Significance of metabolomic disorders in infertility and miscarriage in patients with endometriosis

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Наружный генитальный эндометриоз (НГЭ) является распространенным хроническим воспалительным генетически детерминированным эпигенетическим гинекологическим заболеванием, выраженным разрастанием вне полости матки ткани, по функциональным и морфологическим свойствам подобной эндометрию [1, 2]. В популяции это заболевание встречается у 6–10 % женщин и у 15–70 % женщин репродуктивного возраста с бесплодием [3, 4]. Установлено, что 30–40 % больных НГЭ страдают бесплодием, а у 6–25 % женщин с бесплодием выявляют НГЭ [5]. Исследования последних лет показали, что уровень самопроизвольных выкидышей выше у женщин с НГЭ (причем с более легкими формами заболевания) из-за значительного воспаления, приводящего к нарушению фолликулогенеза, процессов оплодотворения и/или имплантации [6].

От 30 до 50 % женщин с этим заболеванием не могут выносить ребенка даже при способности к зачатию [7]. В одном из отечественных исследований установлено, что каждая четвертая (23,4 %) женщина с НГЭ страдает привычным невынашиванием, у большинства из них (97,2 %) гестация прерывается в I триместре, и именно прерывание беременности чаще всего бывает следствием НГЭ у восьми из десяти (79 %) пациенток, потерявших гестацию [8].

Напротив, исследование частоты невынашивания беременности на сроке до 12 нед. у пациенток с НГЭ, забеременевших в циклах вспомогательных репродуктивных технологий (экстракорпорального оплодотворения), не показало значимых отличий с показателем в контрольной группе (15 и 19 % соответственно). Риск невынашивания беременности не был выше ни в одной из подгрупп, выделенных по типу цикла переноса (свежего или крио-цикла), по количеству перенесенных эмбрионов, а также по наличию эндометриоидных кист и хирургического лечения НГЭ в анамнезе [9].

Несмотря на многочисленные исследования все еще не уточнены причинно-следственные связи НГЭ, бесплодия и невынашивания беременности. Сегодня НГЭ считают хроническим воспалительным заболеванием [10]. Новые данные свидетельствуют в пользу гипотезы о том, что у женщин с НГЭ изменен ответ на прогестерон, то есть именно резистентность к прогестерону лежит в основе некоторых случаев репродуктивных неудач при этой патологии [11]. Ранее показано, что инсулиноподобный фактор роста 1 (ИПФР-1) является медиатором активности эстрогенов [12, 13] и влияет на значительно возрастающий зависимый от фолликулостимулирующего гормона синтез 17β-эстрадиола гранулезными клетками яичников. ИПФР-1 принимает участие в процессах ангиогенеза [10]. Особенно значимое увеличение продукции этого фактора роста у пациенток с НГЭ индуцировано высоким уровнем эпидермального фактора роста [14]. Обнаруженное ранее нарушение взаимосвязи внутриклеточной регуляции процессов пролиферации при ангиогенезе с участием ИПФР-1 и эпидермального фактора роста (индекс корреляции r = 0,77) может быть результатом измененного в печени синтеза de novo ИПФР-1, где этот процесс контролируется гормоном роста [14]. Высокий уровень ИПФР-1 ингибирует апоптоз в результате усиления синтеза ДНК и, напротив, активирует пролиферацию из-за контролирующего действия на одну из фаз клеточного цикла, а именно S-фазу — период образования ДНК [15].

При развитии НГЭ движение клеток сопровождается протеолизом внеклеточного матрикса с помощью матриксдеградирующих протеиназ [16]. Матриксные металлопротеиназы (ММП) — семейство внеклеточных протеиназ. Аномальные ММП являются медиаторами имплантации эндометрия [16]. Модифицирующая роль различных цитокинов и ростовых факторов с ангиогенной активностью заключается в изменении экспрессии этих протеиназ. Две протеиназные системы (плазминогенная и металлопротеиназная) участвуют в пролиферации и миграции клеток в ремоделировании матрикса, что может иметь несомненное значение в развитии НГЭ, хотя это положение необходимо доказать [16, 17]. Эстрогены участвуют в регуляции специфических матриксных металлопротеиназ семейства ММП-9 [18], индуцируя их. Воздействие ММП значимо разрушает внеклеточное вещество стенки артерий как при формировании гетеротопий, так и при развитии беременности [8].

Следует отметить, что MMП вовлечены в два наиболее важных звена патогенеза НГЭ. Во-первых, сами ферменты, разрушая белки соединительно-тканного матрикса, обеспечивают инвазию гетеротопий в подлежащие ткани, обуславливая распространенность и клинические проявления заболевания [19]. Вторым, не менее важным звеном, является индукция и участие MMP в неоангиогенезе [20]. Этот механизм обеспечивает возможность роста и автономность эндометриоидных гетеротопий.

Существуют работы о новом модуляторе иммунных реакций — активине А, синтезируемом в фолликулах и входящим в суперсемейство трансформирующего фактора роста в качестве плюрипотентного фактора роста [21]. С одной стороны, активин А ингибирует активность интерлейкинов-1 и -6, являясь антагонистом их провоспалительных функций. С другой стороны, активин А может повышать экспрессию интерлейкинов-6 и -8, что подчеркивает дихотомию между про- и противовоспалительными свойствами этих цитокинов. Активин А способен индуцировать гибель клеток по механизму апоптоза [22]. Синтез активина А обнаружен в Т-клетках CD4⁺CD25⁻. По мнению К. Ogawa и соавт. (2006), активин А может быть новым цитокином типа Th2, приводящим к дифференцировке макрофагов в направлении противовоспалительного фенотипа [23]. Активин А угнетает спонтанное и индуцированное лютеинизирующим гормоном и xорионическим гонадотропином человека повышение выделения прогестерона фолликулами человека, что указывает на его роль в предотвращении преждевременной лютеинизации [24]. Таким образом, патофизиология НГЭ является сложным процессом с участием многих цитокинов и провоспалительных медиаторов [2, 25].

Цель исследования — определить значения содержания ИПФР-1, ММП-9 и активина А у пациенток репродуктивного возраста в патогенезе эндометриоз-ассоциированных бесплодия и невынашивания беременности.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Критерии включения в исследование: репродуктивный возраст, регулярный менструальный цикл, нормальный индекс массы тела, гистологическое подтверждение наличия НГЭ (по данным лапароскопии и гистероскопии), бесплодие первичное или вторичное, невынашивание беременности в анамнезе.

Критерии исключения: любая гинекологическая патология малого таза кроме НГЭ, использование гормональной терапии или противовоспалительного лечения за 1 мес. до исследования, ранее перенесенный острый воспалительный процесс органов малого таза, использование гормональных контрацептивов.

НГЭ классифицирован согласно данным Американского общества репродуктивной медицины при лапароскопии. Протокол исследования рассмотрен и одобрен этическим комитетом Ростовского государственного медицинского университета.

В исследование вошли 63 пациентки с НГЭ и 25 женщин без него. I группу составили больные НГЭ I–II стадий — 25 человек, II группу — 38 больных НГЭ III–IV стадий, III (контрольную) группу — 25 женщин без НГЭ. Образцы сыворотки крови получены до анестезии, а образцы перитонеальной жидкости — при эндоскопическом обследовании пациенток.

Статистическая обработка данных осуществлена с помощью лицензионного пакета программ Statistica 5.1 (StatSoft). Достоверность различий между сравниваемыми показателями определяли по критерию Манна – Уитни для непараметрических распределений. Результаты оценивали как статистически значимые при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Первичное бесплодие выявлено у 40,8 % (32/63) больных НГЭ. При I–II стадиях заболевания оно диагностировано в 68 % (17/25) случаев, что в 1,2 раза больше, чем при III–IV стадиях — в 39,5 % (15/38). Вторичное бесплодие обнаружено у 21,2 % (16/63) пациенток с НГЭ, при этом в I группе больных — у 28 % (7/25), во II группе — у 23,6 % (9/38) пациенток. В контрольной группе первичное бесплодие выявлено у 52 % (13/25) пациенток, а вторичное — у 28 % (7/25).

У 20 % (5/25) пациенток I группы отмечена одна беременность, у 12 % (3/25) — более одной беременности, при этом у 21 % (8/38) женщин II группы была одна беременность, а более одной — у 15,78 % (6/38). В III группе более одной беременности было у 16 % (4/25) женщин.

По данным анамнеза, роды в срок через естественные родовые пути отмечены у 8 % (2/25) пациенток I группы, что статистически значимо ниже показателей во II группе (р < 0,04), где роды состоялись в 28,9 % (11/38) случаев, при этом через естественные родовые пути — у 90,9 % пациенток. В III группе (р < 0,02) роды состоялись у 16 % (4/25) женщин, а оперативные — у одной пациентки. Роды путем кесарева сечения выполнены во II группе у 9,1 % (1/38) пациенток и у 12 % (3/25) женщин контрольной группы. Медицинские аборты в анамнезе были у 16 % (4/25) пациенток I и 5,2 % (2/38) женщин II группы, а в III группе — отмечены у 12,0 % (3/25) женщин. При оценке репродуктивной функции пациенток с выраженными формами НГЭ выявлено, что у 78,5 % (11/38) женщин были беременности, большая часть которых закончилась родами, в возрасте до 25 лет.

Количество неразвивающихся беременностей у пациенток I и II групп составило 12 % (3/25) и 5,2 % (2/38) соответственно, тогда как в III группе они отсутствовали. У пациенток с НГЭ I–II стадий частота самопроизвольных абортов составила 4 % (1/25) случаев, при III–IV стадиях заболевания — 5,2 % (2/38), и в III группе они не выявлены.

Содержание ИПФР-1 в сыворотке крови у женщин с НГЭ статистически значимо выше на 36 % (р < 0,003) по сравнению с показателем в контрольной группе. В перитонеальной жидкости статистически значимых отличий этого фактора роста по сравнению с данными контрольной группы не обнаружено.

Изменение содержания ММП-9 выявлено только в перитонеальной жидкости и оказалось сниженным у больных НГЭ по сравнению с показателем в контрольной группе на 27 % (р < 0,03). При этом содержание активина А в сыворотке крови пациенток с НГЭ так же было снижено на 22 % (р < 0,03), а в перитонеальной жидкости статистически значимо повышено в 1,3 раза (р < 0,05) (табл. 1, 2).

 

Таблица 1. Содержание инсулиноподобного фактора роста 1, матриксной металлопротеиназы 9 и активина А в сыворотке крови у больных наружным генитальным эндометриозом и пациенток контрольной группы / Table 1. Insulin-like growth factor 1, matrix metalloproteinase 9 and activin A blood serum levels in patients with endometriosis and in patients of the control group

Показатель	С наружным генитальным эндометриозом	Без наружного генитального эндометриоза	Статистическая значимость
Содержание инсулиноподобного фактора роста 1, нг/мл	184,75 (150,80–210,50)	135,60 (130,50–186,80)	р = 0,003
Содержание матриксной металлопротеиназы 9, нг/мл	363,25 (345,0–400,2)	366,50 (350,90–389,20)	р = 0,078
Содержание активина А, пг/мл	5,31 (3,24–6,24 )	6,78 (3,25–11,86)	р = 0,03

Примечание. Результаты представлены как медиана и межквартильный интервал.

 

Таблица 2. Содержание инсулиноподобного фактора роста 1, матриксной металлопротеиназы 9 и активина А в перитонеальной жидкости у больных наружным генитальным эндометриозом и пациенток контрольной группы / Table 2. Insulin-like growth factor 1, matrix metalloproteinase 9 and activin A peritoneal fluid levels in patients with endometriosis and in patients of the control group

Показатель	С наружным генитальным эндометриозом	Без наружного генитального эндометриоза	Статистическая значимость
Содержание инсулиноподобного фактора роста 1, нг/мл	115,6 (86,9–131,4)	112,6 (101,8–123,2)	р = 0,87
Содержание матриксной металлопротеиназы 9, нг/мл	0,122 (0,086–0,264)	0,167 (0,138–0,284)	р = 0,03
Содержание активина А, пг/мл	1,12 (0,78–2,5)	0,89 (0,55–1,69)	р = 0,05

Примечание. Результаты представлены как медиана и межквартильный интервал.

 

В сыворотке крови женщин с НГЭ I–II стадий по сравнению с данными контрольной группы следует отметить статистически значимое повышение содержания ИПФР-1на 38 % (р < 0,002) и снижение содержания активина А на 22 % (р < 0,01).

В тоже время уровень ИПФР-1 в перитонеальной жидкости у пациенток I группы статистически значимо ниже на 7 % (р < 0,03), а уровень активина А на 18 % выше (р < 0,01), чем у пациенток контрольной группы. Концентрации ММП-9 у больных НГЭ не отличались от контрольных величин (табл. 3, 4).

 

Таблица 3. Содержание инсулиноподобного фактора роста 1, матриксной металлопротеиназы 9 и активина А в сыворотке крови у больных наружным генитальным эндометриозом I–II стадий и пациенток контрольной группы / Table 3. Insulin-like growth factor 1, matrix metalloproteinase 9 and activin A blood serum levels in patients with stages I–II endometriosis and in patients of the control group

Показатель	С наружным генитальным эндометриозом I–II стадий	Без наружного генитального эндометриоза	Статистическая значимость
Содержание инсулиноподобного фактора роста 1, нг/мл	186,85 (132,6–246,3)	135,60 (130,50–186,80)	р = 0,002
Содержание матриксной металлопротеиназы 9, нг/мл	363,25 (188,4–405,8)	366,50 (350,90–389,20)	р = 0,663
Содержание активина А, пг/мл	5,3 (2,34–7,48)	6,78 (3,25–11,86)	р = 0,01

Примечание. Результаты представлены как медиана и межквартильный интервал.

 

Таблица 4. Содержание инсулиноподобного фактора роста 1, матриксной металлопротеиназы 9 и активина А в перитонеальной жидкости у больных наружным генитальным эндометриозом I–II стадий и пациенток контрольной группы / Table 4. Insulin-like growth factor 1, matrix metalloproteinase 9 and activin A peritoneal fluid levels in patients with stages I–II endometriosis and in patients of the control group

Показатель	С наружным генитальным эндометриозом I–II стадий	Без наружного генитального эндометриоза	Статистическая значимость
Содержание инсулиноподобного фактора роста 1, нг/мл	104,80 (83,90–130,20)	112,6 (101,8–123,2)	р = 0,03
Содержание матриксной металлопротеиназы 9, нг/мл	0,159 (0,102–0,781)	0,167 (0,138–0,284)	р = 0,891
Содержание активина А, пг/мл	1,05 (0,86–1,68)	0,89 (0,55–1,89)	р = 0,01

Примечание. Результаты представлены как медиана и межквартильный интервал.

 

Таблица 5. Содержание инсулиноподобного фактора роста 1, матриксной металлопротеиназы 9 и активина А в сыворотке крови у больных наружным генитальным эндометриозом III–IV стадий и пациенток контрольной группы / Table 5. Insulin-like growth factor 1, matrix metalloproteinase 9 and activin A blood serum levels in patients with stages III–IV endometriosis and in patients of the control group

Показатель	С наружным генитальным эндометриозом III–IV стадий	Без наружного генитального эндометриоза	Статистическая значимость
Содержание инсулиноподобного фактора роста 1, нг/мл	188,95 (148,30–210,60)	135,60 (130,50–186,80)	р = 0,05
Содержание матриксной металлопротеиназы 9, нг/мл	386,00 (350,50–412,20)	366,50 (350,90–389,20)	р = 0,500
Содержание активина А, пг/мл	5,51 (4,28–7,88)	6,78 (3,25–11,86)	р = 0,05

Примечание. Результаты представлены как медиана и межквартильный интервал.

 

Таблица 6. Содержание инсулиноподобного фактора роста 1, матриксной металлопротеиназы 9 и активина А в перитонеальной жидкости у больных наружным генитальным эндометриозом III–IV стадий и пациенток контрольной группы / Table 6. Insulin-like growth factor 1, matrix metalloproteinase 9 and activin A peritoneal fluid levels in patients with stages III–IV endometriosis and in patients of the control group

Показатель	С наружным генитальным эндометриозом III–IV стадий	Без наружного генитального эндометриоза	Статистическая значимость
Содержание инсулиноподобного фактора роста 1, нг/мл	15,70 (10,50–22,50)	28,2 (8,60–52,5)	р = 0,012
Содержание матриксной металлопротеиназы 9, нг/мл	528,00 (460,0–1053,0)	547,5 (461,25–567)	р = 0,05
Содержание активина А, пг/мл	1,13 (0,70–2,73)	0,89 (0,55–1,89)	р = 0,01

Примечание. Результаты представлены как медиана и межквартильный интервал.

 

Содержание ИПФР-1 в сыворотке крови пациенток с НГЭ III–IV стадий оказалось повышенным на 39 % по сравнению с показателем в контрольной группе (р < 0,05), тогда как в перитонеальной жидкости больных НГЭ обнаружено статистически значимое снижение данного показателя на 56 % (р < 0,012).

Только в перитонеальной жидкости у пациенток II группы по сравнению с данными контрольной группы обнаружено статистически значимое снижение содержания ММП-9 на 4 % (р < 0,05). Разнонаправленные изменения определены и для уровня активина А. По сравнению с контрольными показателями его содержание в сыворотке крови поциенток с НГЭ было ниже на 19 % (р < 0,01), а в перитонеальной жидкости — достоверно выше на 27 % (р < 0,01).

Полученные данные свидетельствуют о том, что решающее значение в прогрессировании заболевания имеют изменения, происходящие в перитонеальной полости на местном уровне.

ОБСУЖДЕНИЕ

НГЭ — причина безуспешных пыток реализовать программу материнства годами и десятилетиями у 25–50 % пациенток с бесплодием. Если у здоровых женщин репродуктивного возраста месячный уровень фертильности составляет 15–20 %, то НГЭ снижает его до 2–10 % [26]. Однако не все однозначно в вопросе влияния НГЭ на бесплодие и беременность. Бразильский метаанализ 2014 г., включивший 78 исследований, при сравнении показателей 20 167 пациенток с различными стадиями НГЭ и 121 931 женщины с другими причинами бесплодия не показал отличий по частоте зачатий, невынашивания и живорождений [27].

Известно, что при НГЭ макрофаги изменяют свой ответ на локальные сигналы и производят в чрезмерном количестве ИПФР-1. Повышенное содержание ИПФР-1 в перитонеальной жидкости у женщин с НГЭ коррелирует с увеличением интенсивности боли [28]. Кроме того, повышенная активность ИПФР-1 in vitro связана со снижением процесса апоптоза, что является фактором выживания клеток эндометрия в перитонеальной полости.

Выявленное в настоящем исследовании повышение содержания ИПФР-1 в сыворотке крови пациенток с НГЭ в целом и на различных стадиях заболевания в отдельности (на системном уровне) по сравнению с показателями контрольной группы на 36, 38 и 39 % соответственно может служить одним из факторов усиления ангиогенеза, и, следовательно, пролиферации. В перитонеальной жидкости обнаружено снижение содержания ИПФР-1 при НГЭ I–II стадий на 7 %, а при НГЭ III–IV стадий — на 56 %. Снижение синтеза ИПФР-1 предполагает, что клетки эндометрия подвержены процессам потери регуляции роста с увеличением репликации клеток и уменьшением аутокринного/паракринного контроля дифференцировки, приводящим к возникновению их агрессивных свойств [29].

Активин А продуцируют как здоровым, так и эктопическим и эутопическим эндометрием при НГЭ [30]. В физиологических условиях активин А способствует процессу децидуализации эндометрия при подготовке к имплантации плодного яйца, что определяет его значение в вынашивании беременности. В эндометрии пациенток с НГЭ отмечена аберрантная экспрессия активина А. Доказано, что он стимулирует ароматазу через путь ALK4 – SMAD (активин-рецептороподобная киназа 4 – белок семейства ТФРβ) в эутопических стромальных клетках эндометрия [31].

Обнаружено снижение содержания активина А в сыворотке крови в общей группе, а также при НГЭ I–II и III–IV стадий по сравнению с данными контрольной группы на 22, 22 и 19 % соответственно, что, по-видимому, обусловливает наличие неполноценного эндометрия, и, как следствие, отсутствие беременности у пациенток с НГЭ. При III–IV стадиях НГЭ на системном уровне выявлена аналогичная ситуация. Причем выраженность этих метаболических изменений сопоставима с показателями женщин с НГЭ I–II стадий. Последнее свидетельствует о том, что бесплодие у пациенток с НГЭ III–IV стадией развивается по тому же механизму, что и у пациенток с минимальными стадиями НГЭ. Ранее показано, что при НГЭ экспрессия активина А повышена в перитонеальной жидкости, что совпадает с полученными в настоящем исследовании данными. При НГЭ по сравнению с показателями контрольной группы содержание активина А повышено в 1,3 раза, при I–II стадии НГЭ на 18 %, а при III–IV — на 27 %, что способствует выживанию и развитию гетеротопий на местном уровне.

Поскольку активин А вовлечен в большое количество биологических процессов, включая тканевой морфогенез, можно считать, что при попадании эутопического эндометрия в брюшную полость и его фиксации на внеклеточном матриксе его высокий уровень обеспечивает прогрессирование НГЭ [32]. В настоящее время определена фундаментальная роль воспалительного ответа при уклонении от иммунологического клиренса, модификации пролиферации, прикрепления и инвазии эндометрия, а также ангиогенеза [33].

Высокая тканевая специфичность ММП–протеолитических ферментов, участвующих в морфологических и функциональных процессах женской репродуктивной системы [34], зависит от типа белкового субстрата и клеточного состава ткани, в которой эти ферменты синтезируются, секретируются и инактивируются. Только при глубокой структурной патологии происходит нарушение баланса между процессами образования и деградации ММП, а также появление новых несвойственных матриксных протеолитических белков. Дисбаланс в тканевом наборе и биохимическая активность обусловливают развитие НГЭ, аденокарциномы эндометрия и миомы матки [35]. Активность ММП особенно важна на ранних стадиях развития НГЭ. Любые изменения в равновесии между активностью ММП и их тканевыми ингибиторами могут быть потенциально опасными и способствовать развитию НГЭ [36].

Настоящее исследование показало, что в сыворотке крови как в общей группе НГЭ, так и при различных стадиях заболевания отсутствовали достоверные изменения в содержании ММП-9, тогда как в перитонеальной жидкости определено статистически значимое снижение содержания ММП-9 в общей группе НГЭ на 27 % (р < 0,03) и на 4 % (р < 0,05) при III–IV стадиях по сравнению результатами в контрольной группе. Полученные соответствующие контрольным данным показатели ММП-9 у обследованных пациенток при минимальном НГЭ (I–II стадии) как в сыворотке крови, так и в перитонеальной жидкости не влияют на модификацию стенки артерий, тем самым сохраняя повышенный ангиогенез. Ранее группа авторов на основании ROC-анализа (площадь под ROC-кривой 4,878; 95 % доверительный интервал 0,792–0,964; р < 0,001) показала, что ММП-9 можно рассматривать как перспективный прогностический маркер распространенного НГЭ [37]. Другое исследование, опубликованное A. Nanda и соавт. (2020), также показало повышение уровня ММП-9 в сыворотке крови у женщин с НГЭ [38]. По-видимому, полученные в настоящем исследовании результаты, отличные от данных, приведенных в вышеуказанных исследованиях, можно объяснить тем, что в рассматриваемой выборке пациенток были женщины с эндоскопически и гистологически подтвержденным НГЭ, а контрольную группу составили пациентки без НГЭ, тогда как в приведенных исследованиях не учтены фенотипические формы НГЭ, а женщины контрольных групп имели различные гинекологические заболевания (гидросальпинксы, лейомиомы матки, кисты яичников и т. д.). В статье A. Nanda (2020) отмечено, что исследование выполнено на малой выборке пациенток, что обусловливает необходимость дальнейших исследований роли ММП-9 при НГЭ. Таким образом, полученные здесь результаты не противоречат данным приведенных исследований, особенно в части диагностики тяжелых форм НГЭ.

Анамнестические данные о репродуктивной функции указывают на наличие самопроизвольных абортов при I–II стадиях НГЭ в 4 % случаев, при III–IV стадиях — в 5,2 %, а неразвивающихся беременностей в 12 и 5,2 % случаев соответственно. Выявлено 68 % случаев первичного и 28 % вторичного бесплодия у пациенток с минимальными проявлениями НГЭ и 39,5 и 23,6 % соответственно — при тяжелых формах заболевания. Модификации изученных биологически активных веществ лежат в основе бесплодия и невынашивания беременности при НГЭ.

Представляется логичной следующая концепция развития НГЭ. Клетки эндометрия попадают в брюшную полость и фиксируются на внеклеточном матриксе за счет молекул адгезии и экспрессии интегринов. Затем следует инвазия в ткань под действием матриксных металлопротеиназ с последующей пролиферацией клеток и образованием эндометриоидных гетеротопий, вызванных факторами роста и влиянием стероидных гормонов. Из-за усиления неоангиогенеза, резистентности к апоптозу и индукции местной иммуносупрессии эктопический очаг развивается. На заключительном этапе активируются механизмы репарации, способные привести к фиброзу, образованию рубцов и формированию спаек. В ответ на рост клеток эктопической локализации активируются сопутствующие воспалительные (хемотаксис нейтрофилов, активация комплемента) и иммунные (активация Т-клеток, секреции цитокинов и хемокинов) механизмы [39].

При различных стадиях формирования НГЭ регуляторный контроль клеточного метаболизма переключается с одних факторов роста на другие, и возникают компенсаторные реакции внутри- и межклеточной регуляции метаболических процессов. Развитию эндометриоз-ассоциированного бесплодия и невынашивания беременности способствуют повышенные адгезивная и инвазивная способности клеток эндометрия, а также усиленный ангиогенез. Эти факторы участвуют в формировании эндометриоидных гетеротопий и приводят к развитию спаечного процесса в брюшной полости [8].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Данное исследование позволяет считать важной роль изменений продукции активина А, ММП-9, ИПФР-1 при НГЭ и ассоциированных с ним бесплодии и невынашивании беременности. Следовательно, дальнейшие разработки должны быть направлены на поиск путей восстановления продукции данных метаболитов при НГЭ. Перспективным направлением, возможно, будет продолжение анализа изученных показателей у пациенток с избытком массы тела при НГЭ различных стадий. Вызывает интерес исследование минимальных стадий НГЭ, проявляющих наибольшую биохимическую активность, что будет способствовать ранней диагностике заболевания и пониманию фундаментальных механизмов, лежащих в его основе.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Исследование выполнено без использования спонсорских средств и финансового обеспечения.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Н.В. Ермолова — идея, дизайн исследования, анализ клинических, иммунологических и биохимических данных, написание текста статьи; М.А. Левкович — обеспечение иммунологического фрагмента исследования, анализ и обсуждение полученных данных; Ю.А. Петров — обсуждение клинических, иммунологических и биохимических результатов исследования; В.В. Авруцкая —подготовка фрагмента клинического анализа и его обсуждение; И.И. Крукиер — обеспечение биохимического фрагмента исследования и его обсуждение; А.В. Савченко — подготовка литературного обзора, техническое обеспечение написания статьи, обсуждение полученных результатов.

Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, пpoчли и одобрили финальную версию перед публикацией.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding. The study had no external funding.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Author contributions. N.V. Ermolova — idea, research design, analysis of clinical, immunological and biochemical data, writing the text of the article; M.A. Levkovich — providing an immunological fragment of the study, analysis and discussion of the data obtained; Yu.A. Petrov — discussion of clinical, immunological and biochemical results of the study; V.V. Avrutskaya — preparation of a fragment of clinical analysis and its discussion; I.I. Krukier — providing a biochemical fragment of the study and its discussion; A.V. Savchenko — preparation of a literary review, technical support for writing an article, discussion of the results obtained.

All authors made a significant contribution to the study and the article preparation, as well as read and approved the final version before its publication.

About the authors

Natalya V. Ermolova

Rostov State Medical University

Author for correspondence.
Email: rniiap.ermolova@gmail.com
SPIN-code: 1130-1167

MD, Dr. Sci. (Med.), Assistant Professor

Russian Federation, Rostov-on-Don

Marina A. Levkovich

Rostov State Medical University

Email: xlma@mail.ru
SPIN-code: 2964-0480

MD, Dr. Sci. (Med.), Assistant Professor

Russian Federation, Rostov-on-Don

Yury A. Petrov

Rostov State Medical University

Email: mr.doctorpetrov@mail.ru
SPIN-code: 1582-0468

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Rostov-on-Don

Valeria V. Avrutskaya

Rostov State Medical University

Email: v.avrutskaya@rniiap.ru
SPIN-code: 9495-9702

MD, Dr. Sci. (Med.), Assistant Professor

Russian Federation, Rostov-on-Don

Irina I. Krukier

Rostov State Medical University

Email: biochem@rniiap.ru
SPIN-code: 4975-1350

Dr. Sci. (Biol.)

Russian Federation, Rostov-on-Don

Anastasia V. Savchenko

Rostov State Medical University

Email: savnas2014@yandex.ru

ординатор кафедры акушерства и гинекологии №1

Russian Federation, Rostov-on-Don

References

Supplementary files