Сравнительная эффективность лечения бесплодия методами вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с различными формами эндометриоза и его сочетанием с синдромом поликистозных яичников

Полный текст

ОБОСНОВАНИЕ

Эндометриоз — одно из наиболее распространенных заболеваний, ассоциированных с бесплодием. Его выявляют у 10–15 % женщин репродуктивного возраста [1], и до 53,06 % женщин с бесплодием страдают эндометриозом [2].

Одним из способов лечения таких пациенток являются методы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). По данным Американского общества вспомогательных репродуктивных технологий (Society for Assisted Reproductive Technology — SART), количество обращений пациенток с эндометриозом неуклонно растет год от года [3]. Так, по данным регистра, в 2014 г. на территории США было проведено 189 347 циклов ВРТ, из них 5271 — с участием пациенток с эндометриозом; в 2015 г. — 214 835 и 5477 соответственно. Подобная тенденция сохранилась и в последующие годы: в 2018 г. из 275 786 всех циклов ВРТ зарегистрировано 6636 случая с эндометриозом.

Показаниями для применения ВРТ у пациенток с бесплодием, ассоциированным с эндометриозом, Европейское общество репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) считает нарушение вследствие развития эндометриоза анатомии малого таза и/или функции маточных труб. Причем основной целью хирургического вмешательства в таких ситуациях должно быть не только воздействие (абляция, эксцизия) на эндометриоидные поражения, но и восстановление нормальных как анатомо-физиологических взаимоотношений органов малого таза, так и функций органов малого таза [4].

Мнения специалистов о влиянии эндометриоза на исходы циклов ВРТ разнятся. В последние годы все больше исследователей заявляют о зависимости наступления беременности и ее исходов от степени выраженности эндометриоза. J. Horton и соавт. в своем метаанализе подтвердили, что эндометриоз приводит к снижению количества полученных при пункции фолликулов ооцитов и частоты оплодотворения. Более легкие формы эндометриоза чаще всего влияют на оплодотворение (ОШ 0,77, ДИ 0,63–0,93) и более ранние процессы имплантации (ОШ 0,76, ДИ 0,62–0,93), снижая эти показатели. По ASRM, III и IV стадии эндометриоза отрицательно сказываются на всех этапах оплодотворения, культивирования и имплантации [5].

Причины же влияния эндометриоза на фертильность широко обсуждаются и изучаются, но пока недостаточно ясны. Возможно, эндометриоз негативно воздействует на фолликулогенез через изменения оксидативного стресса у этой категории пациенток. Кроме того, причиной могут быть иммунные нарушения, изменения микроокружения фолликула, перитонеальной среды, снижение эндометриальной рецептивности.

Выявлена прямая корреляционная связь между степенью выраженности эндометриоза и частотой встречаемости сочетания различной гинекологической патологии. Так, ассоциации гинекологических заболеваний в 4 раза выше у пациенток с бесплодием, обусловленным эндометриозом III–IV стадий [по ASRM (AFS)] [6], в сравнении с группой пациенток с эндометриозом I–II стадий [7].

Широко распространено суждение о невозможности сочетания эндометриоза и синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) у одной пациентки. В последнее время появилась гипотеза о том, что эндометриоз и СПКЯ представляют собой диаметрально противоположные результаты вариаций в развитии и активности оси гипоталамус – гипофиз – гонады [8]. Тем не менее, несмотря на продолжающиеся дискуссии, в литературе встречаются подтверждения возможности сочетания наружного генитального эндометриоза и СПКЯ у одной пациентки. Частота бессимптомного эндометриоза, который обнаруживают у пациенток с СПКЯ при лапароскопическом дриллинге яичников, колеблется в пределах 7,7–16,9 % [9]. При этом превалирует количество «малых» форм эндометриоза (I и II стадии по классификации rASRM). K. Holoch и соавт. опубликовали данные, исходя из которых у 71,5 % женщин с СПКЯ, перенесших лапароскопию, обнаружен эндометриоз. У 40 % выявлена I стадия (по rASRM), у 41 % — II стадия, у 12 % — III стадия и только 7 % пациенток — IV стадия [10]. Однако другие авторы считают такую частоту встречаемости значительно завышенной и связывают это прежде всего с включением в исследование пациенток с клиническими проявлениями эндометриоза, которым изначально необходимо проведение лапароскопии для его терапии.

Правильному прогнозу эффективности дальнейшего лечения способствует морфологическое подтверждение диагноза, которое возможно только при гистологическом исследовании операционного материала [11–16].

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведено ретроспективное обследование, проанализированы исходы 241 цикла ВРТ у пациенток, проходивших лечение в клинике АВА-ПЕТЕР (Санкт-Петербург) с 2013 по 2017 г. Пациенты были обследованы в соответствии с приказом Министерства здравоохранения РФ № 107н от 30.08.2012 «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению».

Дизайн включал три этапа.

На первом этапе оценивали данные анамнеза, результаты клинических и лабораторных исследований. На втором этапе выполняли оперативное лечение в объеме лапарогистероскопии, во время которого определяли стадию эндометриоза в соответствии с классификацией ASRM, наличие сопутствующей патологии. Диагноз подтверждали гистологически. Сопутствующий СПКЯ определяли по критериям Роттердамского консенсуса ESHRE-ASRM 2003 г. (два из трех: клинический или биохимический критерий — гиперандрогения, дисфункция овуляции или мультифолликулярные яичники при ультразвуковом исследовании) [17]. На третьем этапе осуществляли терапию бесплодия методами ВРТ с проведением контролируемой овариальной стимуляции, получением и оплодотворением ооцитов, оценкой количества и качества полученных гамeт и эмбрионов, перенос эмбрионов в полость матки и прогнозировали исход лечения.

Было проведено ретроспективное когортное исследование на основании анализа собственных данных (см. рисунок).

 

Рисунок. Группы пациенток. ВРТ — вспомогательные репродуктивные технологии; Э — эндометриоз; СПКЯ — синдром поликистозных яичников; ТПБ — трубно-перитонеальное бесплодие. А, Б, А1 и А2 — группы и подгруппы исследования

 

Все пациентки были разделены на три группы: группу А — пациентки с эндометриозом (85 циклов ВРТ), группу Б — пациентки с сочетанием эндометриоза и СПКЯ (53 цикла ВРТ) и группу сравнения — пациентки с трубно-перитонеальным бесплодием (103 цикла ВРТ).

Группа А была разделена в соответствии с классификацией ASRM на подгруппу А1 — пациентки с I или II стадией эндометриоза (50 случаев — 58,82 %) и подгруппу А2 — пациентки с III или IV стадией эндометриоза (35 случаев — 41,18 %).

В указанных подгруппах также диагностировали эндометриомы. При этом с увеличением степени выраженности эндометриоза частота встречаемости эндометриом возрастала (табл. 1).

 

Таблица 1. Частота выявления эндометриом

Группа	Односторонние эндометриомы, % (n)	Двусторонние эндометриомы, % (n)	Всего, % (n)
А1 — эндометриоз I–II стадий (n = 50)	32 % (16)	4 % (2)	36 % (18)
А2 — эндометриоз III–IV стадий (n = 35)	65,71 % (23)	5,71 % (2)	71,42 % (25)

 

Следует отметить, что мы руководствовались классификацией ASRM (AFS) как основным международным инструментом для описания эндометриоза, несмотря на ее недостатки, а именно то, что она не учитывает инфильтративный эндометриоз [18]. Оценку в соответствии с классификацией ENZIAN, предложенной J. Keckstein [19], в настоящей работе не проводили.

В группе Б у 48 (90,57 %) пациенток была установлена I или II стадия эндометриоза и только у 5 (9,43 %) — III или IV стадия.

Основные критерии включения в исследование:

• отсутствие в настоящее время и в анамнезе злокачественных заболеваний;
• наличие показаний и отсутствие противопоказаний в соответствии с приказом Министерства здравоохранения РФ № 107н от 30.08.2012;
• возраст 22–40 лет;
• гистологически подтвержденный эндометриоз;
• установленная стадия эндометриоза;
• соответствие пациенток с эндометриозом критериям Роттердамского консенсуса ESHRE-ASRM 2003 г.;
• перенос эмбрионов в полость матки в «свежем» цикле;
• подписанное информированное согласие супругов на лечение и участие в исследовании.

Критерии невключения в исследование:

• наличие противопоказаний к проведению ВРТ в соответствии с приказом Министерства здравоохранения РФ № 107н от 30.08.2012;
• ожирение;
• наличие у партнера тяжелой формы патоспермии (включая азооспермию).
• миома матки;
• ВРТ с донорской яйцеклеткой и/или применение программ суррогатного материнства.

Критерии исключения из исследования:

• осложнение лечения методами ВРТ, отказ от переноса в «свежем» цикле (кровотечение, воспаление, тяжелые формы синдрома гиперстимуляции яичников);
• отказ от продолжения лечения/участия в программе.

Перед включением в исследование все пары проходили стандартное обследование в амбулаторных условиях: применяли обязательные, специальные методы и выполняли обследование по медицинским показаниям.

Для прогнозирования ответа яичников на овариальную стимуляцию в циклах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) исследовали овариальный резерв. Наиболее применимы в клинической практике определение количества антральных фолликулов (КАФ) в яичниках и уровня антимюллерова гормона (АМГ) в сыворотке крови, что связано со значительно большей корреляцией с количеством примордиальных фолликулов по сравнению с другими маркерами [20].

АМГ в основном экспрессируется в гранулезных клетках небольших фолликулов диаметром до 8 мм. Таким образом, уровень АМГ соответствует количеству антральных фолликулов в яичниках. Сообщается о положительной связи уровня АМГ с частотой наступления беременности после ЭКО. Примечательно, что чем выше уровень АМГ, тем больше ооцитов и, как следствие, эмбрионов получается за цикл овариальной стимуляции, что коррелирует с частотой наступления беременности [21, 22].

Определение уровня КАФ, как и АМГ, при оценке овариального резерва служит прямым маркером ответа яичников на стимуляцию [23, 24]. Преимущество КАФ перед АМГ состоит в том, что при ультразвуковом исследовании функционального резерва яичников возможно оценить расположение яичников, наличие кист (в том числе эндометриом) и других поражений (например, наличие гидросальпинксов, миом, полипов полости матки).

Уровень АМГ определяли на 2–3-й день менструального цикла методом твердофазного иммуноферментного анализа.

Достоверных различий в группах по возрасту, индексу массы тела не было. Отмечался несколько более высокий уровень АМГ в группе с сочетанием эндометриоза и СПКЯ (табл. 2), что, по всей видимости, связано с тем, что СПКЯ характеризуется увеличением числа овариальных фолликулов на всех стадиях развития. Причем более выражено увеличение количества преантральных и ранних антральных фолликулов, которые в первую очередь производят АМГ [25].

 

Таблица 2. Общая характеристика групп

Параметр	Эндометриоз			Э + СПКЯ (Б)	ТПБ
	I–II (А1)	III–IV (А2)	Всего (А)
Количество циклов	50	35	85	53	103
Возраст, лет	33,72 ± 4,49	32,29 ± 4,3	33,13 ± 4,44	31,26 ± 3,24	33,89 ± 4,32
ИМТ	22,54 ± 3,5	22,24 ± 4,23	22,42 ± 3,8	23,2 ± 3,91	23,14 ± 4,34
КАФ	12,69 ± 4,08	7,14 ± 3,56	9,92 ± 3,82	14,75 ± 5,87	13,41 ± 5,23
АМГ, пг/мл	2,16 ± 2,58	2,44 ± 2,72	2,29 ± 2,62	5,60 ± 4,65	2,69 ± 2,37

Примечание. Э — эндометриоз; СПКЯ — синдром поликистозных яичников; ТПБ — трубно-перитонеальное бесплодие; ИМТ — индекс массы тела; КАФ — количество антральных фолликулов; АМГ — антимюллеров гормон.

 

КАФ определяли с использованием влагалищного датчика ультразвукового аппарата Flex Focus 400 (BK Medical, Дания) в ранней фолликулярной фазе в соответствии с общепринятой методикой [26]. Обращает на себя внимание снижение КАФ в группе пациенток с эндометриозом (более низкие значения — 7,14 ± 3,56 в подгруппе А2), что соответствует опубликованным данным [27].

Все хирургические операции выполнены лапарогистероскопическим доступом с применением эндоскопического оборудования и инструментов фирм KARL STORZ (Германия), Aesculap (Германия) и ERBE (Германия).

Оперативное лечение пациенток проводили в плановом порядке, одномоментно в два этапа. Во время первого этапа (лапароскопического) оценивали состояние внутренних органов и стадийность эндометриоза, устанавливали клинический диагноз, определяли адекватный объем оперативного лечения (в том числе дриллинг яичников с биопсией). На втором этапе проводили гистероскопию.

Весь материал, удаленный во время операции, подвергали патоморфологическому исследованию для гистологической верификации диагноза.

Хирургических осложнений во время операций и в послеоперационном периоде отмечено не было.

Последующее лечение бесплодия методами ВРТ проводили в соответствии с утвержденными нормами и правилами [28].

Соблюдали общепринятые протоколы с антагонистами (антГнРГ) и агонистами (аГнРГ) гонадотропин-рилизинг-гормона. Пациенток распределяли на группы в соответствии с протоколом стимуляции ретроспективно, в случайном порядке (табл. 3).

 

Таблица 3. Характеристика групп в соответствии с протоколом овариальной стимуляции

Параметр	Эндометриоз			Э + СПКЯ (Б)	ТПБ
	I–II (А1)	III–IV (А2)	Всего (А)
Количество циклов	50	35	85	53	103
Протоколы с аГнРГ, % (n)	84 % (42)	80 % (28)	82,35 % (70)	39,62 % (21)	72,82 % (75)
Протоколы с антГнРГ, % (n)	16 % (8)	20 % (7)	17,65 % (15)	60,38 % (32)	27,18 % (28)

Примечание. Э — эндометриоз; СПКЯ — синдром поликистозных яичников; аГнРГ — агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона; антГнРГ — антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона; ТПБ — трубно-перитонеальное бесплодие.

 

Как видно из табл. 3, в группе пациенток с эндометриозом подавляющее количество циклов проведено по протоколам с аГнРГ — 82,35 %. Высокая частота протоколов с аГнРГ была и в контрольной группе пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием — 72,82 %. В группе Б превалировали схемы стимуляции с использованием антГнРГ — 60,38 %. Протокол выбирали исходя из предполагаемой результативности циклов и вероятности возникновения осложнений.

K. Kolanska и соавт. установили, что использование у пациенток с эндометриозом в протоколах контролируемой овариальной стимуляции препаратов аГнРГ способствует повышению частоты наступления беременности (ЧНБ) в расчете на перенос эмбрионов по сравнению с протоколами с антГнРГ [29]. При сравнимой ЧНБ в случае протоколов с антГнРГ у женщин с СПКЯ значительно снижается риск возникновения синдрома гиперстимуляции яичников (ОР 0,53, 95 % ДИ 0,30–0,95) [30]. В этом же исследовании показано, что в «общей» группе пациенток частота прогрессирующей беременности была ниже после использования протоколов с антГнРГ, чем после длинных протоколов с аГнРГ (ОР 0,89, 95 % ДИ 0,82–0,96, I² = 0 %), что объясняет выбор подобного протокола у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием.

Для стимуляции овуляции применяли фоллитропины альфа и бета, менотропины, трипторелин, ганиреликс. В качестве триггера финального созревания ооцитов использовали хорионгонадотропин альфа. Поскольку критерии для определения необходимой стартовой дозы фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) четко не определены, дозу выбирали индивидуально с учетом анамнеза, возраста пациенток и показателей овариального резерва. У пациенток с предполагаемым гиперответом яичников и, как следствие, высоким риском развития синдрома гиперстимуляции яичников применяли более низкие дозы гонадотропинов [31], пациенткам с прогнозируемым гипоответом назначали более высокие дозы препаратов ФСГ.

Препараты ФСГ вводили со 2–3-го дня менструального цикла. Рост фолликулов контролировали с помощью ультразвукового мониторинга в зависимости от динамики роста фолликулов. При достижении не менее чем двумя фолликулами диаметра 17 мм назначали триггер финального созревания ооцитов — рекомбинантный хориогонадотропин альфа в дозе 6500 МЕ (250 мкг). Через 36 ч после введения триггера под ультразвуковым контролем выполняли трансвагинальную пункцию фолликулов диаметром более 14 мм.

Полученные ооциты оплодотворяли через 39–40 ч после введения триггера в среде для IVF (Origio). Метод оплодотворения выбирали в соответствии с показателями спермограммы в день пункции. Эмбрионы культивировали в индивидуальных каплях одноступенчатой среды CSCM-C (Irvine Scientific) при сниженном содержании кислорода (5 %) в планшетных настольных инкубаторах MINCK (COOK Medical). Оплодотворение оценивали через 16–20 ч после добавления спермы при ЭКО или после инъекции сперматозоида при ИКСИ. Исключали аномально оплодотворившиеся (триплоиды и гаплоиды) и неоплодотворившиеся ооциты. Дробление диплоидных эмбрионов оценивали на 3-й день развития. Учитывали количество и однородность бластомеров, наличие фрагментации (класс А — эмбрионы, имеющие не более 5 % безъядерных фрагментов; класс В — эмбрионы, фрагментация которых была не более 30 % общего размера эмбриона; класс С — эмбрионы, имеющие фрагментацию более 30 % общего размера эмбриона). Если перенос выполняли на 4-й день развития, то анализировали степень компактизации эмбриона (еМ — ранняя морула, М — морула, Мcav — кавитирующая морула), наличие невключившихся клеток, фрагментов. Эмбрионы 5-го дня оценивали по Гарднеру.

Эмбрионы переносили на 3, 4 или 5-й день развития в зависимости от количества полученных зигот, состояния эндометрия и особенностей анамнеза пациентки. Для переноса выбирали лучший эмбрион, остальные перспективные эмбрионы криоконсервировали на 5-й или 6-й день развития с помощью витрификации по 1 или 2 эмбриона на криотоп (Kitazato).

Пациенткам после переноса в качестве поддерживающей терапии назначали препараты прогестерона: дидрогестерон по 10 мг 2 р/сут per os, или вагинально прогестерон микронизированный по 200 мг 3 р/сут, или прогестерон по 90 мг вагинально 1 р/сут.

На 12–14-е сутки после переноса эмбрионов в полость матки определяли уровень хорионического гонадотропина в крови пациенток. Если уровень был выше порогового, через 10–14 сут выполняли ультразвуковое исследование органов малого таза. Критерием наступления клинической беременности являлась визуализация плодного яйца в полости матки и выявление сердцебиения.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

При проведении контролируемой овариальной стимуляции доза препаратов ФСГ была выше во всех группах пациенток при использовании протоколов с аГнРГ, а максимальная потребовалась пациенткам с эндометриозом III–IV стадий — 2230,80 ± 614,09 МЕ; минимальная доза препаратов ФСГ составила 1171,43 ± 547,42 МЕ и зафиксирована в группе пациенток с минимальным эндометриозом при стимуляции с антГнРГ.

Количество как полученных, так и зрелых ооцитов (MII) в группах А1 и Б было больше при стимуляции с помощью антГнРГ — 11,14 ± 8,93 / 13,47 ± 7,13 и 10,14 ± 9,06 / 10,81 ± 7,08 соответственно. В группе пациенток А2, у которых стимуляцию проводили с применением антГнРГ, количество полученных при пункции ооцитов составило 3,33 ± 2,07, из них зрелых — 3,00 ± 2,00, а при стимуляции с использованием аГнРГ — 9,21 ± 8,00 и 7,96 ± 6,45 соответственно. Наименьшая частота оплодотворения (65,03 ± 32,47) была в группе А2 после стимуляции с аГнРГ (табл. 4).

 

Таблица 4. Результаты оплодотворения ооцитов

Параметр	Протокол	Эндометриоз		Э + СПКЯ (Б) n = 53	ТПБ
		I–II (А1) n = 50	III–IV (А2) n = 35
Суммарная доза ФСГ, МЕ	аГнРГ	2032,74 ± 507,86	2230,80 ± 614,09	1998,21 ± 689,55	2106,90 ± 661,83
	антГнРГ	1171,43 ± 547,42	1954,17 ± 1088,63	1488,67 ± 430,12
Количество ооцитов, всего	аГнРГ	10,17 ± 7,99	9,21 ± 8,00	10,00 ± 6,49	9,62 ± 6,46
	антГнРГ	11,14 ± 8,93	3,33 ± 2,07	13,47 ± 7,13
MII	аГнРГ	8,95 ± 7,03	7,96 ± 6,45	8,67 ± 5,47	8,26 ± 5,84
	антГнРГ	10,14 ± 9,06	3,00 ± 2,00	10,81 ± 7,08
Частота оплодотворения	аГнРГ	79,00 ± 19,05	65,03 ± 32,47	74,8 ± 11,60	77,23 ± 17,41
	антГнРГ	77,51 ± 25,94	88,89 ± 20,18	71,78 ± 8,93

Примечание. Э — эндометриоз; СПКЯ — синдром поликистозных яичников; ФСГ — фолликулостимулирующий гормон; аГнРГ — агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона; антГнРГ — антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона; MII — зрелые ооциты; ТПБ — трубно-перитонеальное бесплодие.

 

ЧНБ в расчете на перенос эмбрионов в группе пациенток с минимальным эндометриозом, у которых овариальную стимуляцию выполняли с использованием аГНРГ, составила 50 %, что было самым высоким значением в исследуемых группах, также сопоставимой была ЧНБ в группе с сочетанием эндометриоза и СПКЯ (42,72 %).

Минимальная ЧНБ (14,29 %) оказалась у пациенток в группе с III–IV стадиями эндометриоза, у которых стимуляцию проводили с применением антГнРГ. Она была одинаковой (25 %) как у пациенток с сочетанием эндометриоза и СПКЯ, так и с «минимальными» формами эндометриоза.

Частота прерывания беременности в пересчете на количество наступивших клинических беременностей оказалась выше во всех группах, в которых использовали протокол с антГнРГ, а у пациенток только с эндометриозом — максимальной. Это привело к низкой частоте родов (9,38 %) у пациенток с сочетанием эндометриоза и СПКЯ и отсутствием родов живым плодом у пациенток только с эндометриозом. В группах пациенток с III–IV стадиями эндометриоза и с протоколами овариальной стимуляции с использованием аГнРГ максимальная частота прерывания беременности составила 45,45 %. В группе с минимальным эндометриозом она составила 19,05 %, а в группе с сочетанием эндометриоза и СПКЯ — 20,0 %.

Напротив, у пациенток, овариальную стимуляцию которых выполняли с использованием аГнРГ, частота родов была значительно выше с сохранением соотношений, как и при определении ЧНБ: максимальный показатель зарегистрирован в группе с «малыми» формами эндометриоза (40,48 %), схожая частота родов установлена в группе с сочетанием эндометриоза и СПКЯ (38,1 %), и минимальное значение зафиксировано в группе пациенток с распространенными формами эндометриоза (21,43 %) (табл. 5).

 

Таблица 5. Исходы лечения

Параметр	Протокол	Эндометриоз		Э + СПКЯ (Б)	ТПБ
		I–II (А1)	III–IV (А2)
ЧНБ (на ПЭ), % (n)	аГнРГ	50,0 % (21)	39,29 % (11)	47,62 % (10)	42,72 % (44)
	антГнРГ	25,0 % (2)	14,29 % (1)	25,0 % (8)
Частота прерывания беременности (на количество наступивших беременностей), % (n)	аГнРГ	19,05 % (4)	45,45 % (5)	20,0 % (2)	18,18 % (8)
	антГнРГ	100 % (2)	100 % (1)	62,5 % (5)
Частота родов (на ПЭ), % (n)	аГнРГ	40,48 % (17)	21,43 % (6)	38,1 % (8)	31,07 % (32)
	антГнРГ	0 % (0)	0 % (0)	9,38 % (3)

Примечание. ЧНБ — частота наступления беременности; ПЭ — перенос эмбриона в полость матки; ТПБ — трубно-перитонеальное бесплодие.

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Методы ВРТ показали свою эффективность у пациенток с эндометриоз-ассоциированным бесплодием. Эффективность циклов ВРТ обычно отражают несколько показателей. К ним относятся общее количество извлеченных при пункции фолликулов, ооцитов; количество «зрелых» из них; частота оплодотворения; ЧНБ; частота прерывания беременности и главный показатель — частота родов живым плодом.

Безусловно, работа исследователей и практикующих врачей направлена, с одной стороны, на выявление параметров, повышающих эффективность лечения, с другой — на изучение влияния различных проявлений эндометриоза на результаты лечения. Часто эти направления связаны друг с другом. Так, например, одним из путей улучшения результатов лечения является индивидуализация протоколов стимуляции суперовуляции [32, 33]. Однако при претворении в жизнь тех или иных методик, которые должны с большей вероятностью помочь пациентам преодолеть бесплодие, возникает множество проблем, одна из которых — неоднозначные трактовки влияния разнообразных форм эндометриоза на исходы циклов ЭКО.

К одному из маркеров успешного оплодотворения относится количество полученных при пункции зрелых ооцитов. Опубликованные данные свидетельствуют, что эндометриоз по сравнению с другими причинами бесплодия приводит к уменьшению количества полученных зрелых ооцитов [34–38]. Возможным объяснением могут быть результаты исследований В. Xu и соавт. Изучая ультраструктуру цитоплазмы ооцитов у пациенток с эндометриозом, авторы пришли к выводу, что в этой группе была больше доля аномальных митохондрий на фоне уменьшения общего количества митохондрий, что в конечном счете снижает потенциал яйцеклеток к финальному созреванию [39].

В нашем исследовании количество зрелых ооцитов, полученных при пункции фолликулов, было самым низким в группе пациенток с III–IV стадиями эндометриоза.

Мы получили данные, подтверждающие, что тяжесть эндометриоза обратно коррелирует как с общим количеством полученных при пункции ооцитов, так и с количеством ооцитов, находящихся во II фазе деления мейоза. Однако обращает на себя внимание, что существуют значительные отличия в зависимости от протокола овариальной стимуляции. Так, в подгруппе А2, в которой стимуляцию проводили с помощью антГнРГ, количество зрелых ооцитов составило 3,00 ± 2,00, а при стимуляции с использованием аГнРГ — 7,96 ± 6,45. Следует отметить, что в остальных группах (А1 и Б) количество и полученных и «зрелых» ооцитов было больше у пациенток в циклах с антГнРГ по сравнению с пациентками в циклах с аГнРГ.

Частота оплодотворения в группах А1 и Б практически не зависела от протокола контролируемой овариальной стимуляции. Однако в группе А2 она была выше при стимуляции с помощью антГнРГ (88,89 против 65,03 %).

Следует признать, что нет единого мнения о влиянии эндометриоза на ЧНБ в циклах ВРТ. Наиболее распространенным является взгляд, согласно которому любые формы эндометриоза снижают ЧНБ (как при спонтанной беременности, так и при применении методов ВРТ) [40, 41]. Это подтвердили в своих работах Akande и соавт., установив, что результативность циклов ЭКО у женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием значительно ниже по сравнению с пациентками с трубным фактором бесплодия [42].

Существует и противоположный взгляд на эту проблему. С учетом успехов ВРТ в преодолении бесплодия у пациенток с эндометриозом некоторые авторы считают, что значительных различий в ЧНБ и частоте родов среди пациенток с различными стадиями эндометриоза по сравнению с женщинами с другими причинами бесплодия нет [43, 44].

Как было указано выше, накапливается все больше доказательств об обратно пропорциональном соотношении между стадией эндометриоза и результативностью циклов ВРТ [5, 45]. H. Harb и соавт. подчеркивают, что ЧНБ у женщин с «минимальным» эндометриозом и с трубно-перитонеальным бесплодием сравнима [45]. Такого же мнения придерживаются и другие исследователи [12, 16, 46–50]. В подтверждение последнему мы получили подобные результаты. Максимальная ЧНБ наблюдалась в группе пациенток с «малыми» формами эндометриоза и была сопоставима с ЧНБ пациенток с сочетанием эндометриоза и СПКЯ. Объяснить это можно тем, что у подавляющего большинства пациенток в последней группе была I или II стадия эндометриоза. Указанные соотношения сохранялись вне зависимости от протокола овариальной стимуляции, но значения были выше при использовании аГнРГ [50,0 %/39,29 %/47,62 % (А1/А2/Б) против 25,0 %/14,29 %/25 % соответственно]. Возможной причиной некоторые авторы считают отрицательное влияние протоколов с антГнРГ на восприимчивость эндометрия, что подтверждает повышение показателя ЧНБ при использовании аГнРГ [29].

Еще в 1993 г. Balen и соавт. установили, что частота прерывания беременности у женщин с поликистозом составляет 35,8 %, что гораздо выше по сравнению с женщинами без изменений в яичниках (23,6 %). Однако у пациентов с СПКЯ частота выкидышей снижается до уровня пациенток с неизмененными яичниками при использовании длинного протокола овариальной стимуляции с аГнРГ — 20,3 % [51]. Нами были получены практически аналогичные данные по частоте прерывания беременности в группах с «малыми» формами эндометриоза и с сочетанием эндометриоза и СПКЯ, в которых овариальную стимуляцию проводили с помощью аГнРГ. Как и в случае с ЧНБ, при определении частоты прерывания беременности были выявлены существенные различия в зависимости от протоколов стимуляции. Невозможно не обратить внимания на прерывание всех беременностей у пациенток с эндометриозом, которые получали антГнРГ. Справедливости ради, следует отметить крайне малочисленную выборку, что неминуемо влечет большую погрешность, но подобная тенденция заслуживает более детального изучения в последующих работах. В подгруппе пациенток, получавших аГнРГ, максимальная частота прерываний зафиксирована в группе с III–IV стадиями эндометриоза (45,45 %), а в группах А1 и Б составила 19,06 и 20,0 % соответственно. Исходя из данных о частоте прерывания беременности, можно заключить, что основная группа положительных исходов наблюдалась у этих же пациенток: 40,48 % у пациенток с I–II стадиями эндометриоза и 38,1 % в группе с сочетанием эндометриоза и СПКЯ.

ВЫВОДЫ

Нам удалось подтвердить, что распространенные формы эндометриоза сопряжены с уменьшением эффективности лечения бесплодия методами ВРТ и, напротив, минимальные формы эндометриоза не влияют на исходы циклов ВРТ (в сравнении с контрольной группой). Сочетание с эндометриозом такой эндокринной патологии, как СПКЯ, значимо сказывается на результативности лечения бесплодия методами ЭКО-ИКСИ.

Особый интерес представляет тенденция отрицательного влияния на исходы ЭКО в указанных группах протоколов стимуляции овуляции с антГнРГ. Однако в связи с небольшой выборкой необходимо продолжать исследования в указанном направлении.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Исследование выполнено без использования спонсорских средств и финансового обеспечения.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Об авторах

Александр Александрович Маколкин

ООО «Дельта фертилити клиник»

Email: mail@makolkin.com
ORCID iD: 0000-0001-8858-7333
https://df.clinic/

гинеколог-репродуктолог

Россия, 199034, Санкт-Петербург, 13-я линия Васильевского острова, д. 10

Алла Станиславовна Калугина

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Автор, ответственный за переписку.
Email: alla19021962@gmail.com
https://scanfert.clinic

д.м.н, профессор

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы