЕД/л	161		28,4		250		74
Лактатдегидрогеназа, ЕД/л	1063		1280		823,1		2052,4
Общий белок, г/л	68		54,47		66,3		53,7
Коагулограмма
Протромбиновое время, с	9		8,9		9,7		9,5
Протромбиновый индекс, %	205		213		156,8		157
Международное нормализованное отношение	0,8		0,79		0,86		0,87
Фибриноген, г/л	5,6		5,89		3,97		2,97
Активированное частичное тромбопластиновое время (инд.), с	1,1		1,04		0,88		0,92
Тромбиновое время, с	15		14,4		17,8		21,7
ROTEM
	EXTEM	INTEM	EXTEM	INTEM	EXTEM	INTEM	EXTEM	INTEM
CT, с	57	140	56	198	62	164	47	178
CFT, с	105	94	172	181	108	102	196	202
alpha angle, град	75	73	74	68	70	72	76	70
A10, мм	51	51	41	40	44	46	36	37
A20, мм	59	58	50	57	50	55	44	46
MCF, мм	62	62	56	56	60	59	50	51
Анализ мочи
Белок	5,3		0,08		2,88		2,14

Примечание. CT — время начала образования сгустка; alpha angle — динамика свертывания; MCF — максимальная плотность сгустка; A10 и A20 — амплитуда сформированного сгустка через 10 и 20 мин соответственно; CFT — время образования сгустка; EXTEM — тромбообразование факторами внешнего пути свертывания; INTEM — тромбообразование факторами внутреннего пути свертывания.

 

У беременной с HELLP-синдромом, возникшим еще до родоразрешения, несмотря на значимые изменения лабораторных показателей, по данным ТЭГ гипокоагуляционные нарушения отсутствовали. Пациентке интраоперационно была проведена трансфузия свежезамороженной плазмы. В послеоперационном периоде при анализе ТЭГ отмечена недостаточная плотность формирующегося сгустка через 10 и 20 мин при нормальной максимальной плотности сгустка. На 2-е сутки послеоперационного периода в связи с нарастанием признаков полиорганной недостаточности родильница была переведена в многопрофильный стационар.

При сравнительном анализе показателей ROTEM между беременными с тяжелой формой преэклампсии и беременными с физиологически протекающей беременностью (табл. 4) статистически значимых различий не выявлено.

 

Таблица 4. Среднее значение и статистическое отклонение показателей тестов ROTEM у беременных с тяжелой формой преэклампсии и физиологически протекающей беременностью

Показатели ROTEM	EXTEM		INTEM
	тяжелая преэклампсия, n = 30	физиологическая беременность, n = 10	тяжелая преэклампсия, n = 30	физиологическая беременность, n = 10
CT, с	61,37 ± 15,13	57,6 ± 7,46	196,53 ± 71,55	164,50 ± 13,53
CFT, с	84,60 ± 38,22	76,8 ± 11,89	89 ± 55,85	67,80 ± 3,23
alpha angle, град	74,47 ± 6,19	73,7 ± 2,79	73,37 ± 7,92	67,80 ± 12,93
A10, мм	60,03 ± 7,82	67,2 ± 2,99	59,90 ± 8	73,70 ± 5,29
A20, мм	66,87 ± 6,12	61,9 ± 3,54	67,50 ± 5,53	60,50 ± 4,43
MCF, мм	69,47 ± 5,16	69,4 ± 2,37	70,33 ± 5,12	71 ± 3,06

Примечание. CT — время начала образования сгустка; CFT — время образования сгустка; alpha angle — динамика свертывания; MCF — максимальная плотность сгустка; A10 и A20 — амплитуда сформированного сгустка через 10 и 20 мин соответственно.

 

При корреляционном анализе показателей ROTEM и свертывающей системы получена средняя прямая корреляция между количеством тромбоцитов и амплитудой формирующегося сгустка через 10 мин (0,46; 0,41), 20 мин (0,41; 0,43) и максимальной плотностью сгустка (0,45; 0,39) в тестах при инициации тромбообразования факторами внешнего (EXTEM) и внутреннего (INTEM) пути, а также средняя обратная корреляция (–0,52) между количеством тромбоцитов и временем образования сгустка в тесте EXTEM.

Учитывая полученные нами данные, можно сделать вывод, что метод ротационной тромбоэластографии с основными скрининговыми тестами EXTEM и INTEM не имел достоверной диагностической значимости в оценке риска возникновения геморрагических осложнений тяжелой преэклампсии.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Конфликт интересов. Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Е.В. Мозговая, И.С. Перетятько — концепция и дизайн исследования; И.С. Перетятько — сбор и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста; Е.В. Мозговая — редактирование.

Об авторах

Илья Сергеевич Перетятько

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Автор, ответственный за переписку.
Email: doc.pere@yandex.ru

MD

Россия, 199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3

Елена Витальевна Мозговая

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта; Санкт-Петербургский государственный университет

Email: elmozg@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6460-6816
SPIN-код: 5622-5674

д-р мед. наук

Россия, 199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3; Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы