​Ophthalmology journal

Введение По данным ВОЗ, в 2013 году число ВИЧ-инфицированных в мире насчитывается свыше 40 млн человек, а умерло от СПИД-ассоциированных состояний 1,6 млн больных, что определяет медико-социальную актуальность данной проблемы для населения земного шара [1, 2]. Несмотря на использование высокоактивной антиретровирусной терапии, ВИЧ-ассоциированные офтальмологические поражения развиваются у 50-80 % инфицированных больных. Выделяют четыре варианта патологии: васкулопатии, «необычные» злокачественные новообразования, нейроофтальмологические проявления, а также оппортунистические инфекции [8, 9, 39]. ВИЧ-ассоциированные поражения заднего сегмента глаза могут протекать в виде неинфекционных заболеваний (ВИЧ-ассоциированная ретинопатия) и хориоретинитов (цитомегаловирусных, бактериальных, токсоплазменных и криптококковых). В тяжёлых случаях инфекционные поражения могут осложняться развитием эндофтальмита и даже острым и прогрессирующим некрозом сетчатки [4, 11, 21]. ВИЧ-ассоциированная ретинопатия представляет собой макро- и микроваскулопатии. Последние - наиболее распространенные глазные проявления СПИДа. Поражения сетчатки регистрируется у 40-100 % ВИЧ-инфицированных больных и могут развиваться на любой стадии заболевания. Установлено, что её распространенность обратно пропорциональна уровню CD4+ лимфоцитов [3, 39]. Проявлениями микроваскулопатии являются «мягкие» (ватные) экссудаты, представляющие собой инфаркты в слое нервных волокон и располагающиеся в заднем полюсе и вдоль сосудов, микроаневризмы, интраретинальные геморрагии, а также неперфузируемые участки, которые выявляются в условиях флюоресцентной ангиографии. Данные изменения асимптоматичны за исключением обширных макулярных «мягких» экссудатов, которые являются причиной формирования скотом. К редко встречающимся поражениям сетчатки при ВИЧ относится окклюзия вен сетчатки (ОВС). В большинстве случаев она ассоциируется с цитомегаловирусным ретинитом и лимфопролиферативными поражениями [32]. Проведенный нами поиск в системах Googleacademic и Medline с использованием ключевых слов «окклюзия вен сетчатки» и «ВИЧ/СПИД» выявил, начиная с 1988 года, только 7 подробно описанных клинических наблюдений изолированной ОВС у больных ВИЧ [15, 22, 25, 29, 30, 36, 41]. По данным ретроспективного исследования, проведенного J. T. Dunn и соавт. (2005), за 14,5 лет наблюдений из 2485 обследованных ВИЧ-инфицированных больных ОВС обнаружена у 33 (1,3 %) больных, что практически в 2 раза превышает распространенность заболевания в общей популяции. Эпидемиологическое исследование M. W. Stewart (2012) этот факт не подтверждает, что может быть связано с началом широкого применения высокоактивной антиретровирусной терапии. Отдельно рассматривается вопрос об ассоциированности ОВС с развитием ВИЧ-ассоциированной тромбоцитопении. Происхождение этого «парадоксального» сочетания до сих пор не раскрыто. В клинике офтальмологии ПСПбГМУ им. И. П. Павлова с 1998 по 2015 гг. было обследовано более 4000 пациентов с окклюзией вен сетчатки. Лишь в одном случае констатировано сочетание окклюзии центральной вены сетчатки (ОЦВС) с ВИЧ-ассоциированной тромбоцитопенией. Редкость такого сочетания послужила основанием для подробного описания клинического случая. Описание клинического наблюдения У пациентки П., 46 лет, в 2006 г. была диагностирована ВИЧ-инфекция. В 2009 г. выявлена ВИЧ-ассоциированная тромбоцитопения, в связи с чем стали ежегодно проводить глюкокортикостероидную терапию курсами длительностью 3 месяца (по 20 мг в день). Последний курс был завершён в мае 2013 г. Клинической манифестации инфицирования со стороны органа зрения в течение 7 лет не отмечалось. В феврале 2013 г. на фоне выраженной тромбоцитопении (Tr - 11 × 109 кл/л) были диагностированы преретинальные и интраретинальные кровоизлияния, что потребовало проведения курса консервативной терапии в офтальмологическом отделении больницы г. Череповец. В августе 2013 г. произошло резкое безболезненное снижение зрения на левом глазу, явившееся причиной повторного обращения в отделение офтальмологии, где был диагностирован тромбоз центральной вены сетчатки (ЦВС). По результатам клинического анализа крови выявлена выраженная тромбоцитопения (Tr - 19 × 109 кл/л). Согласно рекомендациям по лечению ВИЧ-инфекции от 2011 г., диагностированная ВИЧ-ассоциированная тромбоцитопения тяжёлой степени в связи с угрозой спонтанных геморрагий потребовала назначения пульс-терапии глюкокортикостероидами (60 мг преднизолона в сутки) и антиретровирусной терапии препаратами калетра 0,25 (2 таблетки 2 раза в день), ламивудин 0,15 (2 раза в день) и пикавир 0,2 (3 раза в день) [3]. На фоне указанного лечения уровень тромбоцитов возрос до 122 × 109 кл/л. Спустя три месяца после выявления тромбоза ЦВС и проведения стандартного курса консервативной терапии пациентка обратилась в клинику офтальмологии ПСПбГМУ им. И. П. Павлова с жалобами на низкую остроту зрения левого глаза и искажение предметов. При осмотре: острота зрения с коррекцией (ОЗК) 0,1, внутриглазное давление (по Icare TAO1i tonometer, Finland) составило 18,0 мм рт. ст. Передний сегмент и стекловидное тело без изменений. При биомикроофтальмоскопии отмечается выраженная извитость вен, округлые и полосчатые кровоизлияния по всему глазному дну с захватом периферии, перипапиллярный отёк. По данным флюоресцентной ангиографии (рис. 1), заполнение красителем сосудов глазного дна не замедлено, равномерное, вены расширены, извиты. В раннюю фазу исследования выявлены множественные аневризматические изменения мелких венул во всем заднем полюсе, свидетельствующие о длительном венозном застое. Начиная с артериальной фазы регистрировалось просачивание красителя из собственных сосудов на ДЗН, усиливающееся по ходу исследования. Имелось множество очагов псевдогипофлюоресценции в зонах локализации интраретинальных геморрагий. В макулярной зоне - кистозный макулярный отёк, подтвержденный данными оптической когерентной томографии (681 мкм) (рис. 2 а). Результаты лабораторного исследования на момент обследования: Hb - 115 г/л; Er - 3,96 × 1012 кл/л; ЦП - 0,95; ретикулоцитов 91; лейкоцитов 4,7 × 109 кл/л; Tr - 94 × 109 кл/л; CD3 - 736, CD4 -239; CD8 - 449; СD4/CD8 0,53. Учитывая высокий риск геморрагических осложнений, связанных с имеющейся тромбоцитопенией в терапии ПОМО принято решение использовать лекарственные формы, обладающие пролонгированным эффектом. Препаратом выбора стал интравитреальный имплантат Озурдекс (дексаметазон 0,7 мг, имплантат для интравитреального введения, Allergan, Ирландия) [6]. Для профилактики возможных инфекционных осложнений проводилась антибактериальная терапия инстилляциями препарата «Флоксал» 4 р/день за 2 дня до и в течение 7 дней после инъекции [5]. Улучшение остроты зрения до 0,7 наблюдалось уже через 24 часа после интравитреальной инъекций (ИВИ), а толщина сетчатки в макулярной области (ТСМО) к этому времени уменьшилась до 309 мкм (рис. 2 б). Лечебный эффект сохранялся в течение 5 месяцев (рис. 3). За указанный период, по данным ФАГ (рис. 4), наблюдалась резорбция большей части интраретинальных геморрагий, значительное уменьшение проницаемости перипапиллярных и перифовеолярных сосудов. Капиллярная перфузия не пострадала. Для достижения стабилизации всего потребовалось 3 инъекции Озурдекса. Интервал между первой и второй процедурой составил 21 неделю, между второй (рис. 2 в, г, д, рис. 5) и третьей - 24 недели. Длительность эффекта после третьей инъекции составила 16 недель (рис. 2 е). За этот период удалось добиться регресса ПОМО и отслойки нейроэпителия, стабилизации зрительных функций. Никаких нежелательных явлений, связанных с трехкратным введением препарата Озурдекс у пациентки, страдающей ВИЧ и тромбоцитопенией, получено не было. В настоящее время больная находится под наблюдением офтальмолога и инфекционистов по месту жительству, продолжая получать антиретровирусную терапию. Обсуждение У ВИЧ-инфицированных больных часто развиваются глазные осложнения, среди которых превалируют сосудистые нарушения. Одним из наиболее прогностически неблагоприятных заболеваний рассматривается ОВС, механизм возникновения которой у данной категории больных до сих пор является предметом дискуссии [14]. Общепризнанно, что основой тромбоэмболических осложнений у больных ВИЧ являются сопутствующие нарушения коагуляционного гомеостаза. По данным аутопсии у пациентов, страдающих ВИЧ, обнаруживаются не диагностируемые при жизни тромбоэмболии легочных вен [11]. По материалам W. M. Lijfering и A. A. Saber (2006), преобладание случаев венозных тромбозов у больных ВИЧ в 6,5-10 раз выше, чем в общей популяции. К числу факторов, предрасполагающих к развитию гиперкоагуляции относят наличие антифосфолипидных антител, в частности, волчаночного антикоагулянта, антикардиолипина [19, 20, 28], увеличение уровня фактора фон Виллебранда, фибриногена и Д-димеров [13, 17, 37], приобретённый дефицит протеинов C и S, антитромбина III [12, 35], кофактора II гепарина, активацию тромбоцитов и увеличение уровня гомоцистеина [7, 10]. Кроме того, обнаружено, что ВИЧ сам по себе индуцирует высвобождение фактора некроза опухоли-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α), который в свою очередь вызывает экспрессию эндотелиальными клетками ингибитора активатора плазминогена 1 типа (plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1) [12]. В 10-40 % случаев у пациентов с ВИЧ имеются нарушения в плазменно-тромбоцитарном звене гемостаза. Клинически это проявляется в виде развития геморрагического синдрома, сопровождающегося выраженной тромбоцитопенией. Тяжесть процесса зависит от выраженности уменьшения числа CD4 лимфоцитов [24]. На ранних этапах ВИЧ-ассоциированную тромбоцитопению связывают с повышенным периферическим разрушением тромбоцитов, тогда как в фазе развернутого заболевания (СПИД) её объясняют уменьшением их продукции. Критерием разделения этих состояний считается пороговый уровень CD4, равный 200 кл/мм3 [26]. Избыточное разрушение тромбоцитов объясняется двумя механизмами. Первый из них заключается в выработке антител к тромбоцитам, иммунохимически характеризующихся как антигликопротеин IIb и/или IIIa. Наряду с этим установлено иммуно-опосредованное действие ВИЧ на мембрану тромбоцитов через GPIIb/IIIa рецепторы путём образования перекрестно-реагирующих антител с белком GP120 (P24 Ab) [25]. Молекулярная мимикрия приводит к связыванию иммунных комплексов с тромбоцитарными Fc-рецепторами с последующим их фагоцитозом макрофагами селезенки и разрушением тромбоцитов. Другим вариантом развития тромбоцитопении является снижение продукции тромбоцитов костным мозгом. Нарушение мегакариопоэза связывается с проникновением вируса в мегакариоциты и тромбоциты через CXCR4 - хемокиновые рецепторы (корецептор к ВИЧ), что обосновывается наличием дисплазии костного мозга, результатами изучения структуры мегакариоцитов, признаками их апоптоза, низкодольчатостью ядер, кластеризацией мегакариоцитов и вакуолизацией поверхностных мембран [24]. Таким образом, накопленные к настоящему времени данные позволяют рассматривать тромбоцитопению у больных ВИЧ/СПИД как состояние многофакторной природы. Почему на фоне тромбоцитопении возможны тромбоэмболические заболевания? Ответ на этот вопрос очень важен, так как определяет тактику дальнейшего ведения пациента. Известно, что на фоне ВИЧ-ассоциированной тромбоцитопении имеет место снижение внутрисосудистой активности тромбоцитов и это ведёт за собой геморрагические осложнения. У ряда больных ситуация прямо противоположна, что проявляется развитием тромбозов. С учетом разнонаправленных изменений и тактики лечения эти больные требуют детальной оценки свертывающей и противосвертывающей систем для выбора адекватной терапии. Еще одной возможной причиной развития окклюзии ЦВС на фоне тромбоцитопении могла быть длительная системная терапия глюкокортикостероидами, чей протромботический эффект хорошо изучен. Представленное наблюдение отражает значение ВИЧ-инфекции в развитии тромбоза вен сетчатки и возможность применения интравитреального имплантата Озурдекс в качестве терапии постокклюзионного макулярного отёка. Несмотря на многократное интравитральное введение препарата и иммунодефицитное состояние пациента, не было выявлено инфекционных осложнений, что указывает на безопасность применения Озуредкса [5].

Svetlana Nikolaevna Tultseva

First Pavlov State Medical University of St. Petersburg

Email: tultceva@yandex.ru
MD, PhD, Doc. Med. Sci., assistant professor. Ophthalmology Department

Yury Sergeevich Astakhov

First Pavlov State Medical University of St. Petersburg

Email: astakhov73@mail.ru
MD, PhD, Doc. Med. Sci., professor. Ophthalmology Department

Pavel Andreevich Nechiporenko

First Pavlov State Medical University of St. Petersburg

Email: glaz@doctor.com
MD, PhD, assistant professor. Ophthalmology Department

Aleksandra Ivanovna Titarenko

First Pavlov State Medical University of St. Petersburg

Email: aleksandra-titarenko@yandex.ru
resident. Ophthalmology Department

Views

Abstract - 957

PDF (Russian) - 373