Peculiarities of pregnancy course and outcome in women with confined placental mosaicism

Full Text

В настоящее время одной из серьезных проблем пренатальной диагностики хромосомных заболеваний является хромосомный мозаицизм. Под хромосомным мозаицизмом понимают наличие в тканях индивидуума, произошедшего из одной зиготы, двух или более клеточных линий с различным кариотипом [8]. При этом клетки с нормальным и аномальным кариотипами могут наблюдаться во всех тканях организма (генерализованный, истинный мозаицизм), или ограничиваться какими-либо тканями (ограниченный мозаицизм). Как правило, хромосомный набор, выявляемый у плода, представлен и в плаценте. Однако, при цитогенетическом исследовании клеток ворсин хориона, полученных при хорионбиопсии, приблизительно в 2% случаев встречаются хромосомные аномалии, наиболее часто трисомии, ограниченные плацентой [9].

Данные литературы о влиянии плацентарного мозаицизма на течение и исход беременности неоднозначны. Предполагается, что некоторые осложнения и неблагоприятные исходы беременности могут быть связаны с наличием ограниченного плацентарного мозаицизма. По данным Johnson at. al. (1990), общие потери плодов при беременностях с ограниченным плацентой хромосомным мозаицизмом достигают 16,7% по сравнению с 2,3% в общей популяции [7]. Около 2% беременностей, развивающихся при наличии мозаицизма в плаценте, завершаются спонтанными абортами до 28 недель [11]. Высокая частота плацентарного мозаицизма наблюдается в последах спонтанных абортусов, погибших плодов [8] и плодов с синдромом задержки развития (СЗРП) [16]. В исследовании, проведенном Leshot N.J., Schuring- Blom G.H. (1996), было выявлено, что при наличии хромосомного мозаицизма в плаценте в 12,3% случаев наблюдался синдром задержки развития плода [11]. Предполагается, что патологические исходы беременности чаще встречаются при наличии ограниченного плацентой мозаицизма по хромосомам 9,16,22, для которых наиболее характерно мейотическое происхождение мозаицизма [13].

Наряду с этим, было продемонстрировано [14], что большая часть беременностей, сочетающихся с плацентарным мозаицизмом, протекает без осложнений и завершается рождением здоровых детей, не отличающихся по гестационному возрасту, весу и оценке по шкале АПГАР при рождении от детей контрольной группы. Не выявлено связи между наличием плацентарного мозаицизма по трисомии 8,12, половым хромосомам и акушерскими осложнениями [6, 15, 17].

Целью настоящего исследования является анализ течения беременности и ее исходов при наличии ограниченного плацентой хромосомного мозаицизма, выявленного в результате цитогенетической пренатальной диагностики.

Материалы и методы

Под наблюдением находилось 12 беременных с ограниченным плацентарным мозаицизмом, выявленным в результате инвазивной пренатальной диагностики в НИИАГ им. Д. О. Отта.

Показания к пренатальному кариотипированию и структура, выявленной в результате

генетического исследования патологии хориона, и данные биохимического исследования маркерных сывороточных белков, представлены в таблице 1.

 

Таблица 1. Результаты биохимических и цитогенетических исследований в группе беременных при наличии ограниченного плацентарного мозаицизма

№*	Показания для пренатального кариотипирования	Срок беремен- ности, нед.	Результаты биохимического скрининга		Кариотип клеток хориона	Доля аномальных клеток в препарате, %
			АФП МоМ	ХГЧ МоМ
1	Возраст	19	0,9	4,0	45, Х [1]/46, XY,9qh+[11]	8,3
2	Возраст	14	0,9	—	45, XY, -14, -21, +t(14; 21)[3]/  46 XY [17]	15
3	Возраст	16	1,5	0,9	48, XX, +7, +7[2]/46, ХХ, [17]	10,5
4	Возраст	16	0,9	0,5	47, XX, +3[1]/46, XX [12]	7,7
5	Возраст	17	—	—	47, ХХ, +С[1]/46, ХХ [5]	16,7
6	Возраст	13	—	—	47, XY, +7[1]/46, XY, [21]	4,5
7	Рождение ребенка с болезнью Дауна в анамнезе	10	2,9	5,2	48, ХХ, +С, +18[1]/47, XX, +С[3]/ 46, ХХ [21]	16
8	Рождение ребенка с болезнью Дауна в анамнезе	10	0,8	1,0	47, XX, +3[9]/ 46, XX [14]	39,1
9	Биохимические маркеры	19	0,9	2,8	47, XY, +mar[2]/ 46, XY [11]	15,3
10	Биохимические маркеры	18	1,0	2,4	47, XY, +C[1]/ 46, XY [27]	3,6
11	Рождение ребенка с МВПР в анамнезе	12	1,1	4,4	46, XY,9ph, +7, -19 [1]/ 46, XY, 9 ph [31] pat	3,1
12	Привычное невынашивание	19	2,4	1,3	45, X [1]/ 45, XX [7]	12,5

* Номера пациентов в тексте и таблицах соответствуют таковым в данной таблице. МВПР — множественные врожденные пороки развития.

 

Возраст беременных находился в пределах от 22 до 44 лет, при этом большинство женщин (7) было старше 35 лет.

Данная беременность была первой у одной женщины. 7 женщин были повторнородящими, предшествующие роды у них протекали без осложнений. Самопроизвольные аборты в анамнезе были у 4, медицинские аборты — у 6 женщин. У 7 пациенток наблюдались гинекологические заболевания, в числе которых — миома матки (у 3), хронический аднексит (у 3) и эрозия шейки матки (у 2). Четыре пациентки перенесли до беременности генитальные инфекции (микоплазмоз, уреаплазмоз, хламидиоз), по поводу которых все получали лечение. Во время данной беременности в 2 случаях проводилась антибактериальная терапия в связи с выявленным уреаплазмозом (№3,10).

С помощью ультразвукового диагностического прибора ALOKA- SSD2000, начиная с 20 недель беременности, с интервалом в 4 недели всем беременным производили ультразвуковое исследование, при котором измеряли основные фетометрические параметры (бипариетальный размер, окружности головки и животика, длина бедренной кости), исключали пороки развития плода. В эти же

сроки беременности выполняли допплерометрические исследования кровотока в артерии пуповины, средней мозговой артерии плода и в маточных артериях. При оценке кривых скоростей кровотока (КСК) вычисляли систоло-диастолическое отношение (СДО), индекс пульсации (ИП) и индекс резистентности (ИР). Полученные данные сопоставлялись с нормативными таблицами [1, 2].

Уровни АФП и ХГ в сыворотке крови беременных определяли в сроки 15-19 недель иммуноферментным методом. Полученные концентрации белков пересчитывали относительно средних норм для каждого срока беременности по специальным нормативным таблицам и выражали в МоМ (multiply of median). Повышенными считали уровни АФП и ХГЧ более 2,0 МоМ.

Для оценки соответствия весоростовых показателей новорожденных сроку гестации пользовались центильными таблицами (Дементьева Г. М.,1981, Полачек К.,1986). Массу тела новорожденного ниже 25,10 и 5 процентили для соответствующего срока беременности и расценивали как гипотрофию плода соответственно I, II и III степени.

Гистологическое исследование плацент выполнено в лаборатории патоморфологии НИИАГ им. Д. О. Отта. При микроскопическом исследовании изучали состояние пуповины, децидуальной и хориальной пластинок, экстраплацентарных оболочек, ворсин всех калибров и межворсинчатого пространства. Оценивали зрелость ворсин хориона и наличие морфологических признаков хронической плацентарной недостаточности [4].

Результаты и обсуждение

Настоящая беременность у всех наблюдаемых наступила спонтанно. Ранний токсикоз от

мечен у 2 пациенток (№ 3,6). Одна беременная перенесла в первом триместре беременности ОРВИ с повышением температуры тела (№2). Стационарное лечение в связи с угрозой прерывания беременности в первом триместре наблюдалось в пяти случаях.

Средний уровень АФП составил 1,33+0,56 МоМ, ХГЧ- 2,49±1,41 МоМ. Согласно данным литературы, повышенный (>2 МоМ) уровень ХГЧ в сыворотке крови отмечается примерно в половине случаев (54%) беременностей с ограниченным плацентарным мозаицизмом [12]. Известно, что при некоторых хромосомных аномалиях, в частности, при болезни Дауна, у плода уровень материнского сывороточного ХГЧ повышен, что связывают с недостаточной зрелостью трофобласта, который синтезирует повышенное количество гормона [10]. Можно предположить, что при мозаичном варианте анеуплоидии общая продукция ХГЧ изменяется за счет его повышенной продукции в аномальных областях плаценты.

При оценке КСК в артерии пуповины на протяжении второй половины беременности, средние значения показателей сосудистой резистентности (ИП и СДО) в исследуемой группе не имели достоверных различий с таковыми-среди женщин с физиологически протекавшей беременностью [1], тогда как в маточных артериях данные показатели были достоверно выше среди беременных с плацентарным мозаицизмом при сроках беременности 20 и 36 недель (рис. 1).

 

Рис. 1. Показатели сосудистой резистентности в маточных артериях у беременных при наличии ограниченного плацентарного мозаицизма и при физиологической беременности

 

Согласно исследованиям, опубликованным в литературе, выявление повышения сосудистой резистентности в маточных артериях в 20-24 недели беременности позволяет прогнозировать такие акушерские осложнения, как гестоз и СЗРП [2]. В нашем исследовании при изучении КСК в маточных артериях при сроке беременности 20 недель, значение ИР превысило границы нормы для данного срока (более 95 процентили) у 7 пациенток (№ 1,2,3,5,8,10,11). УЗ из них повышенная сосудистая резистентность в маточных артериях сохранялась на про-, тяжении всей второй половины беременности (№2,8,10). Токсикоз второй половины беременности отмечался в 4 случаях: в одном случае выявлены отеки беременных (№ 8), в двух — нефропатия-І (№ 5,11) и в одном — нефропатия-II (№ 10). У 2 пациенток произошли преждевременные роды (№ 1,10) и у одной из них (№10) наблюдалась гипотрофия новорожденного.

Известно, что основным патофизиологическим механизмом развития гемодинамических нарушений в маточных артериях при беременности является неполная инвазия трофобласта в спиральные артерии, что приводит к повышению сосудистой резистентности в бассейне этих артерий [2]. Физиологические преобразования спиральных артерий происходят на протяжении первого и второго триместров беременности и сопровождаются трофобластической инвазией сначала в децидуальные, а затем, и в миометралъные сегменты. Можно предположить, что наличие на данных этапах аномальных клеточных клонов, способно нарушитъ инвазивную способность трофобласта.

Осложнения беременности и ее исход у женщин при различных типах хромосомного мозаицизма в плаценте представлены в таблице 2. Различные формы гестоза были диагностированы у 7 беременных: в 3 случаях — отеки беременных (№ 7,8,12), в 2 — нефропатия-І (№5,11) и в 1 случае — нефропатия-II (№ 10). Признаки угрожающего прерывания беременности во второй ее половине наблюдались в 6 случаях (№ 1,4,6,9,10,11).

В одном случае у повторнородящей 39 лет с неотягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом, в плаценте которой была выявлена мозаичная форма трисомии 7 (№ 6), произошел самопроизвольный выкидыш при сроке беременности 26 недель. Отсутствие у данной пациентки других вероятных этиологических факторов, приводящих к прерыванию беременности, позволяет предположитъ участие плацентарного мозаицизма в патогенезе невынашивания.

 

Таблица 2. Акушерские осложнения беременности и ее исходы у пациенток с различными типами плацентарного мозаицизма

№	Угроза прерывания беременности		Гестоз	Исход беременности	Срок родов, нед.	Новорожденный
	<16 нед	>16 нед				Вес, г	Рост см
1	+	+	—	Преждевременные роды	36	2650	47
2	—	—	—	Срочные роды	37	3340	51
3	—	—		Срочные роды	40	3950	55
4	—	+	—	Срочные роды	38	2880	49
5	—	—	Нефропатия-І	Срочные роды	40	4350	53
6	—	+	—	Поздний самопроизвольный аборт
7	+	—	Отеки	Срочные роды	38	2800	48
8	—	—	Отеки	Срочные роды	38	3560	50
9	—	+	—	Преждевременные роды	37	2770	46
10	+	+	Нефропатия-II	Преждевременные роды	36	2400	44
11	+	+	Нефропатия-І	Срочные роды	40	3850	53
12	+	—	Отеки	Срочные роды	38	3500	51

 

У трех повторнобеременных первородящих женщин (№ 1,9, 10, не имевших экстрагениталъ- ной патологии, беременности завершились преждевременными родами при сроках беременности 36- 37 недель. В одном случае (№ 1) у беременной 40 лет в анамнезе были самопроизвольные выкидыши ранних сроков. В другом случае (№ 9) у беременной был выявлен уреаплазмоз, что не позволяет исключитъ участие инфекционного агента в преждевременном прерывании беременности. В третьем случае у беременной 26 лет с неотягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом преждевременные роды произошли на фоне тяжелой формы гестоза (нефропатии II), сочетающегося с гипотрофией плода. В остальных случаях беременность завершилась срочными родами.

Масса доношенных детей при рождении составила в среднем 3528,75±398,75г (от 2800 до 4350 г), рост — 51,2±1,8 см (от 48 до 53 см). Среди недоношенных детей средняя масса при рождении составила 2606,67±137,78 г, рост — 45,7±1,1 см. Гипотрофия новорожденного I степени установлена в 3 случаях (№ 7,9,10).

Во всех исследованных плацентах было выявлено нарушение нормальной гистологической структуры и морфологические признаки плацентарной недостаточности. В 7 из 8 случаев обнаружены выраженные признаки нарушения дифференцировки и созревания ворсин хориона по типу промежуточных незрелых ворсин (№ 1,7,9), или диссоциированное созревание (№4,8,10,12). Считается, что персистенция промежуточных незрелых ворсин при сохранении их морфофункциональной активности возникает при раннем антенатальном повреждении, в период от 8 до 18 недель гестации [3]. При этом основным патогенетическим механизмом нарушения является недостаточная повторная инвазия трофобласта в миометральные сегменты спиральных артерий.

Предполагается, что при наличии мозаицизма в плаценте исход беременности зависит от многих факторов, в том числе, от того, какая хромосома вовлечена в данный процесс, а также от происхождения мозаицизма (митотическое или мейотическое), степени выраженности анеуплоидии и наличия однородительской дисомии [17].

По результатам наших исследований, наиболее часто в мозаицизм были вовлечены хромосомы 3,7,11 и X. По данным других авторов плацентарный мозаицизм наиболее характерен для хромосом 2,7,9,15,16,22 [9]. Данные разногласия могут объясняться различием используемых методов цитогенетической диагностики, применяемых в разных странах, и наличием связи анеуплоидии по определенным хромосомам с определенными тканями. Так, для анеуплоидии по хромосоме 2 наиболее характерна локализация в клетках мезенхимы, а по хромосоме 3 — в цитотрофобласте [17]. Ввиду того, что при использовании метода анализа «прямых» хромосомных препаратов оценивается кариотип цитотрофобласта, выявление мозаицизма, характерного для мезенхимальных клеток, не представляется возможным. Отсутствие случаев с мозаичной трисомией 16 в нашем исследовании может быть связано с тем, что в наше исследование были включены женщины с прогрессирующей беременностью, тогда как трисомия 16 наиболее часто выявляется при ранних спонтанных абортах [5].

Частота неблагоприятных исходов беременности зависит от распространенности анеуплоидной линии в плаценте, однако, прогностическое значение степени анеуплоидии считается низкой [17]. Доля анеуплоидии в цитогенетических препаратах в нашем исследовании составила от 3,1% до 39,1%. Нам не удалось выявить зависимости между степенью анеуплоидии и наличием осложнений беременности. Так, в случае самопроизвольного позднего аборта, доля анеуплоидных клеток составила 4,5%, в случаях с гипотрофией плода — от 3,6 до 15,3%. Максимальное содержание аномальных клеток в препарате (39,1%) было обнаружено при беременности с мозаичной трисомией 3, завершившейся неосложненными срочными родами (№8). Однако, поскольку мы исследовали только трофобласт, нами не были учтены анеуплоидные клоны, возможно существующие в мезенхиме ворсин, что может исказить реальную степень анеуплоидии.

Предполагается, что исход беременности определяется хромосомой, вовлеченной в плацентарный мозаицизм. Отдельные хромосомы (2,16,22), вероятно, содержащие гены, отвечающие за факторы роста или функции плаценты, при наличии анеуплоидии могут в большей мере нарушать нормальное течение беременности [17]. По данным литературы, трисомия 7 достаточно часто обнаруживается в трофобласте, однако, ее присутствие, как правило, не оказывает существенного повреждающего влияния на рост и развитие плода [13]. В нашем исследовании в 4 случаях имел место дисбаланс хромосомы 7: в одном из них произошел поздний самопроизвольный аборт (№ 6), в другом — преждевременные роды и в 2 случаях (№ 3,11) беременность завершилась рождением доношенных детей, соответствующих сроку гестации по весоростовым показателям.

Определенное влияние на функции плаценты и состояние плода может оказывать происхождение мозаицизма. Аномальные исходы беременности, включая СЗРП, в большей степени связаны с мейотическим происхождением анеуплоидии, при этом механизм возникновения мозаицизма зависит от вовлеченной в данный процесс хромосомы [13]. Так, соматическое (постмейотическое) происхождение трисомии наиболее характерно для хромосом 2,7,8,10 и 12, тогда как мейотическое — для трисомий 9,16 и 22 [13]. К сожалению, в исследованных нами случаях происхождение анеуплоидии не было установлено.

Медико-генетический анализ изученных нами случаев позволяет проследить характер основных акушерских осложнений при наличии ограниченного плацентой хромосомного мозаицизма. Так, у большинства пациенток наблюдались признаки угрожающего прерывания беременности на различных ее сроках, а также проявления плацентарной недостаточности, в отдельных случаях декомпенсированной, подтвержденной морфологически и приводящей к гипотрофии плода и новорожденного.

Таким образом, есть все основания рассматривать ограниченный плацентой хромосомный мозаицизм как фактор риска по возникновению акушерской и перинатальной патологии. Очевидна необходимость дальнейшего углубленного исследования данной проблемы с привлечением комплекса молекулярных, цитогенетических, биохимических и клинических методов с целью изучения роли индивидуальных хромосом и типа происхождения ограниченного плацентарного мозаицизма в нормальном и патологическом эмбриогенезе человека.

About the authors

A. V. Gagarina

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Saint Petersburg

T. V. Kuznetsova

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Saint Petersburg

I. N. Ozhiganova

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Saint Petersburg

N. G. Pavlova

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Saint Petersburg

V. S. Baranov

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files