Неврология плода - возможности и перспективы исследования

Аннотация

В статье представлен обзор литературных данных о развитии центральной нервной системы плода и его нарушениях. Приведены результаты собственных исследований патогенеза, методов диагностики неврологических нарушений у плодов при различной акушерской и экстрагенитальной патологии у беременной.

Полный текст

Из большого круга проблем, которые изучает перинатология, особое место принадлежит нарушениям развития ЦНС, поскольку она играет координирующую и интегрирующую роль как в процессах формирования, так и последующего функционирования практически всех других жизненно важных систем человеческого организма. Более четкое представление о значимости психоневрологических болезней для населения планеты дает сравнительно недавно разработанный показатель DALY (Disability-adjusted life year), отражающий число лет полноценной жизни, утраченных человеком вследствие различных болезней. По данным ВОЗ в категории неинфекционных болезней психоневрологические расстройства превосходят все остальные нозологии, кроме ишемической болезни сердца, включая онкологические заболевания. При этом умственные и неврологические нарушения составляют 10,5 % всех потерь, составляющих значение показателя DALY. Согласно данным отчета ВОЗ за 2001 год, около 450 миллионов людей в мире страдают расстройствами психического здоровья, которые в большинстве случаев ведут к полной утрате трудоспособности [20]. В России 1,5—2,5 на 1000 родившихся живыми новорожденных имеют церебральный паралич, умственную отсталость и другие неврологические расстройства. Нарушения физического и нервно-психологического развития выявляются у 26,4 % детей первого года жизни. Среди них у 20,4 % детей отмечаются минимальные мозговые дисфункции, проявляющиеся повышенной нервно-рефлекторной возбудимостью, приходящим мышечным гипертонусом, задержкой моторного развития, нарушением сна. У 5,9 % наблюдаются врожденные отклонения со стороны нервной системы в виде гемипареза, гипертензионно-гидроцефального синдрома, задержки двигательного и предречевого развития [7]. Это обусловлено, в первую очередь, высокой частотой внутриутробной гипоксии и значительной частотой внутриутробного инфицирования. Все вышеперечисленное объясняет пристальное внимание специалистов к вопросам изучения нарушений развития ЦНС, приведшее в последнее время к формированию нового направления в перинатологии — перинатальной неврологии.

Недостаточное количество нейронов во внутриутробном периоде не восполняется после рождения, возможна лишь их функциональная реабилитация, которая нередко является недостаточной. Кроме того, в отличие от многих других органов, критический период развития которых укладывается в первые 2 месяца беременности, развитие мозга в целом длится в течение всей внутриутробной жизни, начиная с 3-х недель беременности и вплоть до пубертантного периода. Он насыщен критическими периодами различных стадий его созревания. Характер повреждений, возникающих у плода при различных патологических воздействиях, зависит от периода развития плода и спурта тех процессов, которые у него в этот момент происходят.

Развитие ЦНС начинается в раннем онтогенезе и состоит из 4-х основных процессов: закладки нервной трубки; образования мозговых пузырей и разделения на парные отделы переднего и заднего из них; миграции клеток (из зоны их возникновения к местам окончательной локализации) и их агрегации, в результате которой формируются идентифицируемые участки мозга; дифференцировки нервных клеток, включающей разрастание дендритов, формирование синапсов и процессы апоптоза; последовательной миелинизации проводящих путей головного и спинного мозга. Наиболее интенсивный рост мозга наблюдается с 24-й недели беременности, а пик его развития приходится на ее конец.

В ранние сроки беременности могут быть нарушены стадии образования нейронов и их миграции (фаза цито- и гистогенеза). Спурт образования основных клеток мозга — нейронов, так назывемый «малый спурт», приходится с 10-й по 18-ю неделю беременности. Процесс превращения части клеток эктодермы в специализированную ткань (нейроэпителий), из которой развивается спинной и головной мозг, называется нейральной индукцией. До 8 недель беременности преобладает процесс пролиферации нейральных и глиальных клеток. Еще не достигнув зрелости, нейробласты (будущие неокортикальные нейроны), которые формируются во внутренней части нервной трубки возле полости, которая в дальнейшем превратится в третий желудочек мозга, перемещаются из средней части развивающегося мозга к его периферии в область будущей коры. Для достижения своей окончательной позиции они должны преодолеть существенное расстояние, в сотни раз превышающее их собственный размер. В экспериментальных исследованиях было показано, что механизм миграции клеток таков, что он обеспечивает правильную топическую трансформацию ростковой зоны в кору [10]. При этом наиболее рано сформировавшиеся клетки будут находиться в наиболее глубоком слое коры, а те из них, которые сформировались позже, займут более поверхностные слои коры. Этот процесс в основном завершается к 6-ти месяцам жизни плода. Повреждение процесса миграции нейронов наблюдается при дефиците питания, воздействии токсинов, в том числе при алкогольном синдроме плода. Повреждающее действие в период развития нейробластов (цитогенеза) приводит к микроцефалии и отставанию в умственном развитии. Процесс миграции нейронов высокочувствителен к различным физическим (радиация, гипертермия), химическим (токсины, лекарственные препараты, алкоголь) и биологическим (вирусные инфекции) воздействиям, а также к генетическим мутациям. Такие тяжелые пороки развития как микроцефалия, шизэнцефалия, макрогирия и полимикрогирия могут быть полностью или частично обусловлены нарушением миграции нервных клеток.

В процессе созревания нейронов происходит интенсивный рост дендритов и образование множества синапсов, а также развитие других клеточных структур, различающихся по морфологии. Наблюдается формирование макро- и микроглии, количество клеток которой значительно преобладает над количеством нейронов, общее число которых превышает 100 биллионов [14]. Глия в ЦНС выполняет опорную, трофическую, разграничительную, секреторную и защитную функции. Спурты развития глии, дендритов и синапсов начинаются после 25-й недели беременности и продолжаются после рождения. Интенсивная пролиферация глиальных клеток, сопровождающаяся интенсивным ростом дендритов и формированием синапсов, называют «большим спуртом» [12]. Окончательная структура и организация нейронов зависит от регрессивных процессов, которые происходят на заключительных стадиях развития мозга. В различных отделах нервной системы эти процессы могут включать в себя запрограммированную гибель клеток, а также элиминацию аксонов и ликвидацию синапсов. Данные механизмы являются завершающими в процессе развития нервной системы. Общее число нейронов регулируется процессом их избирательной гибели — апоптоза, ген-регулируемого процесса, на первом этапе которого наблюдается распад клетки с образованием апоптозных телец, на втором — лизис апоптозных телец окружающими клетками или фагоцитами. Одним из факторов, инициирующим апоптоз, является ген р53 - ген- супрессор опухолевого роста. Он проявляет свое влияние в целых клеточных популяциях, а также регулирует клеточный цикл, вызывая его блокирование в стадии G1 в ответ на повреждение ДНК. Одним из наиболее активных и широко распостраненных антиапоптозных факторов является мембранный белок bcl-2, который локализуется в клетке на мембранах митохондрий, эндоплазматической сети и ядерной оболочки [11]. Имеются данные о том, что часть зрелых нейронов у человека синтезируют белок bcl-2, что, вероятно, обеспечивает им устойчивость при воздействии различных неблагоприятных факторов [ 13]. Об экспрессии этого белка клетками развивающегося мозга известно мало. Влияние повреждающих факторов на процессы апоптоза в антенатальном периоде могут приводить к вовлечению в процессы клеточной гибели нейрональных клеточных популяций, необходимых для нормального развития головного мозга.

В процессе формирования ЦНС образуется избыточное количество синапсов и наблюдается излишняя плотность их распределения. Небольшая часть синапсов появляется еще на ранних этапах эмбриогенеза, основной же синаптогенез происходит на поздних стадиях онтогенеза. В мозгу человека насчитывают примерно 100 триллионов синапсов [14]. В основе элиминации синапсов лежит не снижение количества самих синапсов, а уменьшение числа аксонов, иннервирующих каждую клетку. При этом синхронная импульсная активность разных аксонов, изначально иннервирующих клетку, препятствует элиминации синапсов, а асинхронная активность способствует ей. Нарушение синаптогенеза может приводить к развитию таких пороков ЦНС, как синдром Патау и болезнь Дауна.

Вся сложная деятельность ЦНС осуществляется через мембраны, формирование и функционирование которых невозможно без липидов, содержание которых в них очень высокое, а представленность гетерогенна. Около половины от общего количества липидов составляют фосфолипиды, а четверть — холестерин и гликолипиды. «Химический спурт», сопровождающийся быстрым синтезом липидов, начинается после 32-й недели и продолжается постанатально [17]. Самым высоким содержанием липидов характеризуются миелиновые оболочки - мембранные структуры, обеспечивающие электрическую изоляцию тел нейронов и их отростков с целью исключения неадекватного взаимодействия между нейронами при распространении возбуждения, что гарантирует высокую скорость проведения нервного импульса. Процесс миелинизации начинается в стволе мозга и достигает полушарий к концу беременности. При этом моторные нервы миелинизируются только после рождения. По данным ряда авторов, полученным при МРТ у недоношенных детей, наиболее тяжелые гипоксически-ишемические повреждения мозга у них коррелируют со слабой степенью миелинизации и соответственно с более выраженными неврологическими нарушениями в будущем [21]. Неврологические характеристики отклонений от нормы функции мозга при недоразвитии дендритов, синапсов и неполноценной миелинизации у детей многообразны, так как эти процессы необходимы для пластичности высших отделов нервной системы, их ассоциативной функции, способности к абстрагированию, т. е. для полноценного интеллектуального и психосоматического развития.

В последнее десятилетие в литературе широко обсуждается вопрос о роли системы фосфокреатин-креатинкиназа в формировании нейрональных расстройств, а также о возможности использовать определение уровней нейроспецифических креатинкиназы и енолазы в качестве критериев перинатальной энцефалопатии. Система фосфокреатин-креатинкиназа является комплексной двухферментной системой мозга и других тканей с высокими энергетическими потребностями. Под влиянием креатинкиназы происходит адаптация синтеза АТФ к энергетическим потребностям клетки, а также ее транспорт из митохондрий в места утилизации. АТФ, в свою очередь, играет фундаментальную роль в функционировании ЦНС. В физиологических условиях она синтезируется преимущественно путем аэробного гликолиза, включая окислительное фосфорилирование, и небольшая ее часть — путем анаэробного гликолиза. Креатикиназа является необходимым компонентом для поддержания энергетического гомеостаза в возбудимых тканях, а ее изоформы связывают между собой различные пути энергетического метаболизма. ВВ-креатинкиназа является специфичным для мозга изоферментом, который обнаруживается главным образом в астроцитах и нейронах. Являясь эволюционно наиболее древней, ВВ-изоформа креатинкиназы является преобладающей в различных органах человека и животных на ранних этапах эмбриогенеза [16]. Высоким содержанием этого изофермента характеризуется плацента. По мере развития эмбриона во всех тканях, кроме нервной, ВВ-креатинкиназа переходит преимущественно в ММ- и МВ-изоформы фермента, что обусловлено экспрессией соответствующих генов. ВВ-КК обнаружена в синаптических пузырьках и плазматической мембране нейрона. Она участвует в освобождении нейротрансмиттеров, поддержании мембранного потенциала, восстановлении ее ингредиентов.

Нарушение функционирования креатинкиназы и, вследствие этого, энергетического обмена может быть связано с гипоксией [15]. Считают, что на фоне гипоксии у плода вследствие нарушения проницаемости мембран астроцитов и нейронов наблюдается переход ВВ-КК в общий кровоток. Ряд исследователей наблюдали увеличение содержания этого изофермента в ликворе новорожденных, перенесших гипоксию в родах. Е.Weiss et al. [24] наблюдали повышенную активность ВВ-КК у плодов, имевших нулевой или отрицательный конечный диастолический кровоток в артерии пуповины по результатам допплерометрии. Авторы рассматривают этот факт как показатель повреждения клеток мозга. Креатин- киназа вместе с нейроспецифической енолазой принадлежат к группе белков, известной как «медленный компонент b». Оба этих белка синтезируются в телах нейронов и с помощью аксонального транспорта доставляются в терминали аксонов.

Различные исследователи считают, что повышение уровня нейроспецифической енолазы в ликворе и сыворотке крови является критерием повреждения нейронов, возникающего на фоне ишемии [9].

Процессы цито- и гистогенеза, происходящие в центральной нервной системе плода на протяжении всего антенатального периода, сопровождаются ее функциональным созреванием. Оно активно продолжается у ребенка после рождения на протяжении первого года жизни, а также в дальнейшем в течение пубертатного развития. Наиболее тонким показателем зрелости ЦНС плода является организация его функциональных состояний в цикл активность—покой, о котором у плода человека можно судить по характеру изменений «поведения» плода — его двигательной и дыхательной активности, сердечной деятельности, регистрация которых стала доступной с помощью ультразвуковых приборов. Динамическое наблюдение за становлением этих основных показателей и характером их взаимосвязей лежит в основе оценки функционального созревания ЦНС плода.

Двигательную активность у плода человека можно зарегистрировать при ультразвуковом исследовании, начиная с 7 недель беременности. Она становится возможной благодаря появлению в шейной части спинного мозга плода двигательных нейронов [23]. Было выявлено, что они носят характер типа «вздрагивания», затем на фоне увеличения общих движений присоединяются икотоподобные движения, изолированные движения рук и ног, ретрофлексия и поворачивание головы. С 10-й недели у плода появляются первые дыхательные движения, а также зевание и открывание рта. Часть из этих типов двигательных актов исчезает в постнатальной жизни, другие же сохраняются и развиваются.

Известно, что к 10—12 неделям беременности общая двигательная активность у плодов занимает 17-18% общего времени, являясь за счет эфферентной импульсации мощным стимулом для развития их ЦНС [22]. Было показано, что до 20 недели происходит увеличение количества движений у плода, число которых в дальнейшем может уменьшаться. При этом нарастает продолжительность каждого движения. Афферентная импульсация в ЦНС от аппарата движения на ранних этапах онтогенеза является ведущим фактором структурно-функционального созревания мозга. Нарушения притока двигательной импульсации в развивающийся мозг в поздние сроки эмбриогенеза также вызывают изменения структурной дифференциации и функциональных свойств развивающихся нервных клеток, следствием чего является резкое нарушение развития адаптивных механизмов мозга. К двигательным депривациям наиболее чувствительны дифференцирующиеся нервные клетки в структурах мозга. Незрелые нейроны менее чувствительны к подобным ограничениям, но более чувствительны к афферентным двигательным нагрузкам [2].

Дыхательные движения у плодов, появляясь с ранних сроков беременности, характеризуются отдельными самопроизвольными актами с резким вдохом. Характер дыхательной активности изменяется с увеличением срока беременности — движения становятся более регулярными и снижается их частота. Ритмичный характер дыхательные движения приобретают к 24—26 неделям внутриутробного развития и к 34—35 неделям они, как правило, сочетаются с общей двигательной активностью, занимая 30—50 % времени исследования. Экспериментальные исследования различных авторов позволили выявить, что регуляция дыхательных движений у плодов осуществляется центральными механизмами — дыхательным центром продолговатого мозга, ядрами среднего мозга, ретикулярной формацией [4] и, в меньшей степени, хеморецепторами аорты и легких.

В эксперименте и клинике изучено влияние изменений функционального состояния ЦНС плода на его двигательную и дыхательную активность. Так, под влиянием гипоксии происходит угнетение двигательной активности. При этом возможно ее восстановление через несколько часов, если эпизод гипоксии продолжался короткое время. В противном случае присоединяется метаболический ацидоз, на фоне которого двигательная активность еще больше угнетается, вплоть до ее полного отсутствия [19]. Принцип постепенного угнетения различных видов активности у плода под влиянием гипоксии лег в основу комплексной оценки его функционального состояния путем регистрации так называемого «биофизического профиля плода». Считают, что более зрелые центры ЦНС плода более устойчивы к гипоксии, чем молодые. Следовательно, тот вид активности, который появляется первым в процессе онтогенеза, угнетается в последнюю очередь под влиянием гипоксии.

Помимо общей двигательной и дыхательной активности для оценки функционального состояния ЦНС плода в последние годы предложено использовать также изучение его окуломоторной системы. Было показано, что, наблюдая у плода движения зрачков, с 16 недель можно выявить медленные движения глазных яблок, а с 18—20 недель беременности — быстрые. При этом до 36 недель эти движения организованы в эпизоды, а в дальнейшем они циклически меняются, коррелируя с изменениями у плодов общей двигательной активности и сердечной деятельности. Отсутствие смены периодов подвижности и неподвижности глаз или стойкое изменение их продолжительности связывают с функциональными повреждениями ЦНС у плода, проявляющимися стойкими неврологическими нарушениями у новорожденных в виде умственной отсталости и ДЦП.

У развивающегося плода способность к интегративной деятельности его центральной нервной системы может быть оценена на основании анализа организации его функциональных состояний в цикл активность—покой. Было показано, что для плодов до 20-й недели беременности характерно недифференцированное состояние. На этом этапе развития для них характерны диффузные генерализованные реакции, которые не зависят от источника начального возбуждения и обусловлены синхронной активностью всех мотонейронов спинного мозга. Эти реакции проявляются в виде двигательных автоматизмов, децелераций и кратковременных дыхательных движений типа gasps [3]. По мере прогрессирования беременности недифференцированное состояние постепенно замещается промежуточным, на фоне которого с 21-й недели появляются эпизоды активного, а позднее — спокойного состояния ( с 23-й недели). Продолжительность промежуточного состояния, регистрируемого между активным и спокойным, с увеличением срока беременности постепенно уменьшается. Оно полностью исчезает у плода к 34 неделям [1]. По данным литературы можно сделать вывод о том, что при оценке функциональной зрелости ЦНС плода большое значение придается продолжительности переходных состояний — из спокойного к активному и наоборот. Увеличение продолжительности переходных состояний наблюдают при задержке развития плода. Процесс созревания переходных состояний у плода отражает общую зрелость циклической организации комплекса активность-покой. Таким образом, в процессе онтогенеза у плода на фоне созревания его ЦНС наблюдается формирование цикла активность- покой, который в постнатальном периоде преобразуется в истинный цикл бодрствование—сон.

В лаборатории физиологии и патофизиологии плода НИИ АГ им. Д. О. Отта РАМН на протяжении последних 15 лет проводилось изучение процессов формирования и созревания ЦНС плода, а также разработка методов диагностики их нарушений при различной акушерской и экстрагенитальной патологии у матери, сопровождающейся развитием плацентарной недостаточности. Наиболее изучены нами неблагоприятные последствия созревания коры мозга во II и III триместрах беременности, когда его масса быстро увеличивается за счет образования дендритов, синапсов и миелина, т. е. за счет созревания нейронов и развития интегративной функции ЦНС.

Исследования, проведенные на плодах-анэнцефалах, позволили выявить, что при анэнцефалии характер сердечной деятельности плода, двигательной активности и интеграции этих функций (моторно-кардиального рефлекса — нон-стресс-теста) определяется наличием у плода определенных структур мозга. Так, сердечный ритм — развитием продолговатого мозга, начальное становление моторно-кардиального рефлекса на базе двигательных автоматизмов — структурами среднего мозга. При этом циклической организации функциональных состояний у плодов-анэнцефалов на всем протяжении беременности не происходит. Кроме того, при анэнцефалии у плодов (вне зависимости от степени морфологического нарушения развития мозга) по сравнению с нормально развитыми плодами сопоставимого гестационного возраста значительно увеличивается в крови и в амниотической жидкости активность ВВ-креатинкиназы (рис. 1) [18].

Рис. 1. Содержание ВВ-креатинкиназы в амниотической жидкости и крови плодов в норме и при анэнцефалии во II триместре беременности

Дальнейшие наши ретроспективные сравнительные исследования, проведенные у плодов и новорожденных, страдающих гемолитической болезнью, и от матерей с сахарным диабетом I типа, выявили, что основными универсальными маркерами нарушений функции ЦНС плодов, значения которых коррелировали со степенью неврологических нарушений у них после рождения, являются следующие. Функциональные — снижение амплитуды моторно-кардиального рефлекса (нон-стресс-тест) и осцилляций сердечного ритма, увеличение продолжительности промежуточной и укорочение продолжительности спокойной фаз цикла активность-покой (рис. 2).

Рис. 2. Зависимость показаний цикла активность—покой у плодов основных групп в III триместре беременности от степени тяжести неврологических нарушений, выявляемых у них в ранний неонатальный период

Биохимические — повышение в крови у плодов активности ВВ-креатинкиназы (рис.3) и увеличение уровня нейроспецифической енолазы — маркера тяжелых функциональных нарушений их ЦНС (рис.4).

Рис. 3. Общая активность и содержание ВВ-изофермента креатинкиназы в крови плодов основных групп по отношению к контрольной в III триместре беременности

Рис. 4. Содержание нейроспецифической енолазы в амниотической жидкости и крови плодов в III триместре беременности в основных и контрольных группах

Оценка неврологического статуса новорожденных включала определение активного, пассивного, постурального тонуса и безусловных рефлексов по методу С. Amiel-Tison и S. A. Dergassies в модификации Б. А. Фоменко [9]. При этом стойко

сохраняющаяся диссоциированная задержка формирования тонических и рефлекторных реакций на 1-4 недели от гестационного возраста новорожденного являлась диагностическим критерием тяжелого нарушения его ЦНС. В последующем она сопровождалась задержкой психомоторного развития ребенка на первом году жизни. Выявляемая равномерная задержка становления тонических и рефлекторных реакций на 1—2 неделе, давала основание полагать, что при своевременном применении терапии под наблюдением невропатолога психомоторное развитие этих детей будет соответствовать возрастной норме к концу первого года жизни.

Максимальные изменения показателей сердечного ритма плода в сторону снижения амплитуд осцилляций и моторно-кардиального рефлекса, а также параметров цикла активность-покой в сторону укорочения спокойного состояния и удлинения продолжительности промежуточного состояния было обнаружено у тех плодов, которые в раннем неонатальном периоде имели диссоциированную задержку становления тонических и рефлекторных реакций. Эта же группа плодов имела максимальные уровни активности нейроспецифических креатинкиназы (в 2,9 раз превышающие таковые в крови здоровых плодов) и енолазы в пуповинной крови. Кроме того, нами было обнаружено, что в пуповинной крови плодов женщин, страдающих сахарным диабетом I типа, на протяжении беременности наблюдается достоверно более высокий уровень активности ВВ-креатинкиназы. Этот процесс характеризует повышение проницаемости мембран нейронов и отражает повреждение ЦНС плода на клеточном уровне.

Кроме того, был проанализирован характер дыхательной активности у обследованных групп плодов. Она была представлена тремя разновидностями дыхательных движений. У плодов, имевших при рождении диссоциированную задержку тонических и рефлекторных реакций, она характеризовалась либо ее полным отсутствием, либо преобладали более частые и регулярные движения по сравнению с нормой ( тип «в» на рис. 5). Изменения характера дыхательной активности у таких плодов могут быть обусловлены нарушениями структур среднего мозга и ретикулярной формации, играющей существенную роль в координации работы дыхательного центра продолговатого мозга.

Рис. 5. Графическое изображение различных типов дыхательных движений плодов

1 — тип «а» — не отличающиеся по частоте и регулярности от таковых при физиологическом течении беременности;

2 — тип «б» — более редкие и менее регулярные, чем в норме;

3 — тип «в» — более частые и регулярные, чем в норме

Нами были проведены исследования становления цикла активность—покой у плодов при многоплодной беременности. Было выявлено, что в 60 % случаев у плодов двоен Цикл активность—покой не формировался вплоть до окончания беременности. У остальных — наблюдалась задержка созревания цикла, не зависящая от типа плацентации, характеризовавшаяся меньшей продолжительностью спокойного и большей длительностью промежуточного его состояний. Функциональные нарушения развития ЦНС плодов двоен, проявляющиеся равномерной задержкой становления тонических и рефлекторных реакций в раннем неонатальном периоде, сочетались у них с отсутствием циклической смены функциональных состояний.

Допплерометрические исследования кровотока в магистральных артериях функциональной системы мать-плацента-плод, проведенные при беременности, сочетающейся с сахарным диабетом I типа, и при многоплодии, позволили выявить адаптивные и патологические гемодинамические реакции мозгового кровотока, выявляемые на фоне рано развивающейся плацентарной недостаточности. Так, у плодов женщин, страдающих сахарным диабетом I типа, по сравнению с плодами при физиологической беременности наблюдалось более раннее появление диастолического кровотока (с 10-й недели беременности) и более низкие значения пульсационного индекса (в 10-12 недель) в средней мозговой артерии. При этом при декомпенсированном течении заболевания величина сосудистого сопротивления в этом сосуде была почти в 2 раза меньше по сравнению с компенсированным течением. Подобные реакции мы рассматриваем как адаптивные, направленные на обеспечение кровоснабжения головного мозга на фоне рано развивающейся плацентарной недостаточности. В 19—20 недель у плодов при сахарном диабете, напротив, наблюдалось более высокое сосудистое сопротивление в средней мозговой артерии по сравнению с плодами при физиологической беременности. Эти данные свидетельствуют о прогрессировании плацентарной недостаточности. Наибольшее предсказательное значение для раннего выявления возможного развития функциональных неврологических нарушений у плода и новорожденного имел выявление повышенной сосудистой резистентности в артерии пуповины в 23—24 недели беременности.

При многоплодии равномерная задержка становления тонических и рефлекторных реакции наблюдалась у тех новорожденных, у которых в антенатальный период наблюдалась повышенная сосудистая резистентность в артерии пуповины в 28—32 недели. Она чаще формировалась при диссоциированном развитии плодов. Кроме того, гипотрофия плодов двоен II и III степени всегда сопровождалась отсутствием формирования цикла активность—покой и сочеталась с равномерной задержкой формирования тонических и рефлекторных реакций [6].

В последние годы нами были проведены исследования по изучению развития мозга на ранних этапах эмбриогенеза. Совместно с сотрудниками отдела морфологии Института экспериментальной медицины РАМН были изучены процессы пролиферации, миграции, дифференцировки, апоптоза в развивающемся головном мозге плодов при физиологической беременности и сахарном диабете I типа у 6-13 недельных эмбрионов человека. Сравнительное исследование пролиферативных процессов в закладке неокортекса с помощью иммуноцитохимических исследований распределения PCNA (ядерного антигена пролиферирующих клеток) при физиологической беременности и при сахарном диабете I типа показали отсутствие различий в распределении PCNA-позитивных клеток. Этот факт свидетельствует об отсутствии нарушений пролиферации нейроэпителиальных клеток в закладке неокортекса эмбрионов при сахарном диабете I типа.

Для изучения процессов апоптоза в ткани развивающегося мозга эмбрионов была использована иммуноцитохимическая реакция на белок bcl-2. Наиболее выраженная реакция на этот белок при физиологической беременности была выявлена в эпителии крыши IV желудочка и эпителии сосудистого сплетения ромбовидного мозга. Этот феномен может объясняться особым значением каждой из клеток однослойной крыши IV желудочка в обеспечении эмбрионального гематоликворного барьера. Выявленая как при физиологической беременности, так и при сахарном диабете I типа неравномерность распределения bcl-2-экс- прессирующих клеток в развивающемся мозге, свидетельствует о неодинаковой устойчивости различных отделов мозга к апоптозу. Высокий уровень экспрессии этого белка в тех или иных отделах развивающегося мозга (например, радиальной глии) свидетельствует об их повышенной устойчивости к процессам клеточной гибели и приоритетном значении в обеспечении нормального нейрогистогенеза [5]. Таким образом, грубых нарушений тканевой организации и нейрогистогенеза головного мозга эмбриона, развивающегося при сахарном диабете I типа, нами обнаружено не было. Однако у плодов при декомпенсированном длительно текущем диабете I типа наблюдалось отставание размеров эмбриона и его головного мозга от гестационного возраста, сопровождавшееся выявляемой при электронной микроскопии отечностью ворсин хориона и их недостаточной васкуляризацией. Эти процессы характеризуют раннее развитие плацентарной недостаточности.

Достигнутые в последние годы перинатологами успехи в изучении патогенеза и диагностике неврологических нарушений плода сделали очевидным тот факт, что нарушения развития центральной нервной системы следует диагностировать как можно раньше, а перинатальная неврология как наука должна носить профилактический характер. Усилия акушеров в первую очередь должны быть направлены на лечение и профилактику акушерских и экстрагенитальных заболеваний у беременной, которые являются причиной развития первичной и вторичной плацентарной недостаточности. Как известно, она сопровождается хронической гипоксией плода, на фоне которой нарушается развитие центральной нервной системы. Приоритетным направлением следует считать разработку и поиск новых методов ранней диагностики перинатальных неврологических нарушений, а также новых лекарственных средств, обладающих нейропротективными свойствами.

Проблема профилактики функциональных нарушений развития ЦНС у новорожденных в последние годы приобрела особое значение. Это связано во многом с успехами современных репродуктивных технологий, которые расширили возможности для наступления беременности и ее последующего вынашивания у женщин, входящих в группу высокого риска по развитию перинатальной патологии, в том числе неврологической, у плода. Рождение же детей с тяжелыми нарушениями координационной и интеграционной функции ЦНС, а также с минимальными мозговыми дисфункциями является серьезной медико-социальной проблемой для общества. Это определяет необходимость поиска путей ее решения.