Синтез и свойства функционально замещенных 2-(адамантан-1-ил)оксиранов
- 作者: 1, 1
-
隶属关系:
- Самарский государственный технический университет
- 期: 卷 1 (2023)
- 页面: 221-223
- 栏目: Химия
- URL: https://journals.eco-vector.com/osnk-sr2023/article/view/364516
- ID: 364516
如何引用文章
全文:
详细
Обоснование. Циклическая система адамантана обладает такими уникальными свойствами, как объемность, симметричность, высокая липофильность, что позволяет производным адамантана проникать через клеточную мембрану и оказывать биологическое действие. Производные адамантана давно используются в медицине в качестве лекарственных препаратов. Например, амантадин применяется для лечения болезни Паркинсона, мемантин — для терапии болезни Альцгеймера, римантадин является противовирусным препаратом [1].
Введение эпоксидной функции в структурную основу молекулы является одной из возможных модификаций, используемой при разработке противоопухолевых лекарственных средств. Известны препараты, содержащие эпоксидные группы и имеющиеся на рынке, для лечения различных типов рака и бактериальных инфекций: карфилзомиб, трастузумаб эмтанзин, фосфомицин и др. [2]. Возможность совмещения в одной молекуле нескольких фармакофорных структурных единиц, таких как эпоксидный цикл, адамантановый и гетероциклический фрагменты, каждый из которых характеризуется потенциальной биологической активностью, представляет значительный интерес для их изучения.
Цель — синтез функционально замещенных оксиранов адамантанового ряда, исследование их свойств и прогноз биологической активности полученных соединений.
Методы. Реакции транс-2-(адамантан-1-ил)-3-бромметилоксирана с N- и О-нуклеофилами и дальнейшее раскрытие эпоксидного цикла проводились посредством разработанных методик синтеза в ходе эксперимента. При выполнении работы использовались современные физико-химические методы анализа, которые позволили подтвердить структуры полученных соединений. Прогноз биологической активности проводили с помощью программы PASS. Для молекулярного докинга использовали программы Avogadro 1.2.0, Discovery Studio и AutoDockViva.
Результаты. Синтез ключевого соединения транс-2-(адамантан-1-ил)-3-бромметилоксирана (1) осуществляли по методике [3]. В дальнейшем O-алкилированием соответствующих фенолов (2а-д) бромметилоксираном (1) получен ряд арилоксиметилоксиранов адамантанового ряда (3а-д). Взаимодействием бромметилоксирана (1) с производными пиридина в ацетонитриле были синтезированы соединения (4а-д) (рис. 1).
Рис. 1. Синтез арилоксиметилоксиранов адамантанового ряда (3а-д) и эпоксипроизводных четвертичных аммониевых солей (4а-д)
Проведена реакция раскрытия оксиранового цикла бромида 1-{[(2S,3S)-3-адамантан-1-ил)oксиран-2-ил]метил}-1-хинолиния (4г), катализируемая п-толуолсульфокислотой. В результате получен продукт скелетной перегруппировки — диол гомоадамантановой структуры (5) (рис. 2).
Рис. 2. Синтез диола гомоадамантановой структуры (5)
Расчет биологической активности синтезированных соединений с помощью программы PASS показал вероятность проявления противоопухолевой активности в отношении рака щитовидной железы. Для проведения молекулярного докинга нами из базы данных RSCB PDB была взята третичная модель белка под номером 7JU6 — (RET) тирозинкиназы (рис. 3) [4].
При проведении молекулярного докинга были обнаружены взаимодействия с остатками аминокислот ALA756, LEU730, VAL738, GLY731, GLY810 исследуемых лигандов и препарата сравнения — селперкатиниба, который является высокоэффективным таргетным препаратом для лечения рака легких и щитовидной железы. Было обнаружено 2 потенциальных сайта связывания синтезированных соединений, где энергии связывания варьировались от –7,0 до –8,7 ккал/моль. Молекулярный докинг показал, что соединение эпоксихинолин 4г имеет наилучшую энергию связывания с белком –8,7 ккал/моль (рис. 3), максимально приближенную к энергии связывания препарата сравнения –9,8 ккал/моль, и является перспективным для изучения противоопухолевой активности in vitro.
Рис. 3. Модель белка (RET) тирозинкиназы (слева) и изображение связывания молекулы лиганда 4г с остатками аминокислот белка с указанием энергии связывания (справа)
Выводы. Исследованы реакции транс-2-(адамантан-1-ил)-3-(бромметил)оксирана с N- и O-нуклеофилами, получен диол гомоадамантановой структуры. Строение синтезированных веществ подтверждено данными ЯМР-, ИК-спектроскопии и хромато-масс-спектрометрии. Выявлены перспективные соединения с помощью программ PASS и молекулярного докинга для дальнейшего изучения их противоопухолевой активности.
全文:
Обоснование. Циклическая система адамантана обладает такими уникальными свойствами, как объемность, симметричность, высокая липофильность, что позволяет производным адамантана проникать через клеточную мембрану и оказывать биологическое действие. Производные адамантана давно используются в медицине в качестве лекарственных препаратов. Например, амантадин применяется для лечения болезни Паркинсона, мемантин — для терапии болезни Альцгеймера, римантадин является противовирусным препаратом [1].
Введение эпоксидной функции в структурную основу молекулы является одной из возможных модификаций, используемой при разработке противоопухолевых лекарственных средств. Известны препараты, содержащие эпоксидные группы и имеющиеся на рынке, для лечения различных типов рака и бактериальных инфекций: карфилзомиб, трастузумаб эмтанзин, фосфомицин и др. [2]. Возможность совмещения в одной молекуле нескольких фармакофорных структурных единиц, таких как эпоксидный цикл, адамантановый и гетероциклический фрагменты, каждый из которых характеризуется потенциальной биологической активностью, представляет значительный интерес для их изучения.
Цель — синтез функционально замещенных оксиранов адамантанового ряда, исследование их свойств и прогноз биологической активности полученных соединений.
Методы. Реакции транс-2-(адамантан-1-ил)-3-бромметилоксирана с N- и О-нуклеофилами и дальнейшее раскрытие эпоксидного цикла проводились посредством разработанных методик синтеза в ходе эксперимента. При выполнении работы использовались современные физико-химические методы анализа, которые позволили подтвердить структуры полученных соединений. Прогноз биологической активности проводили с помощью программы PASS. Для молекулярного докинга использовали программы Avogadro 1.2.0, Discovery Studio и AutoDockViva.
Результаты. Синтез ключевого соединения транс-2-(адамантан-1-ил)-3-бромметилоксирана (1) осуществляли по методике [3]. В дальнейшем O-алкилированием соответствующих фенолов (2а-д) бромметилоксираном (1) получен ряд арилоксиметилоксиранов адамантанового ряда (3а-д). Взаимодействием бромметилоксирана (1) с производными пиридина в ацетонитриле были синтезированы соединения (4а-д) (рис. 1).
Рис. 1. Синтез арилоксиметилоксиранов адамантанового ряда (3а-д) и эпоксипроизводных четвертичных аммониевых солей (4а-д)
Проведена реакция раскрытия оксиранового цикла бромида 1-{[(2S,3S)-3-адамантан-1-ил)oксиран-2-ил]метил}-1-хинолиния (4г), катализируемая п-толуолсульфокислотой. В результате получен продукт скелетной перегруппировки — диол гомоадамантановой структуры (5) (рис. 2).
Рис. 2. Синтез диола гомоадамантановой структуры (5)
Расчет биологической активности синтезированных соединений с помощью программы PASS показал вероятность проявления противоопухолевой активности в отношении рака щитовидной железы. Для проведения молекулярного докинга нами из базы данных RSCB PDB была взята третичная модель белка под номером 7JU6 — (RET) тирозинкиназы (рис. 3) [4].
Рис. 3. Модель белка (RET) тирозинкиназы (слева) и изображение связывания молекулы лиганда 4г с остатками аминокислот белка с указанием энергии связывания (справа)
При проведении молекулярного докинга были обнаружены взаимодействия с остатками аминокислот ALA756, LEU730, VAL738, GLY731, GLY810 исследуемых лигандов и препарата сравнения — селперкатиниба, который является высокоэффективным таргетным препаратом для лечения рака легких и щитовидной железы. Было обнаружено 2 потенциальных сайта связывания синтезированных соединений, где энергии связывания варьировались от –7,0 до –8,7 ккал/моль. Молекулярный докинг показал, что соединение эпоксихинолин 4г имеет наилучшую энергию связывания с белком –8,7 ккал/моль (рис. 3), максимально приближенную к энергии связывания препарата сравнения –9,8 ккал/моль, и является перспективным для изучения противоопухолевой активности in vitro.
Выводы. Исследованы реакции транс-2-(адамантан-1-ил)-3-(бромметил)оксирана с N- и O-нуклеофилами, получен диол гомоадамантановой структуры. Строение синтезированных веществ подтверждено данными ЯМР-, ИК-спектроскопии и хромато-масс-спектрометрии. Выявлены перспективные соединения с помощью программ PASS и молекулярного докинга для дальнейшего изучения их противоопухолевой активности.
作者简介
Самарский государственный технический университет
Email: vertsygankova@yandex.ru
студентка, группа 5-ХТ-5-1, факультет химико-технологический
俄罗斯联邦, СамараСамарский государственный технический университет
编辑信件的主要联系方式.
Email: mvleon@mail.ru
научный руководитель, кандидат химических наук, доцент; доцент кафедры органической химии
俄罗斯联邦, Самара参考
- Wanka L., Iqbal K., Schreiner P.R. The lipophilic bullet hits the targets: medicinal chemistry of adamantane de-rivatives // Chem Rev. 2013. Vol. 113, No. 5. P. 3516–3604. doi: 10.1021/cr100264t
- Gomes A.R., Valera C.L., Tavares-da-Silva E.J., Roleira F.M.F. Epoxide containing molecules: A good or bad drug design approach //
- Eur J Med Chem. 2020. Vol. 201. ID 112327. doi: 10.1016/j.ejmech.2020.112327
- Леонова М.В., Пермякова Л.П., Баймуратов М.Р., Климочкин Ю.Н. Синтез и реакции функционально за-мещенных 2-(адамантан-1-ил)оксиранов // Журнал органической химии. 2020. Т. 56, № 4. С. 591–606. doi: 10.31857/S0514749220040114
- Subbiah V., Shen T., Terzyan S.S., et al. Structural basis of acquired resistance to selpercatinib and pralsetinib mediated by non-gatekeeper RET mutations // Ann Oncol. 2021. Vol. 32, No. 2. P. 261–268. doi: 10.1016/j.annonc.2020.10.599
补充文件
