Trehalose efficacy in dry eye syndrome therapy in diabetic patients

Cover Page

Abstract


The prevalence of diabetes mellitus with ocular involvement and that of dry eye syndrome constantly increase. As the result, the ophthalmologist has to deal more and more often with patients having signs of both pathological processes. Neuropathy, against the background of metabolic disorders in diabetes, is an additional factor promoting the aggravation of corneoconjunctival xerosis. A significant part of socially active population suffering from carbohydrate metabolism disorder needs a prescription of medications to correct symptoms as well as signs of the dry eye syndrome. The present article concentrates on investigating trehalose efficacy in dry eye syndrome treatment in diabetic patients.

Введение Эволюция современного общества во многом запрограммировала значительное увеличение распространённости как синдрома «сухого глаза» (ССГ), так и сахарного диабета (СД), которые по целому ряду признаков можно отнести к болезням цивилизации. Урбанизация и «технологическая зависимость» при заболеваниях глазной поверхности, увеличение продолжительности жизни и углеводной нагрузки в сочетании со снижением физической активности на фоне генетической предрасположенности к нарушениям углеводного обмена при СД являются основными провоцирующими факторами для этих заболеваний, затрагивающих людей разного возраста, профессионального и социального статуса. Оба заболевания могут оказывать значительное влияние на качество жизни человека, в первую очередь лиц, относящихся к наиболее социально-активной части общества. По определению DEWS [16] (Dry Eye Workshop - рабочая группа по изучению «сухого глаза», 2007), ССГ - это мультифакторное заболевание слёзных органов и глазной поверхности, проявляющееся симптомами дискомфорта, нарушением зрения и нестабильностью слёзной пленки, сопровождается повышением её осмолярности и воспалением глазной поверхности. У больных с нарушением углеводного обмена и изменениями сетчатки ССГ из-за возникновения симптомов раздражения глазной поверхности создаёт дополнительные трудности в решении простых ежедневных задач. Однако даже при отсутствии каких-либо клинически значимых диабетических изменений глазного дна такие проявления ССГ, как чувство сухости, инородного тела, рези, жжения, слёзотечения, нарушение качества зрительного восприятия, могут значительно влиять на качество жизни пациентов [32]. Для поддержания нормального состояния глазной поверхности необходимо нормальное функционирование всех структур, отвечающих за слёзопродукцию, слёзоотведение и формирование качественной слёзной пленки. Слёзная пленка, слёзные железы (главная и добавочные), мейбомиевы железы, бокаловидные клетки и другие, вырабатывающие секрет, клетки глазной поверхности, слёзовыводящие протоки, а также эпителий роговицы и конъюнктивы работают вместе как слёзная функциональная единица (Lacrimal Functional Unit - LFU), обеспечивая прозрачность и целостность глазной поверхности [5, 33]. Патологические изменения слёзной функциональной единицы при СД могут возникать вследствие разных причин: метаболических расстройств (гипергликемия и дислипидемия, приводящие к изменению химического состава слёзы), микроангиопатии, затрагивающей перилимбальную сосудистую сеть, приводящей к нарушению трофики роговицы, поражений желез и различных нарушений иннервации [1, 2, 4, 5, 9, 11, 14, 19, 23, 26, 28]. У больных СД встречается как поражение афферентных чувствительных нервов, так и эфферентных автономных и двигательных нервов, что доказано в ряде исследований [15, 18, 20, 23]. Наличие всех вышеперечисленных факторов и объясняет высокую распространённость ССГ у больных СД. По данным разных эпидемиологических исследований, ССГ выявляется у 7-98,8 % населения [1, 2, 13, 21, 24, 25, 27, 30, 31]. В исследовании L.C. Figueroa-Ortiza et al. [11] было обнаружено, что ССГ у больных СД чаще выявлялся на основании объективных признаков (при окрашивании глазной поверхности витальными красителями), чем на основании субъективных. В их исследовании было выявлено, что у подавляющего большинства пациентов с ССГ имеется уменьшение количества бокаловидных клеток. Более высокая распространённость ССГ, выявленная на основании данных осмотра и окрашивания витальными красителями, также может объясняться наличием у больных СД диабетической нейропатии роговицы (как дополнительного фактора риска), которая и приводит к снижению чувствительности роговицы и «стёртой» картине ССГ. В ряде работ, а также в исследовании, проведённом нами, с помощью конфокальной микроскопии было выявлено, что у больных СД даже без признаков диабетической ретинопатии (ДР) имеется поражение нервных волокон роговицы, проявляющееся в уменьшении их количества и ветвления, появлении извитости и истончения калибра (рис. 1) [3, 9, 20, 23]. Эти данные указывают на необходимость тщательного осмотра переднего отрезка глаза у больных СД. И в случаях выявления объективных признаков ССГ (даже при отсутствии субъективных расстройств) таким пациентам должна быть рекомендована слёзозаместительная терапия. Лечение синдрома ССГ у больных СД не отличается от общепринятого и включает следующие направления: выявление факторов риска и (при возможности) устранение или уменьшение их воздействия; назначение препаратов «искусственной» слезы (низкой вязкости, бесконсервантные и с консервантом, высокой вязкости, гелевые); соблюдение гигиены век; цитостатики (циклоспоринсодержащие препараты - рестасис); противоспалительные и противоаллергические препараты; обтураторы слёзных канальцев. Основным способом лечения ССГ является слёзозаместительная терапия. Одним из новых препаратов в линейке фармакологических средств является теалоз (Теа, Франция) - стерильный изотонический раствор без консервантов с нейтральным значением рН, отличающийся от других слёзозаместителей тем, что содержит в своём составе трегалозу. Трегалоза содержится в морских водорослях, грибах, лишайниках, насекомых и во многих других растениях и беспозвоночных животных, способных выживать в экстремально сухих условиях. Известно, что трегалоза используется в пищевой, косметической промышленности, в фармацевтическом производстве, криоконсервации клеток. Благодаря своим свойствам трегалоза является одним из главных компонентов, участвующих в ангидробиозе - одном из состояний анабиоза, позволяющих организму выжить без воды. В организмах насекомых и растениях участвует в регуляции жидкости: в условиях клеточного обезвоживания защищает органоид, образуя гелевое состояние, а затем в подходящих условиях осуществляет быструю регидратацию [12, 22]. Положительный эффект трегалозы в лечении ССГ реализуется благодаря следующим механизмам. Известно, что в порочном круге патогенетических звеньев ССГ ключевую роль играет гиперосмолярность, приводящая к апоптозу клеток конъюнктивы и роговицы, нейрогенному воспалению, стимуляции слёзных желёз, выбросу медиаторов воспаления, потере бокаловидных клеток и нестабильности слёзной плёнки [5]. В условиях гиперосмолярности трегалоза формирует стеклообразный матрикс, который обеспечивает механическую защиту и гладкость поверхности роговицы, то есть образует плёнку между солёной слезой и клетками глазной поверхности [34]. Также установлено, что трегалоза обеспечивает устойчивость клеток роговицы и конъюнктивы к высыханию, участвует в стабилизации клеточных мембран, встраиваясь в белковые и фосфолипидные структуры клеточных мембран, и таким образом способствует удержанию воды внутри клетки [8, 10]. Трегалоза защищает клеточные протеины от высыхания, обеспечивает их целостность и предотвращает денатурацию белков, находящихся под воздействием неблагоприятных внешних факторов (обезвоживание, высокая температура, излучение), за счёт образования водородных соединений между гидроксильными группами трегалозы с полярными остатками дегидратированного протеина. Трегалоза в фармацевтической промышленности не новый препарат, она используется как балластное вещество в ряде лекарственных средств и даже известных нам, таких как луцентис (ранибизумаб) и авастин (бевацизумаб). Также благодаря этим свойствам трегалоза применяется в криоконсервации ооцитов. Исследуется способность трегалозы стабилизировать подвергшиеся агрегации белковые молекулы в лечении ряда неврологических расстройств: болезни Альцгеймера и хореи Хантингтона [22]. Были проведены офтальмологические исследования, которые позволили использовать трегалозу как увлажняющее средство для лечения ССГ. В экспериментальных моделях животных, помещённых в среду, благоприятную для формирования симптомов «сухого глаза» (низкая влажность и высокая температура воздуха), было обнаружено, что у животных, которым закапывали раствор, содержащий трегалозу, наблюдалось гораздо меньше симптомов сухости глаз и апоптоза [7]. В другом экспериментальном исследовании, проведенном J. Cejkova et al. (2011), было показано, что клетки глазной поверхности, обработанные трегалозой и подвергшиеся УФ-излучению, меньше повреждаются и быстрее восстанавливаются по сравнению с клетками, не обработанными трегалозой [6]. Работ по оценке эффективности использования трегалозы в лечении ССГ у больных СД найдено не было, что послужило поводом для нашего исследования. Характеристика групп и методы исследования В исследование было включено 60 пациентов (120 глаз) с СД 1-го и 2-го типа и синдромом «сухого глаза» лёгкой степени (по классификации В.В. Бржеского, Е.Е, Сомова, 1998). Среди обследованных больных было 52 женщины и 18 мужчин, средний возраст - 50,66 ± 15,58 года (от 28 до 79). Сахарный диабет 1-го типа наблюдался у 16 (26,7 %) пациентов, СД 2-го типа - у 44 (73,3 %) пациентов, средняя длительность СД - 14,3 ± 8,7 года (от 1 года до 36 лет). В большинстве случаев (85 % - 102 глаза) наблюдалась непролиферативная ДР. Тяжёлые формы ДР выявлялись в 5 % случаев (препролиферативная ДР - 1,7 % (2 глаза), пролиферативная ДР - 3,3 % (4 глаза). У 10 % (12 глаз) не было диагностировано диабетических изменений сетчатки. Все больные были разделены на 2 группы: основная группа - 30 человек (60 глаз) с сахарным диабетом 1-го и 2-го типа, с ССГ лёгкой степени, получающие теалоз в оба глаза 3 раза в день; контрольная группа - 30 больных (60 глаз) сахарным диабетом 1-го и 2-го типа с ССГ лёгкой степени без терапии. Критерии включения: больные сахарным диабетом 1-го и 2-го типа с ССГ лёгкой и средней степени тяжести, ранее не получавшие препаратов «искусственной слёзы». Критерии исключения: воспалительные заболевания придаточного аппарата глаза, слёзопродуцирующей и слёзоотводящей системы, фиброзной оболочки, увеального тракта, наличие оперативных вмешательств со вскрытием глазного яблока, нарушения офтальмотонуса, требующие назначения гипотензивной терапии. Всем пациентам выполнялось стандартное офтальмологическое обследование (визометрия, тонометрия, биомикроскопия переднего отрезка, офтальмоскопия с мидриазом, при необходимости - периметрия и другие методы диагностики патологии глазного дна). По жалобам и собранному анамнезу проводилась оценка показателей субъективного дискомфорта из усреднённых значений основных проявлений ССГ, оценённых по трёхбалльной шкале (0 - отсутствие признака, 1 - лёгкие проявления, 2 - умеренные проявления, 3 - резко выраженные). Параметрами для оценки субъективного дискомфорта вследствие ССГ считались: болевая реакция на инстилляции глазных капель, плохая переносимость ветра, дыма и кондиционированного воздуха, слёзотечение, ощущение сухости, жжения, рези и инородного тела в глазу. При биомикроскопии переднего отрезка глазного яблока оценивались показатели объективных признаков из усреднённых значений основных объективных проявлений ССГ, оценённых по трёхбалльной шкале (0 - отсутствие признака, 1 - лёгкие проявления, 2 - умеренные проявления, 3 - резко выраженные). Параметрами для оценки объективных признаков считались: гиперемия конъюнктивы, отделяемое в виде слизистых «нитей», включения в слёзной плёнке. Оценивалось состояние мейбомиевых желёз (компрессионная проба), высота нижнего слёзного мениска, наличие и выраженность конъюнктивальной складки - lid-parallel conjunctival folds (LIPCOF) по классификации H. Hoh [17], выполнялась проба Норна - оценка времени разрыва слёзной плёнки [29], оценка роговицы при окраске флюоресцеином и оценка конъюнктивы при окраске лиссаминовым зелёным (рис. 2). Данные обследования проводились при первичном осмотре и через 1 мес. Результаты Наиболее частыми жалобами были жалобы на слёзотечение, ощущение сухости, инородного тела, плохую переносимость ветра, дыма, которые встречались в 100 % случаях. Меньше беспокоили боль на инстилляции глазных капель (30 %) и чувство жжения (46,7 %). У пациентов основной группы через 1 мес. после использования теалоза отмечалось улучшение субъективных и объективных проявлений ССГ (табл. 1). Через 1 мес. после использования теалоза у всех пациентов было отмечено уменьшение интенсивности всех субъективных проявлений ССГ, в большей степени изменения коснулись ощущения инородного тела и чувства сухости (рис. 3). По объективным параметрам у пациентов основной группы после месячного использования трегалозы отмечалось значительное улучшение качества слёзной пленки, проявляющееся в уменьшении различных включений, эпителиальных нитей, уменьшилась гиперемия конъюнктивы, слёзостояние (рис. 4). Улучшились показатели стабильности слёзной плёнки с 6,7 ± 0,2 до 9,2 ± 0,2 (р < 0,05) (тогда как в контрольной группе 8,2 ± 1,5 при первичном осмотре и 7,9 ± 1,9 (р > 0,05), через 1 мес.) (рис. 5). Практически не изменились показатели выраженности конъюнктивальной складки, что, скорее всего, связано с недостаточной продолжительностью наблюдения пациентов. Не изменилось состояние мейбомиевых желёз, что было ожидаемым, так как действие слёзозаместительных препаратов не оказывает эффекта на состояние мейбомиевых желёз. И в случаях наличия дисфункции мейбомиевых желёз необходимо проводить соответствующую терапию, включающую массаж, гигиену век и др. Необходимо также отметить, что при использовании теалоза отмечалась хорошая эпителизация глазной поверхности, которая была оценена с помощью витальных красителей. При оценке через 1 мес. (окрашивание конъюнктивы лиссаминовым зелёным) у всех пациентов основной группы была отмечена достоверная положительная динамика (рис. 6). У двух пациентов в начале использования препарата развился отёк век. При этом необходимо отметить, что в обоих случаях имелся отягощённый аллергологический анамнез. В обоих случаях отёк был полностью купирован, пациенты получили противоаллергическую терапию и не принимали дальнейшего участия в исследовании. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что у больных СД с ССГ лёгкой степени при использовании теалоза отмечается значительное уменьшение проявлений «сухого глаза», что позволяет рекомендовать этот препарат как в качестве монотерапии при ССГ лёгкой степени, так и в комбинации с другими средствами в более тяжёлых случаях.

Niurguyana N Grigorieva

St. Petersburg territorial diabetology center

Email: grinur@mail.ru
MD, candidate of medical sciences, ophthalmologist

Maria E Peich

Saint Petersburg State University

Email: mari.peitch@mail.ru
student, VI course, medical faculty

Fedor E Shadrichev

St. Petersburg territorial diabetology center

Email: shadrichev_dr@mail.ru
MD, candidate of medical sciences, head of the ophthalmology department

  • Бржеский В.В. Синдром «сухого глаза» // Офтальмология. Национальное руководство / Под редакцией С.Э. Аветисова, Е.А. Егорова, Л.К. Мошетовой, В.В. Нероева, Х.П. Тахчиди. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - С. 388-399. [Brzheskii VV. Sindrom «sukhogo glaza». Oftal’mologiya. Natsional’noe rukovodstvo. Ed by S.E. Avetisova, E.A. Egorova, L.K. Moshetovoi, V.V. Neroeva, Kh.P. Takhchidi. Moscow: GEOTAR-Media; 2008:388-399. (In Russ).]
  • Бржеский В.В., Сомов Е.Е. Роговично-конъюнктивальный ксероз (диагностика, клиника, лечение). - СПб.: Левша, 2003. - 157 с. [Brzheskii VV, Somov EE. Rogovichno-kon”yunktival’nyi kseroz (diagnostika, klinika, lechenie). Saint Petersburg: Levsha; 2003:157. (In Russ).]
  • Григорьева Н.Н., Шадричев Ф.Е., Матусовская А.В., Бреговская А.В. Исследование суббазального нервного сплетения у больных сахарным диабетом // Офтальмологии Якутии - 90. Этапы и перспективы ликвидации устранимой слепоты. - Якутск, 2015. - С. 35-38. [Grigor’eva NN, Shadrichev FE, Matusovskaya AV, Bregovskaya AV. Issledovanie subbazal’nogo nervnogo spleteniya u bol’nykh sakharnym diabetom. In: Oftal’mologii Yakutii - 90. Etapy i perspektivy likvidatsii ustranimoi slepoty. Yakutsk; 2015:35-38. (In Russ).]
  • Akinci A, Cetinkaya E, Aycan Z. Dry eye syndrome in diabetic children. Eur J Ophthalmol. 2007;17:873-878.
  • Baudouin C, Aragona P, Messmer E, et al. Role of Hyperosmolarity in the Pathogenesis and Management of Dry Eye Disease: Proceedings of the OCEAN Group Meeting. The Ocular Surface. 2013;11(4):246-58. doi: 10.1016/j.jtos.2013.07.003.
  • Cejková J, Ardan T, Cejka C, et al. Favorable effects of trehalose on the development of UVB-mediated antioxidant/pro-oxidant imbalance in the corneal epithelium, proinflammatory cytokine and matrix metalloproteinase induction, and heat shock protein 70 expression. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2011;249(8):1185-94. doi: 10.1007/s00417-011-1676-y.
  • Chen W, et al. A murine model of dry eye induced by an intelligently controlled environmental system. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008;49(4):1386-91. doi: 10.1167/iovs.07-0744.
  • Crowe JH, Carpenter JF, Crowe LM. The role of vitrification in anhydrobiosis. Annu Rev Physiol. 1998;60;73-103. doi: 10.1146/annurev.physiol.60.1.73.
  • Crusat A. Pavan-Langston D, Hamrah P. In Vivo Confocal Microscopy of Corneal Nerves: Analysis and Clinical Correlation. Semin Ophthalmol. 2010;25(5):171-7. doi: 10.3109/08820538.2010.518133.
  • Elbein AD, Pan YT, Pastuszak I, Carroll D. New insights on trehalose: a multifunctional molecule. Glycobiology. 2003;13:17R-27R. doi: 10.1093/glycob/cwg047.
  • Figueroa-Ortiza LC, Rodrнguezb EJ, Garcнa-Benc A. Study of tear function and the conjunctival surface in diabetic patients. Arch SOC Esp Oftalmol. 2011;86(4):107-12. doi: 10.1016/s2173-5794(11)70020-2.
  • Furuki T, Oku K, Sakurai M. Thermodynamic, hydration and structural characteristics of alpha, alpha-trehalose. Front Biosci (Landmark Ed). 2009;1(14):3523-35. doi: 10.2741/3468.
  • Gayton JL. Etiology, prevalence and treatment of dry eye disease. Clinical Ophthalmology. 2009;3:405-11. doi: 10.2147/OPTH.S5555.
  • Grus FH, Sabuncuo P, Herder S, et al. Analysis of tear protein patterns for the diagnosis of dry eye. Adv Exp Med Biol 2002;506:213-6. doi: 10.1007/978-1-4615-0717-8_70.
  • Guney F, Demir O, Gonen MS. Blink reflex alterations in diabetic patients with or without polyneuropathy. Int J Neurosci. 2008;118(9):1287-98. doi: 10.1080/00207450701870378.
  • International Dry Eye Workshop (DEWS). The definition and classification of dry eye disease: report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye Workshop. Ocul Surface. 2007;5:75-92. doi: 10.1016/S1542-0124(12). 70081-2.
  • Hoh H. Lidkantenparallele konjunctivale Falten. In: Brewitt H., Zierhut M. Trockenes Auge. Heidelberg: Kaden; 2001:81-85.
  • Inoue K, Okugawa K, Amano S, et al. Blinking and superficial punctate keratopathy in patients with diabetes mellitus. Eye. 2005;19(4):418-21. doi: 10.1038/sj.eye.6701497.
  • Jaume JC. Endocrine autoimmunity. Ed by Gardner DG, Shoback DM. Greenspan’s Basic and Clinical Endocrinology. McGraw-Hill Medica. 2011:27-46.
  • Kallinikos P, Berhanu M, O’Donnell C, et al. Corneal nerve tortuosity in diabetic patients with neuropathy. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2004;45:418-22. doi: 10.1167/iovs.03-0637.
  • Lin PY, Tsay SY, Cheng CY, et al. Prevalence of dry eye among of elderly Chinese population in Taiwan: The Shihpai eye study.Ophthalmology. 2003;110:1096-1101. doi: 10.1016/S0161-6420(03)00262-8.
  • Stolz J, Luyckx J, Baudouin C. Trehalose: an intriguing disaccharide with potential for medical application in ophthalmology. Clin Ophthalmol. 2011;5:577-81. doi: 10.2147/opth.s18827.
  • Malik RA, et al. Corneal confocal microscopy: a non invasive surrogate of nerve fibre damage. Diabetologia. 2003;46:683-8.
  • Manaviat MR, Rashidi M, Afkhami M, et al. Prevalence of dry eye syndrome and diabetic retinopathy in type 2 diabetic patients. BMC Ophthalmology. 2008;8(10):1-4. doi: 10.1186/1471-2415-8-10.
  • McCarty CA, Bansal AK, Livingstone PM, et al. The epidemiology of dry eye in Melbourn, Australia. Ophthalmology. 1998;105:1114-9. doi: 10.1016/S0161-6420(98)96016-X.
  • Miljanovic B, Trivedi KA, Dana MR, et al. Relation between dietary n-3 and n-6 fatty acids and clinically diagnosed dry eye syndrome in women. Am J Clin Nutr. 2005;82:887-93.
  • Moss SE, Klein R, Klein BE. Prevalence of and risk factors for dry eye syndrome. Arch Ophthalmol. 2000;118:1264-8. doi: 10.1001/archopht.118.9.1264.
  • Najafi L. Dry eye and its correlation to diabetes microvascular complications in people with type 2 diabetes mellitus. J Diabetes Complications. 2013;27(5):459-62. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2013.04.006.
  • Norn MS. Desiccation of the precorneal film. I. Corneal wetting-time. Acta ophthalmol. 1969;47(4):865-80. doi: 10.1111/j.1755-3768.1969.tb03711.x.
  • O’Brien PD, Collum LM. Dry eye: diagnosis and current treatment strategies. Curr Allergy Ashma Rep. 2004;4(4):314-9. doi: org/10.1007/s11882-004-0077-2.
  • Schaumberg DA, Sullivan DA, Buring JE, et al. Prevalence of dry eye syndrome among US women. Am J Ophthalmol. 2003;36:318-26. doi: 10.1016/S0002-9394(03). 00218-6.
  • Schiffman RM, Walt JG, Jacobsen G, et al. Utility assessment among patients with dry eye disease. Ophthalmology. 2003;110(7):1412-9. doi: 10.1016/S0161-6420(03). 00462-7.
  • Stern ME, Gao J, Siemasko KF, et al. The role of the lacrimal functional unit in the pathophysiology of dry eye. Exp Eye Res. 2004;78:409-16. doi: 10.1016/j.exer.2003.09.003.
  • Toshihiko Matsuo Trehalose protects corneal epithelial cells from death by drying. Br J Ophthalmol. 2001;85:610-12. doi: 10.1136/bjo.85.5.610.

Views

Abstract - 1667

PDF (Russian) - 339

PlumX


Copyright (c) 2016 Grigorieva N.N., Peich M.E., Shadrichev F.E.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.