Синтез производных индолина и дигидробензофурана путем проведения каталитических циклизаций в присутствии комплексов металлов
- Авторы: Сизова М.В.1, Ашаткина М.А.1, Резников А.Н.1
-
Учреждения:
- Самарский государственный технический университет
- Выпуск: Том 1 (2023)
- Страницы: 214-215
- Раздел: Химия
- URL: https://journals.eco-vector.com/osnk-sr2023/article/view/421158
- ID: 421158
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Обоснование. Производные адамантана обладают широким спектром биологической активности и зачастую находят применение в качестве противовирусных и нейротропных препаратов [1]. Производные индолина проявляют активность по отношению к различным вирусам [2]. Широкий спектр замещенных дигидробензофуранов был выделен из растительного сырья и показал противовирусную, противомикробную и противоопухолевую активность [3]. Полициклические молекулы, сочетающие в себе гетероциклический и липофильный адамантановый фрагменты, представляют интерес для разработки лекарственных средств.
Цель — синтез ряда адамантил- и фенилзамещенных индолинов и адамантилзамещенного дигидробензофурана путем проведения внутримолекулярной восстановительной реакции Хека.
Методы. Синтез о-бромзамещенных ароматических аллильных амидов и эфира и последующая их циклизация в условиях реакции Хека были проведены по методикам, разработанным в ходе исследования. В работе использованы общепринятые методы органического синтеза, хроматографические и современные физико-химические методы анализа полученных соединений.
Результаты. На первом этапе работы предложены методы получения аллильных амидов 4b-c и эфира 4d посредством проведения реакции нуклеофильного замещения (рис. 1). Аллилбромиды: 1-(3-бромпропен-1-ил-2)адамантан (2) и 1-(3-бромпропен-1-ил-2)бензол (3) были введены в реакцию с о-бромзамещенными ароматическими амидами (1a-b) и фенолом (1c) в присутствии оснований. Можно отметить, что фенилзамещенный аллилбромид вступает в реакцию с большей скоростью, чем адамантилзамещенный: 8 и 36 ч для протекания реакции получения соответствующих тозиламидов.
Рис. 1. Синтез аллильных амидов и эфира
Циклизацию полученных эфира 4а и амидов 4b-d проводили посредством внутримолекулярной восстановительной реакции Хека с получением производных дигидробензофурана 5а и индолина 5b-d (рис. 2). В реакции использовали каталитические системы, состоящие из металлокомплексного катализатора на основе палладия, формиата натрия в качестве восстановителя и ацетата натрия в качестве основания. Реакции проводили в инертной атмосфере. Был осуществлен скрининг различных комплексных катализаторов на основе палладия. Были исследованы различные комплексы, в том числе получаемые непосредственно в реакционной массе из предкатализатора и лиганда, с моно- и бидентатными, азот- и фосфорсодержащими лигандами.
Рис. 2. Восстановительная реакция Хека
Наибольший выход адамантилзамещенного 2,3-дигидробензофурана 5а (43 %) был достигнут в присутствии комплекса Cat1, в то время как для индолинов 5b-d наибольшие выходы (71, 40 и 63 % соответственно) были получены при использовании Cat2 [4]. Это первый пример успешного применения в качестве катализатора в восстановительной реакции Хека комплексов палладия с вицинальными диаминами.
Строение продукта циклизации 5b, адамантилзамещенного тозилиндолина, было подтверждено данными РСА (рис. 3).
Рис. 3. Данные РСА для соединения 5b
Выводы. Были синтезированы адамантил- и фенилзамещенные аллильные амиды и адамантилзамещенный эфир. Были исследованы реакции их циклизации в различных каталитических системах и найдены оптимальные условия для синтеза 3,3-дизамещенных индолинов и эфира посредством внутримолекулярной восстановительной реакции Хека.
Ключевые слова
Полный текст
Обоснование. Производные адамантана обладают широким спектром биологической активности и зачастую находят применение в качестве противовирусных и нейротропных препаратов [1]. Производные индолина проявляют активность по отношению к различным вирусам [2]. Широкий спектр замещенных дигидробензофуранов был выделен из растительного сырья и показал противовирусную, противомикробную и противоопухолевую активность [3]. Полициклические молекулы, сочетающие в себе гетероциклический и липофильный адамантановый фрагменты, представляют интерес для разработки лекарственных средств.
Цель — синтез ряда адамантил- и фенилзамещенных индолинов и адамантилзамещенного дигидробензофурана путем проведения внутримолекулярной восстановительной реакции Хека.
Методы. Синтез о-бромзамещенных ароматических аллильных амидов и эфира и последующая их циклизация в условиях реакции Хека были проведены по методикам, разработанным в ходе исследования. В работе использованы общепринятые методы органического синтеза, хроматографические и современные физико-химические методы анализа полученных соединений.
Результаты. На первом этапе работы предложены методы получения аллильных амидов 4b-c и эфира 4d посредством проведения реакции нуклеофильного замещения (рис. 1). Аллилбромиды: 1-(3-бромпропен-1-ил-2)адамантан (2) и 1-(3-бромпропен-1-ил-2)бензол (3) были введены в реакцию с о-бромзамещенными ароматическими амидами (1a-b) и фенолом (1c) в присутствии оснований. Можно отметить, что фенилзамещенный аллилбромид вступает в реакцию с большей скоростью, чем адамантилзамещенный: 8 и 36 ч для протекания реакции получения соответствующих тозиламидов.
Рис. 1. Синтез аллильных амидов и эфира
Циклизацию полученных эфира 4а и амидов 4b-d проводили посредством внутримолекулярной восстановительной реакции Хека с получением производных дигидробензофурана 5а и индолина 5b-d (рис. 2). В реакции использовали каталитические системы, состоящие из металлокомплексного катализатора на основе палладия, формиата натрия в качестве восстановителя и ацетата натрия в качестве основания. Реакции проводили в инертной атмосфере. Был осуществлен скрининг различных комплексных катализаторов на основе палладия. Были исследованы различные комплексы, в том числе получаемые непосредственно в реакционной массе из предкатализатора и лиганда, с моно- и бидентатными, азот- и фосфорсодержащими лигандами.
Рис. 2. Восстановительная реакция Хека
Наибольший выход адамантилзамещенного 2,3-дигидробензофурана 5а (43 %) был достигнут в присутствии комплекса Cat1, в то время как для индолинов 5b-d наибольшие выходы (71, 40 и 63 % соответственно) были получены при использовании Cat2 [4]. Это первый пример успешного применения в качестве катализатора в восстановительной реакции Хека комплексов палладия с вицинальными диаминами.
Строение продукта циклизации 5b, адамантилзамещенного тозилиндолина, было подтверждено данными РСА (рис. 3).
Рис. 3. Данные РСА для соединения 5b
Выводы. Были синтезированы адамантил- и фенилзамещенные аллильные амиды и адамантилзамещенный эфир. Были исследованы реакции их циклизации в различных каталитических системах и найдены оптимальные условия для синтеза 3,3-дизамещенных индолинов и эфира посредством внутримолекулярной восстановительной реакции Хека.
Об авторах
Мария Владиславовна Сизова
Самарский государственный технический университет
Email: sizmakhom@mail.ru
студентка, группа 5-ХТ-5, химико-технологический факультет
Россия, СамараМария Александровна Ашаткина
Самарский государственный технический университет
Email: ashatkinamaria@gmail.com
научный руководитель, аспирантка кафедры органической химии
Россия, СамараАлександр Николаевич Резников
Самарский государственный технический университет
Автор, ответственный за переписку.
Email: reznikov.an@samgtu.ru
научный руководитель, доктор химических наук, доцент, профессор кафедры «Органическая химия»
Россия, СамараСписок литературы
- Wanka L., Iqbal K., Schreiner P.R. The lipophilic bullet hits the targets: medicinal chemistry of adamantane de-rivatives // Chem Rev. 2013. Vol. 113, No. 5. P. 3516–3604. doi: 10.1021/cr100264t
- Boger D.L., Boyce C.W., Garbaccio R.M., Goldberg J.A. CC-1065 and the duocarmycins: synthetic studies // Chem Rev. 1997. Vol. 97, No. 3. P. 787–828. doi: 10.1021/cr960095g
- Nath A., Kumer A., Zaben F. Investigating the binding affinity, molecular dynamics, and ADMET properties of 2,3-dihydrobenzofuran derivatives as an inhibitor of fungi, bacteria, and virus protein // Beni-Suef Univ J Basic Appl Sci. 2021. Vol. 10. ID 36.
- doi: 10.1186/s43088-021-00117-8
- Reznikov A.N., Ashatkina M.A., Vostruhina S.Yu., Klimochkin Yu.N. Reductive Heck cyclization of cage con-taining compounds: Convenient access to adamantyl-substituted indolines and spi-ro-homoadamantane-oxindole // Tetrahedron Lett. 2023. Vol. 116. ID 154322.
- doi: 10.1016/j.tetlet.2022.154322
Дополнительные файлы
