Vitelliform changes in the central retina occurring in adults

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Вителлиформные изменения макулярной области, встречающиеся у взрослых пациентов, охватывают целый спектр расстройств, которые трудно дифференцировать как между собой, так и с другими заболеваниями макулы, такими как центральная серозная хориоретинопатия (ЦСР) и возрастная макулярная дегенерация (ВМД). В основе появления этих изменений могут лежать генетические, токсические, иммунологические, дегенеративные и другие, пока еще неизвестные механизмы.

В настоящее время отсутствует общепринятая классификация вителлиформных изменений сетчатки. Выделяют паттерн-дистрофию, вителлиформную дистрофию Беста, аутосомно-рецессивную бестрофинопатию, острую экссудативную полиморфную вителлиформную макулопатию и паранеопластическую вителлиформную ретинопатию, ассоциированные с онкологическими и воспалителльными заболеваниями, а также вителлиформные поражения, связанные с приёмом препаратов, таких как ингибиторы МЕК (киназа митоген-активируемой протеинкиназы) и дефероксамина (рис. 1).

 

Рис. 1. Варианты вителлиформных изменений центральной области сетчатки, встречающиеся у взрослых пациентов

Fig. 1. Variants of vitelliform changes occurring in adult patients

 

Нет единого мнения относительно терминологии заболевания. Например, следует ли использовать один термин для пациентов с вителлиформной дистрофией взрослых с аутосомно-доминантным типом наследования и при выявлении спорадических случаев. Термин «дистрофия» широко используется в офтальмологии для описания наследственных, моногенных, дегенеративных заболеваний сетчатки. I. Chowers et al. предлагают закрепить термин вителлиформная «дистрофия» для описания случаев с моногенной мутацией, а для спорадических случаев без идентифицируемой основной мутации использовать термин «дегенерация» [1].

Общим для всех вариантов подобного поражения центрального отдела сетчатки является отложение вителлиформного материала. Он накапливается в субретинальном пространстве и состоит в основном из депо наружных сегментов фоторецепторов, пигмента, макрофагов, насыщенных липофусцином, и клеток ретинального пигментного эпителия [2–6].

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проанализированы и описаны различные варианты вителллиформных изменений взрослых по данным опубликованной литературы, приведены примеры из собственной клинической практики с использованием мультимодального подхода.

Варианты клинического течения вителллиформных поражений макулы

Паттерн-дистрофия. Термин «паттерн-дистрофия» был предложен M. Marmor и B. Hseih для описания дистрофий, непосредственно влияющих на ретинальный пигментный эпителий [7, 8]. К этой группе заболеваний кроме вителллиформной дистрофии взрослых относят также паттерн-дистрофию в виде «крыльев бабочки», псевдо-Штаргардт паттерн-дистрофию («fundus flavimaculatus»), ретикулярную дистрофию, «fundus pulverulentus» [9]. Мутации в гене PRPH2 могут быть причиной развития первых трех из них [10, 11]. Ген PRPH2 кодирует белок периферин 2, который играет важную структурную роль в сегментах фоторецепторов [10, 11]. Как правило, у пациентов с паттерн-дистрофиями наблюдаются различные варианты изменений ретинального пигментного эпителия, часто сопровождающиеся депонированием тёмно-жёлтого субретинального материала в макулярной области и заднем полюсе. Возраст дебюта паттерн-дистрофий сильно варьирует, обычно заболевание остаётся бессимптомным до пятого десятилетия или даже на протяжении всей жизни. Значительная потеря зрения наблюдается у 50 % пациентов старше 70 лет в результате хориоретинальной атрофии и/или развития хориоидальной неоваскуляризации [10, 12].

Вителлиформная дистрофия взрослых наиболее изученный и распространённый вариант поражения макулы с наличием вителлиформного материала среди пациентов старше 40 лет. Заболевание было впервые описано Гассом в 1974 г. [13], а в 1979 г. классифицировано как одна из форм паттерн-дистрофии.

Клинически вителлиформная дистрофия взрослых представляется двусторонними субфовеальными желтоватыми отложениями, размером примерно в одну треть площади диска зрительного нерва (рис. 2, а), часто с пигментацией в центре, которая со временем может стать более интенсивной, наряду с уменьшением жёлтого окрашивания и развитием атрофии ретинального пигментного эпителия. Диагностика заболевания включает в себя широкий спектр исследований, диагностическая ценность которых ещё требует уточнения. Результаты такого мультимодального исследования представлены на рис. 2.

 

Рис. 2. Типичный случай вителлиформной дистрофии взрослых: a — цветное фото сетчатки (в фовеоле желтый округлый очаг диаметром около 1/3 диаметра диска зрительного нерва); b — исследование аутофлюоресценции (в фовеоле гипераутофлюоресцирующий очаг диаметром около 1/3 диаметра диска зрительного нерва); c — ОКТ высокого разрешения (гиперрефлективное вителлиформное вещество, заполняющее пространство под отслоенным нейроэпителием); d — ОКТ в ангиорежиме, слой хориокапилляров с наложенными собственными сосудами (отсутствуют признаки новообразованных сосудов); e — ФАГ (ранняя артериовенозная фаза исследования, гипофлюоресценция в фовеоле); f — ФАГ (поздняя артериовенозная фаза исследования, гиперфлюоресценция в зоне наличия вителлиформного вещества); g — ангиография с индоцианин-зелёным красителем (гипофлюоресцентное пятно в фовеоле в зоне наличия вителлиформного вещества)

Fig. 2. Adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy, typical case: a – fundus photo, b – fundus autofluorescence (AF); c – spectral optical coherence tomography (OCT); d – spectral OCT HD Angio Retina choriocapillaris; e, f – fluorescein angiography (FA); g – indocyanine green angiography (ICG)

 

Аутофлюоресценция выявляет яркое свечение, соответствующее отложению вителлиформного вещества (рис. 2, b). В литературе описано несколько вариантов гипераутофлюоресценции, однако их прогностическая ценность до конца не ясна [14–16]. Флюоресцентная ангиография (ФАГ) в раннюю фазу исследования демонстрирует блок флюоресценции из-за наличия вителлиформного материала и пигмента в фовеа (рис. 2, е). Эта область может быть окружена кольцом гиперфлюоресценции, соответствующим зоне атрофированного пигментного эпителия. В фазе рециркуляции часто проявляется окрашивание вителлиформного материала красителем (рис. 2, f), при этом картина окрашивания может быть ошибочно расценена как хориоидальная неоваскуляризация [6, 13]. В связи с тем что вителлиформная дистрофия взрослых в редких случаях осложняется развитием хориоидальной неоваскуляризации, может потребоваться проведение дополнительных исследований, таких как ангиография с красителем индоцианином зелёным (рис. 2, g) или оптическая когерентная томография в ангиорежиме (ангио-ОКТ) (рис. 2, d).

По данным ОКТ вителлиформный материал определяется скоплением гетерогенного гиперрефлективного материала между пигментным эпителием и слоем фоторецепторов (рис. 2, с). На сканах визуализируются гиперотражающие «глыбки» в наружных плексиформных и наружных ядерных слоях, представляющие собой мигрирующий пигмент, формирующийся в области вителлиформных отложений. Часто наблюдается изменённая линия эллипсоидной зоны, вытягивание фоторецепторов, их «эрозия», формирование зон атрофии пигментного эпителия. Исследование EDI-OКT выявляет субфовеальное хориоидальное утолщение по сравнению с обычными глазами и глазами пациентов с ВМД [17].

При электрофизиологическом исследовании в большинстве случаев определяется нормальная электроокулография, и только в ряде случаев выявляются её анамалии. Такие данные предоставил J. Gass в 1974 г., а также другие группы исследователей в более поздние периоды [14, 18].

При проведении генетических тестов моногенные мутации выявляют лишь у небольшой части пациентов с вителлиформной дистрофией взрослых. При наличии наследования характер его обычно аутосомно-доминантный (мутации в генах PRPH2 и BEST1), хотя описаны аутосомно-рецессивные случаи (мутации в генах IMPG1 и IMPG2) [19].

Белок периферин, кодируемый геном PRPH2, является структурным элементом дисков наружных сегментов фоторецепторов. Мутации в этом гене связаны с широким спектром патологий сетчатки [20].

Значительно меньшая доля случаев вителлиформной дистрофии взрослых может быть связана с аутосомно-доминантными мутациями в гене BEST1. Мутации в гене BEST1 сначала связывали исключительно с болезнью Беста [22]. F. Krämer et al. позже идентифицировали мутации гена BEST1 у восьми из 32 (25 %) пациентов с вителлиформной дистрофией взрослых, у которые не были найдены мутации в гене PRPH2 [23]. Стоит отметить, что дебют болезни Беста может случиться во взрослом возрасте. А. Renner et al. [24] предположили, что площадь вителлиформных отложений больше при BEST1-ассоциированной макулопатии в случаях вителлиформной дистрофии взрослых. У этих пациентов чаще встречается семейный анамнез и более ранний возраст дебюта заболевания. По мнению G. Querques BEST1-ассоциированные макулопатии можно расценивать как форму болезни Беста, протекающую без значительных отклонений электроокулограммы [25]. Случаи вителлиформных поражений с выявленными мутациями в гене BEST1, дебютирующие во взрослом возрасте с различной степенью супрессии на электроокулограмме, могут соответствовать как вителлиформной дистрофии взрослых, так и болезни Беста, а в некоторых случаях обеим патологиям. Тем не менее, исходя из имеющихся на сегодняшний день данных, большинство таких случаев относят к позднему началу болезни Беста.

Гены IMPG1 и IMPG2 кодируют белки-компоненты межфоторецепторного матрикса [19]. I. Meunier et al. в своем докладе описали четыре семейства с вителлиформной дистрофией взрослых, включающих 13 пациентов с мутациями в генах IMPG1 или IMPG2 [26]. Фенотипы их схожи, средний возраст наступления заболевания составил 42 года.

J. Wells et al. предположили, что накопление субретинального вителлиформного материала является результатом нарушения взаимоотношений наружных сегментов фоторецепторов и пигментного эпителия, что может быть связано с их физическим разъединением или с изменением работы комплекса фоторецептор – ретинальный пигментный эпителий [21]. Увеличение оборота сброса дисков наружных сегментов фоторецепторов может превышать способность пигментного эпителия их фагоцитировать. Этот дисбаланс может привести к накоплению материала в субретинальном пространстве. Такой механизм был предложен рядом авторов как следствие мутаций гена PRPH2 [21, 27, 28], нарушение фагоцитоза клеток пигментного эпителия — как следствие мутаций гена BEST1 [3, 28].

Основываясь на результатах мультимодальной визуализации, K. Freund et al. предположили, что после образования вителлиформного материала фоторецепторы дегенерируют и, соответственно, редуцируется депо их наружных сегментов [6]. Клетки пигментного эпителия атрофируются вблизи рассасывающихся вителлиформных отложений, при этом их потеря может происходить как одновременно, так и предшествовать потери фоторецепторов. Разрушение клеток пигментного эпителия может быть первичным (из-за врожденной недостаточности) или вторичным (из-за аккумуляции вителлиформного материала). Сформировавшийся субретинальный материал обрабатывается макрофагами и оставшимися клетками пигментного эпителия.

Долгосрочный прогноз в отношении остроты зрения у таких пациентов в значительной степени зависит от возраста дебюта и длительности заболевания. Острота зрения часто остается неизменной или снижается в незначительной мере, несмотря на наличие большого количества вителлиформного материала между пигментным эпителием и фоторецепторами. Исследования с длительным периодом наблюдения демонстрируют медленно прогрессирующую потерю остроты зрения в возрасте старше 70 лет из-за атрофических изменений в макулярной зоне и/или развития хориоретинальной неоваскуляризации [18, 24]. В некоторых случаях после абсорбции вителлиформного материала описано повышение остроты зрения [6, 29].

По данным многочисленных исследований, только незначительная доля случаев вителлиформной дистрофии взрослых связана с мутациями в генах BEST1, PRPH2, IMPG1 или IMPG2, вероятность их выше у пациентов с семейной историей заболевания. Большую часть случаев определяют как спорадические. [14, 26, 30, 31].

Дистрофия в виде «крыльев бабочки» впервые была описана A. Deutman et al. в большой голландской семье [32]. При этом виде паттерн-дистрофии в макуле наблюдается спицеобразный пигментный рисунок, наиболее отчетливо заметный при аутофлюоресценции (рис. 3, b). Сочетание участков гипо- и гипераутофлюоресценции часто напоминает цветок или бабочку. Типично обнаружение желтоватого цвета отложений в виде трех ветвей и более (рис. 3, a). При выполнении ФАГ пигментированные области поражения определяются как гипофлюоресцентные, тогда как окружающие депигментированные зоны и области хориоретинальной атрофии — гиперфлюоресцентными (рис. 3, c). На OКT визуализируется гиперрефлективный материал на поверхности зоны сочленения колбочек и пигментного эпителия (рис. 3, d).

 

Рис. 3. Типичный случай дистрофии в виде «крыльев бабочки»: a — цветное фото сетчатки (в макуле округлый участок атрофии и гиперплазии пигментного эпителия); b — исследование аутофлюоресценции (гипераутофлюоресцирующие «спицы», фигура бабочки, гипоаутофлюоресценция между «спицами», свидетельствующая об атрофии пигментного эпителия); c — ФАГ (артериовенозная фаза исследования, зоны гипо- и гиперфлюоресценции формируют характерный рисунок); d — ОКТ высокого разрешения (оптически пустая отслойка нейроэпителия с остаточным количеством вителлиформного вещества)

Fig. 3. Butterfly-shaped pigment dystrophy, typical case: a – fundus photo; b – AF; c – FA; d – spectral OCT

 

При отсутствии глубокой хориоретинальной атрофии центральное поле зрения сохранено или выявляется небольшое снижение чувствительности. Периферическое поле зрения обычно неизменно. Электроретинография нормальная, электроокулография — от нормальной до субнормальной.

Хориоидальная неоваскуляризация развивается редко. Большинство пациентов с дистрофией в виде «крыльев бабочки» имеют достаточно высокую остроту зрения, по крайней мере, одного глаза в течение многих десятилетий. Потеря центрального зрения чаще развивается на седьмой декаде жизни в связи с прогрессированием атрофии фоторецепторов и пигментного эпителия в макуле.

Дистрофия в виде «крыльев бабочки» может быть вызвана мутациями в гене PRPH2 [11, 20] с наследованием по аутосомно-доминантному типу. Отложения в форме бабочки могут развиваться из типичных вителлиформных поражений. В ряде случаев наблюдают дистрофию в виде «крыльев бабочки» на одном глазу, вителлиформную дистрофию взрослых — на другом. В основе обоих фенотипов могут лежать аналогичные генетические дефекты.

Ряд исследователей отмечают, что различные типы паттерн-дистрофии могут наблюдаться у членов одной семьи, имеющих одну мутацию в гене периферина [11, 33–35]. Возможно развитие разных подтипов паттерн-дистрофий на разных глазах у одного пациента, последовательная смена подтипов или развитие варианта, не соответствующего одному конкретному подтипу [11, 36]. Изменения макулярной области с возрастом имеют тенденцию к распространению с развитием атрофии пигментного эпителия и фоторецепторов [10, 11].

При псевдо-Штаргардт паттерн-дистрофии («fundus flavimaculatus») формируются множественные мелкие желтоватые фокусы, затрагивающие весь задний полюс и простирающиеся за пределы сосудистых аркад [9, 11]. В макуле — желтоватые и сероватые фокусы с последующим формированием зон атрофии. При проведении ФАГ: очаговая мультифокальная гиперфлюоресценция с гипофлюоресцентным пятном в фовеа. У большинства пациентов наблюдается сужение периферического поля зрения [11, 33]. Электофизиологические исследования: электроокулограмма обычно изменена [11], электроретинограмма изменяется с возрастном по мере прогрессирования заболевания [11]. Для «fundus flavimaculatus» в отличие от истинной болезни Штаргардта характерен аутосомно-доминантный тип наследования (мутации гена PRPH2), сравнительно поздний дебют заболевания (старше 50 лет), высокая и сравнительно стабильная острота зрения, отсутствие эффекта «темной хориоидеи» у большинства пациентов [11]. Изменения сетчатки при этом заболевании не сопровождаются наличием отслойки нейроэпителия и скоплением вителлиформного вещества в фовеа, что облегчает дифференциальную диагностику.

При ретикулярной дистрофии формируется картина множественных гиперфлюоресцирующих желтоватых фокусов, напоминающая рыболовную сеть. В макуле, по данным ОКТ, — отложение гиперрефлективного материала между комплексом пигментный эпителий/мембрана Бруха и наружными сегментами фоторецепторов. Электроокулограмма имеет пограничные значения или снижена, электроретинограмма обычно изменена [37].

При «fundus pulverulentus» описаны множественные мелкие пигментированные очаги в заднем полюсе глаза. При аутофлюоресценции — пятнистая картина участков гипо- и гипераутофлюоресценции, по результатам ФАГ — множественные гиперфлюоресцирующие пятна в артериальной и венозной фазах, на ОКТ — отслойка нейроэпителия. Электроокулограмма обычно не изменена [38, 39].

Вителлиформная дистрофия Беста, впервые описанная немецким офтальмологом Ф. Бестом в 1905 г., является наиболее распространенной формой аутосомно-доминантной макулярной дистрофии, вызванной мутациями в гене BEST1 [28]. Заболевания, вызванные мутациями в гене BEST1, выделяют в отдельную группу «бестрофинопатий». К их числу, кроме болезни Беста, относят вителлиформную дистрофию взрослых, аутосомно-рецессивную бестрофинопатию, аутосомно-доминантную витреоретинохориоидопатию, пигментный ретинит.

Основные жалобы пациентов на снижение остроты зрения, появление фотофобий и метаморфопсий [24], по мере прогрессирования заболевания острота зрения снижается. Возраст начала заболевания варьирует от первой до шестой декады, средний возраст соответствует четвертой декаде жизни [24, 40]. Наиболее распространенной ассоциированной патологией является гиперметропия разных степеней [41].

Основываясь на офтальмоскопической картине, было предложено несколько классификаций болезни Беста по стадиям.

Предвителлиформная стадия: в фовеа нет изменений, но электроокулограмма уже не соответствует норме. Вителлиформная стадия: в фовеа отложения желтоватого материала, напоминающего яичный желток (рис. 4, с, d). Очаг вителлиформного материала обычно превышает по размеру диск зрительного нерва. Стадия «яичницы-болтуньи»: ранее слитый желтообразный материал распадается (рис. 4, а, b). Псевдогипопион: горизонтальный уровень желтоватого материала виден в нижней части поражения, в верхней содержится относительно прозрачная жидкость. Картина аутофлюоресценции, ОКТ, ФАГ, ангиографии с красителем индоцианином зелёный ничем принципиально не отличается от вителлиформной дистрофии взрослых (рис. 5).

 

Рис. 4. Типичный случай болезни Беста, дебютирующей во взрослом возрасте: a — цветное фото 2014 г. (в макуле очаг овальной формы жёлтого цвета с отложением пигмента); b — исследование аутофлюоресценции 2014 г. (в макуле гипераутофлюоресцирующий очаг овальной формы с гипофлюоресцирующей зоной над очагом); c — цветное фото 2016 г. (в макуле очаг овальной формы жёлтого цвета с отложением пигмента, который значительно увеличился в размере по сравнению с 2014 г.); d — исследование аутофлюоресценции 2016 г. (в макуле гипераутофлюоресцирующий очаг овальной формы, гипофлюоресцирующая зона над очагом не видна из-за увеличения площади, занятой вителлиформным веществом).

Fig. 4. Best macular dystrophy, а typical case, fundus photo and autofluorescence: a – fundus photo, 2014; b – FA, 2014; c – fundus photo, 2016; d – FA, 2016

 

Рис. 5. Типичный случай болезни Беста, дополнительные исследования: a — ОКТ высокого разрешения (гиперрефлективное вителлиформное вещество, заполняющее пространство под отслоенным нейроэпителием); b — ФАГ (ранняя артериовенозная фаза исследования, округлый гипофлюоресцирующий очаг в макуле); c — ФАГ (поздняя артериовенозная фаза исследования, гиперфлюоресценция в зоне наличия вителлиформного вещества в виде «кольца»); d — ангиография с индоцианин-зеленым красителем (гипофлюоресцентное пятно в фовеоле в зоне наличия вителлиформного вещества)

Fig. 5. Best macular dystrophy, а typical case: a – spectral OCT; b, c – FA (early, late); d – ICG

 

Атрофическая стадия: наличие хориоретинальной атрофии. Последующее рубцевание может быть связано с развитием новообразованных сосудов. В большинстве классификаций рубцовая, или неоваскулярная стадия, считается последней (рис. 6) [28]. Наиболее упоминаемыми являются классификации J. Gass [9] и А. Deutman [41]. J. Gass определил последовательность, при которой стадия псевдогипопиона следует перед стадией «яичницы-болтуньи». Исследование R. Clemett показало, что эта последовательность может быть нарушена, более того, возможно движение по стадиям вперёд и назад в течение нескольких лет [40] (см. рис. 4). Возможны проявления разных стадий на парных глазах [40] или сочетания разных стадий на одном глазу [28].

 

Рис. 6. Случай болезни Беста, осложнённой формированием хориоидальной неоваскуляризации в процессе наблюдения за пациентом: a — цветное фото сетчатки при первом визите (в макуле округлый очаг с признаками атрофии и гиперплазии пигментного эпителия); b — исследование аутофлюоресценции при первом визите (гипераутофлюоресцирующие мелкие очаги по краю зоны атрофии пигментного эпителия, в центре — участки гипоаутофлюоресценции, соответствующие зонам атрофии ретинального пигментного эпителия); c — цветное фото сетчатки через год после первого визита (значительное увеличение площади участка атрофии пигментного эпителия, признаки рубцевания в центре); d — исследование аутофлюоресценции через год (гипоаутофлюоресцирующее кольцо атрофии пигментного эпителия, гипераутофлюоресцирующий участок, соответствующий хориоидальной неоваскуляризации с признаками рубцевания в центре); e — ОКТ при первом визите (отслойка нейроэпителия прилежит, зоны разрушения фоторецепторов, признаки атрофии ретинального пигментного эпителия); f — ОКТ через год после первого визита (пигментный эпителий утолщен, пигменный эпителий и нейроэпителий приподняты гиперэхогенным субстратом, соответствующим хориоидальной неоваскуляризации, кисты в слоях нейросенсорной ретины)

Fig. 6. Best macular dystrophy, outcome with CNV: a – fundus photo at the first visit; b – FA at the first visit; c – fundus photo one year after the first visit; d – FA one year after the first visit; e – OCT at the first visit; f – OCT one year after the first visit

 

Аутосомно-рецессивная бестрофинопатия. Рецессивные мутации гена BEST1 вызывают развитие аутосомно-рецессивной бестрофинопатии, впервые описанной R. Burgess et al. в 2008 г. [42]. Заболевание обычно проявляется на второй декаде жизни, но возможен более поздний дебют на четвертой-пятой декадах [43, 44]. Протекает как ретинальная дистрофия с отложением гипераутофлюоресцирующего вителлиформного вещества в заднем полюсе глаза в виде единичного очага или множественных фокусов (рис. 7, 8). Наиболее часто сопутствует амблиопия, малая аксиальная длина глаза, гиперметропия, закрытоугольная глаукома. Возможны дисфункции на электроретинограмме, при этом электроокулограмма долго остаётся в пределах нормы [45]. При наличии центрального поражения в макулярной области определяется отслойка нейроэпителия, частично или полностью заполненная вителлиформным веществом. При оценке его количества и степени резорбции используют классификацию, предложенную при болезни Беста. В отличие от болезни Беста при аутосомно-рецессивной бестрофинопатии часто выявляется кистозный отёк нейроэпителия (см. рис. 7), что С. Boon et al. считают важным признаком, позволяющим проводить дифференциальную диагностику с доминантными формами заболевания.

 

Рис. 7. Семейный случай аутосомно-рецессивной бестрофинопатии (отец семейства): a — фото сетчатки (в макуле участок атрофии и гиперплазии пигментного эпителия с желтыми включениями, множественные желтые очаги вдоль сосудистых аркад); b — исследование аутофлюоресценции (гипераутофлюоресцирующие мелкие очаги вдоль сосудистых аркад, с височной стороны от диска зрительного нерва, в макуле мелкоточечная гипер- и гипоаутофлюоресценция); c — ОКТ высокого разрешения (отслойка нейроэпителия с остаточным количеством вителлиформного вещества со стороны диска зрительного нерва, «вытягивание» фоторецепторов, зоны их разрушения, кистозные изменения нейроэпителия, признаки атрофии ретинального пигментного эпителия); d — ОКТ в ангиорежиме, слой хориокапилляров (отсутствуют признаки наличия новообразованных сосудов)

Fig. 7. Best macular dystrophy, outcome with CNV: a – fundus photo at the first visit; b – FA at the first visit; c – OCT at the first visit; d – fundus photo one year after the first visit; e – FA one year after the first visit; f – OCT one year after the first visit

 

Рис. 8. Семейный случай аутосомно-рецессивной бестрофинопатии (сын пациента, представленного на рис. 7). Вариант течения с формированием хориоретинального рубца в исходе заболевания: a — цветное фото сетчатки (в макуле округлый очаг с признаками атрофии и гиперплазии пигментного эпителия с желтыми включениями по краю очага); b — исследование аутофлюоресценции (гипераутофлюоресцирующие мелкие очаги по нижнему краю очага в виде «бус», в центре очага — участки гипоаутофлюоресценции, свидетельствующие о наличии атрофии ретинального пигментного эпителия и рубцовых изменений); c — ОКТ высокого разрешения (отслойка нейроэпителия с остаточным количеством вителлиформного вещества, «вытягивание» фоторецепторов, обширные зоны их разрушения, признаки атрофии ретинального пигментного эпителия, рубцовые изменения в центре очага); d — ОКТ в ангиорежиме, слой хориокапилляров (отсутствуют признаки наличия новообразованных сосудов)

Fig. 8. Best macular dystrophy, outcome with CNV: a – fundus photo at the first visit; b – FA at the first visit; c – OCT at the first visit; d – fundus photo one year after the first visit; e – FA one year after the first visit; f – OCT one year after the first visit

 

Также частым симптомом является появление хориоретинального рубца в макуле без развития хориоидальной неоваскуляризации после частичной резорбции вителлиформного вещества на фоне естественного течения заболевания (см. рис. 8) [45].

Острая экссудативная полиморфная вителлиформная макулопатия — достаточно редкое заболевание, впервые описанное J. Gass у двоих пациентов в 1988 г., а затем и у третьего — в 1997 г. У всех пациентов болезнь дебютировала остро с головных болей с последующим снижением остроты зрения. На глазном дне выявлялись множественные округлые и овальные желтовато-белесоватые очаги в виде сот на уровне пигментного эпителия сетчатки в макулярной области и вокруг диска зрительного нерва, а также серозные отслойки. Субретинальные очаги постепенно сливались и формировали фигуру в виде мениска под макулой, имитируя болезнь Беста [46], как и в представленном нами клиническом случае (рис. 9). В последующем вителллиформное вещество практически полностью резорбировалось, центральная отслойка нейроэпителия прилегла, острота зрения полностью восстановилась.

 

Рис. 9. Случай острой экссудативной полиморфной вителлиформной макулопатии, мужчина, 40 лет: a, b — сетчатка обоих глаз при первом посещении (обширные множественные отслойки нейроэпителия на обоих глазах, заполненные вителлиформным веществом); c, d — сетчатка обоих глаз через 6 мес. (определяется изменение локализации вителлиформного вещества, формирование отчетливого псевдогипопиона); e, f — сетчатка обоих глаз через 21 мес. (полное прилегание отслоек нейроэпителия с частичным рассасыванием вителлиформного вещества); g, h — сетчатка обоих глаз через 6 лет от начала заболевания (полное прилегание отслоек нейроэпителия, остаточное количество вителлиформного вещества)

Fig. 9. Acute exudative polymorphic vitelliform maculopathy, fundus photo: a, b – at the time of the first visit; c, d – after 6 months; e, f – after 21 months; g, h – after 6 years from the onset of the disease

 

У пациентов не выявляются мутации в генах бестрофина и периферина, заболевание развивается билатерально, электроокулография в половине случаев остается неизменной [47]. В ряде исследований описаны случаи, когда триггером для развития острой экссудативной полиморфной макулопатии становятся паранеопластические процессы [48].

Паранеопластическая вителлиформная ретинопатия — редкое заболевание, связанное с развитием аутоиммунного процесса, ассоциированного с раком и меланомой. Ретинопатию, ассоциированную с раком, обычно наблюдают у пациентов с мелкоклеточной карциномой легкого, опухолями молочной железы. Аутоиммунный ответ включает выработку антител, вызывающих апоптоз фоторецепторов, что приводит к достаточно серьезной дегенерации сетчатки, затрагивающей колбочки и палочки. Меланома-ассоциированная ретинопатия развивается у пациентов со злокачественной кожной или увеальной меланомой, при этом мишенью аутоантител являются биполярные клетки сетчатки. По своей клинической офтальмологической картине заболевания мало отличается от острой экссудативной полиморфной макулопатии. Впервые такой случай с виттелиформными проявлениями был описан M. Sotoden et al. в 2005 г., а затем группой во главе с T. J. P. Nieuwendijk, а в 2007 г. — С.В. Саакян и др. в ходе комплексной диагностики меланома-ассоциированной вителлиформной ретинопатии описали характерные признаки. Клинически в заднем полюсе определялись круглые или овальные серо-жёлтые разнокалиберные фокусы. По данным ФАГ: гипофлюоресценция в ранних фазах, переходящая в изофлюоресценцию в поздних. По данным ОКТ: локальное утолщение и гиперрефлективность наружных слоёв сетчатки, отслойка нейроэпителия, округлые мелкие гиперрефлективные фокусы на уровне наружных ретинальных слоёв [49]. В 2008 г. появилось сообщение о случае вителлиформного поражения на парном глазу пациента с хориоидальной меланомой. Вителлиформные отложения были схожи с подобными при болезни Бестa и соответствовали стадии псевдогипопиона. У пациента не было семейного анамнеза, также не было выявлено мутаций в гене BEST1 [50]. M. Aronow et al. впервые описалии гистологическую картину при паранеопластической вителлиформной ретинопатии, они выявили повреждение наружного ядерного и плексиформного слоёв, внутреннего ядерного слоя, что, по их мнению, является признаком аутоиммунного процессa [51].

Токсическая ретинопатия, связанная с применением ингибиторов МEК. Протеины подсемейства МЕК и, в частности, МЕК ¹/₂ являются одними из ключевых в карциногенезе. Ингибиторы МЕК в качестве монотерапии продемонстрировали свою эффективность при различной онкопатологии. В литературе описываются клинические случаи ретинопатии, ассоциированной с селективным ингибитором МЕК биниметинибом. Клиническая картина двухсторонней ретинопатии с очаговыми серо-жёлтыми, биомикроскопически слабозаметными поражениями на средней периферии вдоль височных сосудистых аркад и большим фовеальным очагом. У всех пациентов наблюдалась выраженная светобоязнь. Размер и количество очагов в макуле легче определялись в инфракрасном свете, некоторые поражения имели диаметр более 1 диаметра диска зрительного нерва. По данным оптической когерентной томографиии были выявлены множественные серозные отслойки нейроэпителия, утолщение наружных слоев сетчатки [52].

Токсическая ретинопатия, связанная с приемом дефероксамина. В литературе описаны случаи токсического действия дефероксамина. Один из них выявлен при длительном применении прерапата больной талассемией на фоне частых переливаний крови. У пациентки наблюдалась клиническая картина, схожая с паттерн-дистрофиями. На одном глазу — вителлиформное монофокусное поражение в фовеа, на другом — перераспределение пигмента с формированием зон гипер- и гипопигментации [53].

Лечение вителлиформных поражений макулы

В настоящее время не существует утвержденной терапии для предотвращения развития или облегчения резорбции вителлиформных отложений, направленной на сохранение или улучшение зрительных функций пациента.

Применение фотодинамической терапии у пациентов с вителлиформной дистрофией взрослых в работах E. Ergun привело к значительному снижению остроты зрения [54].

Распространенность хориоидальной неоваскуляризации при вителлиформных поражениях документирована недостаточно хорошо. В случае её выявления проводят лечение с использованием анти-VEGF-терапии в соответствии с протоколами лечения ВМД. G. Mimoun et al. сообщили, что лечение ранибизумабом стабилизировало остроту зрения и уменьшило толщину сетчатки в макуле в 24 случаях хориоидальной неоваскуляризации у пациентов с вителлиформной дистрофией взрослых [55]. Пациенты получали три ежемесячных интравитреальных инъекций ранибизумаба, а затем дополнительные процедуры по мере необходимости в течение 12 мес. L. Tiosano et al. ретроспективно оценивали 11 глаз с вителлиформной дистрофией взрослых и 60 глаз с ВМД (обе группы с хориоидальной неоваскуляризацией). Острота зрения до и после лечения, а также среднее количество требуемых инъекций были одинаковыми у пациентов с ВМД и вителлиформной дистрофией взрослых [56].

В совокупности эти данные свидетельствуют, что анти-VEGF-терапия, используемая в лечении вителлиформной дистрофии взрослых, осложненной хориоидальной неоваскуляризацией, способствует стабилизации остроты зрения, обратному развитию новообразованных сосудов. Применение анти-VEGF для лечения вителлиформной дистрофии взрослых при отсутствии субретинальной неоваскулярной мембраны в настоящее время представляется неоправданным. Использование фотодинамической терапии для лечения субретинальных неоваскулярных мембран, осложняющих вителлиформную дистрофию взрослых, может привести к атрофии пигментного эпителия и снижению остроты зрения, поэтому ее следует избегать.

Наиболее перспективным считается развитие генной терапии, которую планируют применять для лечения моногенных форм вителлиформной дистрофии взрослых [57].

Дифференциальная диагностика вителлиформных поражений макулы

Вителлиформные поражения макулы требуют проведения дифференциальной диагностики с влажной формой ВМД и хронической ЦСР. Все заболевания имеют средний возраст дебюта на пятой-шестой декаде жизни, могут протекать с наличием отслойки нейроэпителия, изменениями пигментного эпителия, имеют повышенный риск развития субретинальной неоваскуляризации, не исключают наличие друз. Если обследование пациента с макулярной патологией включает в себя только проведение ОКТ, то различить эти заболевания в большинстве случаев не представляется возможным.

В отличие от типичной ВМД, при которой депозиты на базальной мембране являются ранней находкой, именно фоторецепторы являются первыми клетками, страдающими при вителлиформных поражениях. Фоторецепторы могут быть разрушены по краю вителлиформных отложений, при этом наиболее сильно страдают их сегменты в центре поражения. Депозиты на базальной мембране также выявляют в глазах с вителлиформной дистрофией взрослых, однако предполагается, что их присутствие может быть связано с преклонным возрастом пациентов и не обязательно ассоциированы с наличием ВМД.

J. Arnold et al. наблюдали более низкую степень воспалительной инфильтрации в хориоидее глаз с вителлиформной дистрофией взрослых по сравнению с глазами с ВМД. Они предположили, что это различие может быть связано с разницей в локализации субстрата: вителлиформных отложений под нейроэпителием при вителлиформной дистрофии взрослых и друз под пигментным эпителием при ВМД. Поскольку воспаление играет важную роль в патогенезе ВМД, меньшая степень воспалительных реакций при вителлиформной дистрофии взрослых может отражать существенную разницу в патогенезе двух этих фенотипов. Исследователи предположили, что вителлиформный материал не образуется при ВМД лишь потому, что пигментный эпителий и фоторецепторы погибают слишком быстро [3]. Однако на сегодняшний день недостаточно данных для утверждения, что атрофия протекает быстрее при ВМД, чем при вителлиформной дистрофии взрослых. Возможно, изменение фагоцитоза является основным дефектом при вителлиформной дистрофии взрослых, при этом в патогенезе ВМД могут доминировать другие изменения пигментного эпителия.

Друзы и друзоподобные отложения были неоднократно описаны у пациентов с вителлиформной дистрофией взрослых с мутациями в генах BEST1, IMPG1 или IMPG2. Тем не менее, различия между ВМД с вителлиформными отложениями и вителлиформной дистрофией взрослых с друзами не до конца ясны. В опубликованной литературе нет единого мнения, к какой патологии следует относить случаи со множественными друзами (независимо от их типа и размера) и вителлиформным материалом: к ВМД, к вителлиформной дистрофии или к сочетанию этих двух заболеваний. Очевидно, отсутствие единых диагностических критериев для вителлиформной дистрофии взрослых привело к исследованиям гетерогенных популяций, затрудняя сравнение между исследованиями и группами пациентов [29].

Одной из причин гетерогенности может быть возраст постановки диагноза. Пациентам с далекозашедшей и вовремя не выявленной вителлиформной дистрофией взрослых может быть диагностирована центральная географическая атрофия как проявление ВМД.

Перспективным в дифференциальной диагностике двух этих заболеваний является детальная клиническая оценка с использованием мультимодальной визуализации, в частности сравнение данных пациентов с вителлиформными поражениями взрослых без моногенных мутаций, ассоциированных с этим фенотипом, с данными и генетическими находками пациентов с ВМД.

Вителлиформную дистрофию при выраженной деградации вителлиформного материала трудно отличить от хронической ЦСР, обеим характерна относительная сохранность зрительных функций и нейроэпителия. Вероятно, при этих патологиях фоторецепторы функционируют достаточно хорошо, несмотря на физическое отделение их от пигментного эпителия, а важные метаболиты могут диффундировать между фоторецепторами и пигментным эпителием через вителлиформный материал. Макрофаги, присутствующие в вителлиформных отложениях, могут в некоторой степени выполнять функции пигментного эпителия, например осуществлять фагоцитоз отходов жизнедеятельности фоторецепторов [58]. Для проведения дифференциальной диагностики наряду с тщательным сбором анамнеза требуется применение мультимодального подхода. Для ЦСР характерна связь с приёмом кортикостероидов и различными стрессовыми ситуациями. По данным ОКТ определяется утолщение хориоидеи, наличие гравитационных дорожек, по данным ФАГ — типичные точки просачивания.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Существенным препятствием в исследовании вителлиформных поражений является отсутствие в настоящее время четкого консенсуса в отношении клинических признаков, необходимых для постановки диагноза. Возраст наступления заболевания, наличие эпиретинальной мембраны и витреомакулярных тракций, а также двусторонний характер поражения являются причиной научных споров.

Вителлиформные изменения у взрослых могут быть следствием ряда заболеваний, в числе которых паттерн-дистрофия, вителлиформная дистрофия Беста, аутосомно-рецессивная бестрофинопатия, острая экссудативная полиморфная вителлиформная макулопатия и паранеопластическая вителлиформная ретинопатия, ассоциированные с онкологическими и воспалительными заболеваниями, а также вителлиформные поражения, связанные с приемом препаратов.

Заболевания могут дебютировать в разном возрасте, протекать моно- и мультифокально, иметь различные стадии деградации вителлиформного материала, формировать отслойки нейросенсерной сетчатки, кисты нейроэпителия, хориоретинальные рубцы, зоны атрофии, маскируясь под другие поражения макулярной зоны и заднего полюса глаза, что достаточно часто приводит к необоснованной и небезопасной терапии. В диференциальной диагностике целесообразен мультимодальный подход, включающий широкий спектр исследований, в том числе, электрофизиологических и генетических.

About the authors

Nataliia V. Matcko

S. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution, Saint Petersburg Branch; North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Author for correspondence.
Email: matsko.natalia@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8909-9999

Ophthalmologist; PhD Student

Russian Federation, Saint Petersburg

Marina V. Gatsu

S. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution, Saint Petersburg Branch; North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: m-gatsu@yandex.ru

Dr. Med. Sci., Deputy Director of Clinical Services; Professor

Russian Federation, Saint-Petersburg

Nyurguyana N. Grigoryeva

Saint Petersburg State Budgetary Healthcare Institution “City consultative diagnostic center No. 1”, Regional daibetical center; Saint Petersburg State University

Email: grinur@mail.ru

Ophthalmologist; PhD

Russian Federation, Saint-Petersburg

References

Supplementary files