Синтез и свойства функционально замещенных 2-(адамантан-1-ил)оксиранов
- Авторы: Соловкина В.А.1, Леонова М.В.1
-
Учреждения:
- Самарский государственный технический университет
- Выпуск: Том 1 (2023)
- Страницы: 221-223
- Раздел: Химия
- URL: https://journals.eco-vector.com/osnk-sr2023/article/view/364516
- ID: 364516
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Обоснование. Циклическая система адамантана обладает такими уникальными свойствами, как объемность, симметричность, высокая липофильность, что позволяет производным адамантана проникать через клеточную мембрану и оказывать биологическое действие. Производные адамантана давно используются в медицине в качестве лекарственных препаратов. Например, амантадин применяется для лечения болезни Паркинсона, мемантин — для терапии болезни Альцгеймера, римантадин является противовирусным препаратом [1].
Введение эпоксидной функции в структурную основу молекулы является одной из возможных модификаций, используемой при разработке противоопухолевых лекарственных средств. Известны препараты, содержащие эпоксидные группы и имеющиеся на рынке, для лечения различных типов рака и бактериальных инфекций: карфилзомиб, трастузумаб эмтанзин, фосфомицин и др. [2]. Возможность совмещения в одной молекуле нескольких фармакофорных структурных единиц, таких как эпоксидный цикл, адамантановый и гетероциклический фрагменты, каждый из которых характеризуется потенциальной биологической активностью, представляет значительный интерес для их изучения.
Цель — синтез функционально замещенных оксиранов адамантанового ряда, исследование их свойств и прогноз биологической активности полученных соединений.
Методы. Реакции транс-2-(адамантан-1-ил)-3-бромметилоксирана с N- и О-нуклеофилами и дальнейшее раскрытие эпоксидного цикла проводились посредством разработанных методик синтеза в ходе эксперимента. При выполнении работы использовались современные физико-химические методы анализа, которые позволили подтвердить структуры полученных соединений. Прогноз биологической активности проводили с помощью программы PASS. Для молекулярного докинга использовали программы Avogadro 1.2.0, Discovery Studio и AutoDockViva.
Результаты. Синтез ключевого соединения транс-2-(адамантан-1-ил)-3-бромметилоксирана (1) осуществляли по методике [3]. В дальнейшем O-алкилированием соответствующих фенолов (2а-д) бромметилоксираном (1) получен ряд арилоксиметилоксиранов адамантанового ряда (3а-д). Взаимодействием бромметилоксирана (1) с производными пиридина в ацетонитриле были синтезированы соединения (4а-д) (рис. 1).
Рис. 1. Синтез арилоксиметилоксиранов адамантанового ряда (3а-д) и эпоксипроизводных четвертичных аммониевых солей (4а-д)
Проведена реакция раскрытия оксиранового цикла бромида 1-{[(2S,3S)-3-адамантан-1-ил)oксиран-2-ил]метил}-1-хинолиния (4г), катализируемая п-толуолсульфокислотой. В результате получен продукт скелетной перегруппировки — диол гомоадамантановой структуры (5) (рис. 2).
Рис. 2. Синтез диола гомоадамантановой структуры (5)
Расчет биологической активности синтезированных соединений с помощью программы PASS показал вероятность проявления противоопухолевой активности в отношении рака щитовидной железы. Для проведения молекулярного докинга нами из базы данных RSCB PDB была взята третичная модель белка под номером 7JU6 — (RET) тирозинкиназы (рис. 3) [4].
При проведении молекулярного докинга были обнаружены взаимодействия с остатками аминокислот ALA756, LEU730, VAL738, GLY731, GLY810 исследуемых лигандов и препарата сравнения — селперкатиниба, который является высокоэффективным таргетным препаратом для лечения рака легких и щитовидной железы. Было обнаружено 2 потенциальных сайта связывания синтезированных соединений, где энергии связывания варьировались от –7,0 до –8,7 ккал/моль. Молекулярный докинг показал, что соединение эпоксихинолин 4г имеет наилучшую энергию связывания с белком –8,7 ккал/моль (рис. 3), максимально приближенную к энергии связывания препарата сравнения –9,8 ккал/моль, и является перспективным для изучения противоопухолевой активности in vitro.
Рис. 3. Модель белка (RET) тирозинкиназы (слева) и изображение связывания молекулы лиганда 4г с остатками аминокислот белка с указанием энергии связывания (справа)
Выводы. Исследованы реакции транс-2-(адамантан-1-ил)-3-(бромметил)оксирана с N- и O-нуклеофилами, получен диол гомоадамантановой структуры. Строение синтезированных веществ подтверждено данными ЯМР-, ИК-спектроскопии и хромато-масс-спектрометрии. Выявлены перспективные соединения с помощью программ PASS и молекулярного докинга для дальнейшего изучения их противоопухолевой активности.
Ключевые слова
Полный текст
Обоснование. Циклическая система адамантана обладает такими уникальными свойствами, как объемность, симметричность, высокая липофильность, что позволяет производным адамантана проникать через клеточную мембрану и оказывать биологическое действие. Производные адамантана давно используются в медицине в качестве лекарственных препаратов. Например, амантадин применяется для лечения болезни Паркинсона, мемантин — для терапии болезни Альцгеймера, римантадин является противовирусным препаратом [1].
Введение эпоксидной функции в структурную основу молекулы является одной из возможных модификаций, используемой при разработке противоопухолевых лекарственных средств. Известны препараты, содержащие эпоксидные группы и имеющиеся на рынке, для лечения различных типов рака и бактериальных инфекций: карфилзомиб, трастузумаб эмтанзин, фосфомицин и др. [2]. Возможность совмещения в одной молекуле нескольких фармакофорных структурных единиц, таких как эпоксидный цикл, адамантановый и гетероциклический фрагменты, каждый из которых характеризуется потенциальной биологической активностью, представляет значительный интерес для их изучения.
Цель — синтез функционально замещенных оксиранов адамантанового ряда, исследование их свойств и прогноз биологической активности полученных соединений.
Методы. Реакции транс-2-(адамантан-1-ил)-3-бромметилоксирана с N- и О-нуклеофилами и дальнейшее раскрытие эпоксидного цикла проводились посредством разработанных методик синтеза в ходе эксперимента. При выполнении работы использовались современные физико-химические методы анализа, которые позволили подтвердить структуры полученных соединений. Прогноз биологической активности проводили с помощью программы PASS. Для молекулярного докинга использовали программы Avogadro 1.2.0, Discovery Studio и AutoDockViva.
Результаты. Синтез ключевого соединения транс-2-(адамантан-1-ил)-3-бромметилоксирана (1) осуществляли по методике [3]. В дальнейшем O-алкилированием соответствующих фенолов (2а-д) бромметилоксираном (1) получен ряд арилоксиметилоксиранов адамантанового ряда (3а-д). Взаимодействием бромметилоксирана (1) с производными пиридина в ацетонитриле были синтезированы соединения (4а-д) (рис. 1).
Рис. 1. Синтез арилоксиметилоксиранов адамантанового ряда (3а-д) и эпоксипроизводных четвертичных аммониевых солей (4а-д)
Проведена реакция раскрытия оксиранового цикла бромида 1-{[(2S,3S)-3-адамантан-1-ил)oксиран-2-ил]метил}-1-хинолиния (4г), катализируемая п-толуолсульфокислотой. В результате получен продукт скелетной перегруппировки — диол гомоадамантановой структуры (5) (рис. 2).
Рис. 2. Синтез диола гомоадамантановой структуры (5)
Расчет биологической активности синтезированных соединений с помощью программы PASS показал вероятность проявления противоопухолевой активности в отношении рака щитовидной железы. Для проведения молекулярного докинга нами из базы данных RSCB PDB была взята третичная модель белка под номером 7JU6 — (RET) тирозинкиназы (рис. 3) [4].
Рис. 3. Модель белка (RET) тирозинкиназы (слева) и изображение связывания молекулы лиганда 4г с остатками аминокислот белка с указанием энергии связывания (справа)
При проведении молекулярного докинга были обнаружены взаимодействия с остатками аминокислот ALA756, LEU730, VAL738, GLY731, GLY810 исследуемых лигандов и препарата сравнения — селперкатиниба, который является высокоэффективным таргетным препаратом для лечения рака легких и щитовидной железы. Было обнаружено 2 потенциальных сайта связывания синтезированных соединений, где энергии связывания варьировались от –7,0 до –8,7 ккал/моль. Молекулярный докинг показал, что соединение эпоксихинолин 4г имеет наилучшую энергию связывания с белком –8,7 ккал/моль (рис. 3), максимально приближенную к энергии связывания препарата сравнения –9,8 ккал/моль, и является перспективным для изучения противоопухолевой активности in vitro.
Выводы. Исследованы реакции транс-2-(адамантан-1-ил)-3-(бромметил)оксирана с N- и O-нуклеофилами, получен диол гомоадамантановой структуры. Строение синтезированных веществ подтверждено данными ЯМР-, ИК-спектроскопии и хромато-масс-спектрометрии. Выявлены перспективные соединения с помощью программ PASS и молекулярного докинга для дальнейшего изучения их противоопухолевой активности.
Об авторах
Вера Антоновна Соловкина
Самарский государственный технический университет
Email: vertsygankova@yandex.ru
студентка, группа 5-ХТ-5-1, факультет химико-технологический
Россия, СамараМарина Валентиновна Леонова
Самарский государственный технический университет
Автор, ответственный за переписку.
Email: mvleon@mail.ru
научный руководитель, кандидат химических наук, доцент; доцент кафедры органической химии
Россия, СамараСписок литературы
- Wanka L., Iqbal K., Schreiner P.R. The lipophilic bullet hits the targets: medicinal chemistry of adamantane de-rivatives // Chem Rev. 2013. Vol. 113, No. 5. P. 3516–3604. doi: 10.1021/cr100264t
- Gomes A.R., Valera C.L., Tavares-da-Silva E.J., Roleira F.M.F. Epoxide containing molecules: A good or bad drug design approach //
- Eur J Med Chem. 2020. Vol. 201. ID 112327. doi: 10.1016/j.ejmech.2020.112327
- Леонова М.В., Пермякова Л.П., Баймуратов М.Р., Климочкин Ю.Н. Синтез и реакции функционально за-мещенных 2-(адамантан-1-ил)оксиранов // Журнал органической химии. 2020. Т. 56, № 4. С. 591–606. doi: 10.31857/S0514749220040114
- Subbiah V., Shen T., Terzyan S.S., et al. Structural basis of acquired resistance to selpercatinib and pralsetinib mediated by non-gatekeeper RET mutations // Ann Oncol. 2021. Vol. 32, No. 2. P. 261–268. doi: 10.1016/j.annonc.2020.10.599
Дополнительные файлы
