Taflotan, the first preservative-free prostaglandin F2α analogue: treatment advantages in primary open-angle glaucoma patients

Cover Page

Abstract


Over the past 15 years, the negative role of toxic preservatives in the IOP-lowering eye drops solutions used in the treatment of primary open angle glaucoma (POAG) patients has been convincingly proven by many national and foreign experts. Therefore, there is a worldwide tendency to prescribe preferably preservative-free IOP-lowering eye drops nowadays. Taflotan is the world’s first preservative-free prostaglandin F2a analogue. In our study of POAG patients switched to Taflotan from the benzalkonium chloride-preserved latanoprost eye drops, we observed a marked decrease in corneal staining and severity of conjunctival hyperemia, as well as increase of the tear breakup time and corneal epithelium morphology improvement evaluated by confocal tomography. Thus, the drug not only effectively lowers IOP but also produces less negative effect on the tear film and eyeball surface, improving treatment tolerability.

Глаукома занимает одно из первых мест в мире среди причин необратимой слепоты, её эффективное лечение безусловно является приоритетной задачей современной офтальмологии. В РФ официально зарегистрирован 1 млн 300 тысяч больных глаукомой, и эта цифра неуклонно растёт в связи с увеличением продолжительности жизни населения. Несмотря на последние достижения в научно-практической сфере, основными методами лечения глаукомы по-прежнему являются медикаментозная, лазерная терапия и различные виды хирургических вмешательств. При этом от 60 до 80 % пациентов получают именно медикаментозное лечение в виде ежедневных инстилляций гипотензивных препаратов. Низкая осведомлённость больных о неуклонно прогрессирующем характере заболевания, несерьёзное отношение к лечению и развитие побочных эффектов местной терапии нередко приводят к несоблюдению пациентами рекомендованного режима инстилляций. По данным европейских и отечественных офтальмологов, от 40 до 65 % больных нерегулярно закапывают свои гипотензивные капли, причём приверженность к лечению существенно снижается с увеличением числа инстилляций в течение дня [1, 31]. До 30 % больных вообще прекращают лечение в первые 3 месяца из-за тех или иных побочных эффектов. Это, в свою очередь, ведёт к дальнейшему прогрессированию глаукомной атрофии и постепенной необратимой утрате зрительных функций. Вот почему многочисленные многолетние исследования в области местной гипотензивной терапии глаукомы сфокусированы на поиске не только эффективного, но и безопасного препарата с удобным режимом дозирования. В последние годы безусловным лидером среди гипотензивных капель стали аналоги простагландина-F2α, появившиеся на рынке в 1996 году. Их механизм действия (улучшение увеосклерального оттока) принципиально отличается от традиционно применявшихся в прошлом веке пилокарпина и тимолола, что позволяет достичь максимально возможного для монотерапии гипотензивного эффекта при режиме инстилляций один раз в сутки. На сегодняшний день препараты этой группы признаны «золотым стандартом» медикаментозного лечения больных первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ). Их несомненным преимуществом является отсутствие системных и относительно небольшое число местных побочных эффектов. По сути, их применение ограничено лишь у пациентов с увеальной глаукомой и при наличии сопутствующего макулярного отёка. Целесообразность назначения аналогов простагландинов больным с компенсированной диабетической ретинопатией, а также пациентам, идущим на катарактальную хирургию, не нашла однозначного опровержения. Основным местным побочным эффектом аналогов простагландинов является гиперемия конъюнктивы, которая вызывает характерные жалобы пациентов на преимущественно косметическую проблему «красных глаз» и может стать причиной прекращения терапии [38]. Появление гиперемии связано с двумя факторами: влиянием основного действующего вещества на сосуды конъюнктивы и токсическим эффектом консерванта в отношении поверхностных структур глазного яблока и слёзной плёнки. Согласно накопленным данным частота развития и степень выраженности гиперемии конъюнктивы у разных препаратов простагландинового ряда отличается (рис. 1). Если говорить о неблагоприятном воздействии консерванта, то за последние 15 лет эта тема была широко изучена. Многочисленные экспериментальные и клинические исследования весьма убедительно доказывают отрицательное влияние консервантов на слёзную плёнку, а также роговицу, конъюнктиву и даже трабекулу [6, 7, 11, 16, 23, 30, 37]. Это не удивительно, поскольку многие консерванты имеют свойства поверхностно-активных веществ (ПАВ) и детергентов, повреждающих липидный слой слёзной плёнки. Кроме того, они способны оказывать цитотоксический эффект в отношении эпителиоцитов человека [7, 8]. Механизм этих изменений заложен в природе самих консервантов. Их выбор всегда осуществлялся на основе максимально возможного антибактериального эффекта при минимальной токсической и аллергической реакции. Так, к примеру, со временем отказались от использования тиомерсала, поскольку его токсический эффект был слишком выражен. В 1966 году в качестве консерванта в офтальмологических препаратах было предложено применять бензалкония хлорид (БАХ). В то время он казался лучшим среди прочих, так как имел широкий спектр антибактериальной активности и сравнительно низкий процент развития аллергических реакций [7]. Благодаря этим свойствам БАХ довольно быстро стал самым распространённым в офтальмологии консервантом и по сей день входит в состав большинства глазных капель. Его антибактериальный эффект действительно хорош: он не только перекрывает большую часть грамположительной флоры, но и оказывает фунгицидное действие даже в низких концентрациях. В экспериментальных исследованиях БАХ дольше всех сохранял стерильность офтальмологического раствора [12, 35], поэтому как консервант он, безусловно, эффективен, его присутствие в составе антибактериальных препаратов (АБП) повышает эффективность антибактериальной терапии, а токсическое воздействие на поверхностный эпителий улучшает проникновение АБП в глубжележащие слои роговицы и влагу передней камеры глаза, повышая эффективность лечения при бактериальных кератитах и пр. Однако эти свойства БАХ хороши лишь при кратковременном использовании препарата. При длительном применении глазных капель с БАХ его регулярное воздействие на слёзную плёнку и поверхностный эпителий вызывает ряд стойких неблагоприятных изменений. В частности, постоянное разрушение липидного слоя слёзной плёнки ведёт к повышению её испаряемости, цитотоксический эффект БАХ в отношении эпителиоцитов конъюнктивы и бокаловидных клеток приводит к снижению их численности [7]. Это вызывает дефицит лактата, пирувата, муцинов и других важных компонентов слёзной плёнки, способствуя развитию или усугублению течения синдрома «сухого глаза» (ССГ). При этом БАХ имеет свойство накапливаться в эпителиоцитах, что увеличивает его токсический эффект [7]. Длительное цитотоксическое воздействие БАХ на эпителий конъюнктивы и роговицы вызывает изменение нормальной функции и жизнедеятельности клеток, запуская со временем их гибель по механизму апоптоза [14]. Эти изменения описаны для стандартной концентрации консерванта (0,01 % и более), в меньших концентрациях (менее 0,005 %) БАХ не вызывает гибель клеток, но замедляет митоз [7, 13]. Причём при переходе на гипотензивный препарат без консерванта описано не только улучшение стабильности слёзной плёнки и состояния роговицы, но и увеличение численности бокаловидных клеток [9, 17, 25, 27, 36]. Хроническое воздействие токсичных консервантов способно индуцировать так называемую провоспалительную готовность конъюнктивы с повышением концентрации в ней цитокинов - медиаторов воспаления [7-9, 19]. В дальнейшем это может стать причиной снижения эффективности гипотензивных операций, усиливая процессы рубцевания в области фильтрационной зоны конъюнктивы. По данным D. Broadway et al., успех гипотензивных операций снижается с 90 до 45 % у больных, длительно получавших предшествующую медикаментозную терапию препаратами с консервантом [10]. Между тем аналоги простагландинов в силу опосредованного антиоксидантного эффекта способны уменьшать токсичность БАХ в сравнении с гипотензивными каплями из других фармакологических групп [18, 21, 37]. Назначение препаратов «искусственной слезы» с гиалуроновой кислотой вдвое снижает токсичность БАХ в отношении поверхностных эпителиальных клеток [7]. Таким образом, проявления ССГ можно встретить у большинства больных глаукомой [5, 15, 20, 24]. В рутинной клинической практике сложно разделить признаки цитотоксической реакции и ССГ, поэтому в нашей клинике было проведено исследование с детальной оценкой состояния эпителия роговицы при помощи конфокальной томографии (Confoscan 4, NIDEK). В нём приняли участие 70 больных глаукомой, получавших медикаментозное лечение гипотензивными препаратами с консервантом более трёх месяцев. Группу сравнения составили 70 пациентов той же возрастной группы с ССГ, но без глаукомы и какой-либо местной терапии. Полученные нами результаты представлены в таблице 1. Избыточная десквамация поверхностных эпителиальных клеток роговицы являлась преимущественно проявлением ССГ (рис. 2, б) и встречалась у подавляющего большинства представителей обеих групп (см. табл. 1). Однако степень её выраженности была больше в группе больных глаукомой, что можно объяснить дополнительным нарушением барьерной функции эпителия вследствие разрушения межклеточных контактов под действием консерванта (БАХ) гипотензивных капель. Нарушение рядности и морфологии поверхностных эпителиальных клеток роговицы, их отёк, распространяющийся на базальный эпителий и поверхностную строму, в группе сравнения встречались значительно реже (р < 0,001). Выраженность отёка передней стромы также оказалась выше в группе больных глаукомой (рис. 5), получавших медикаментозную терапию препаратами с БАХ, что тоже характеризует нарушение барьерной функции эпителия роговицы у этой группы больных и является следствием нарушения водного баланса стромы. Изменения морфологии эпителиальных клеток роговицы (их формы, размеров, границ, соотношения ядро-цитоплазма), обнаруженные у больных глаукомой, получавших гипотензивные капли с консервантом, практически не встречались в группе сравнения (см. табл. 1). Эти признаки могут быть связаны с непосредственным цитотоксическим действием консерванта, входящего в состав гипотензивных капель, поскольку отмечена значимая зависимость выраженности таких изменений от длительности и режима предшествующей медикаментозной терапии (р < 0,001). У больных глаукомой, получавших одновременно два и более гипотензивных препаратов дольше 6 месяцев, выявлялись выраженные изменения всех исследуемых структур роговицы. Особого внимания заслуживает обнаруженное у больных глаукомой, получавших медикаментозное лечение, обеднение субэпителиального нервного сплетения с истончением и повышенной извитостью нервных волокон (рис. 3). В группе сравнения такие изменения выявлялись в значительно меньшем проценте случаев и преимущественно у пациентов старшей возрастной группы (р < 0,001). При этом, изменения поверхностных нервных окончаний проявлялись в группе сравнения общим обеднением рисунка нервных волокон, в то время как в основной группе нервные окончания были резко и неравномерно истончены и сильно извиты. Эти изменения описаны в литературе как проявление токсического эффекта консерванта и были более выражены у больных глаукомой, получавших медикаментозную терапию свыше трёх лет [6, 16, 26]. Обнаруженные интрастромальные мелкодисперсные включения (рис. 4) у больных ПОУГ можно расценивать как проявление дегенеративных процессов в строме роговицы, поскольку в группе сравнения они встречались лишь у пациентов в возрасте старше 70 лет (р < 0,001). По-видимому, более раннее появление этих изменений у больных глаукомой является следствием длительной медикаментозной терапии препаратами с консервантом (БАХ), вызывающими нарушение клеточного метаболизма. В нашем исследовании у больных ПОУГ выявлена значимая зависимость между наличием интрастромальных мелкодисперсных включений и длительностью предшествующей медикаментозной терапии (р < 0,001). Активация ядер кератоцитов стромы роговицы носила скорее вторичный характер и была более выражена в случаях, когда имелся интенсивный отек передней стромы, то есть у больных основной группы. Изменения морфологии заднего эпителия (эндотелия) роговицы оказались близки в обеих анализируемых группах, хотя их процент был несколько выше у больных глаукомой. Многие из выявленных изменений роговицы обнаружены в контрольной группе, хотя в существенно меньшем проценте случаев (рис. 7). Поэтому их нельзя относить к типичным признакам глаукомного процесса и можно объяснить проявлениями ССГ (как, например, избыточную десквамацию эпителия). Некоторые из этих изменений роговицы могут быть связаны с возрастом [29]. Однако, нарушение рядности и морфологии поверхностных эпителиальных клеток с ухудшением их барьерной функции, развитием отёка, в том числе базального эпителия, а также обеднение поверхностного нервного сплетения могут быть связаны с токсическим действием консерванта при длительном использовании гипотензивных капель (рис. 6). Вот почему особый интерес представляло изучение состояния роговицы и конъюнктивы у пациентов с ПОУГ после перехода на гипотензивный препарат без консерванта. Первым гипотензивным препаратом без консерванта, появившемся в РФ в 2011 году, был Тимолол-ПОС® (Урсафарм, Германия). После перехода на этот препарат у больных ПОУГ на монотерапии не только улучшались переносимость лечения, состояние эпителия роговицы и проба по Норну, но также снижалась потребность в препаратах «искусственной слезы», что уменьшает стоимость лечения [2]. Между тем, применение тимолола ограничено в популяции из-за его системных побочных эффектов. К тому же хорошо известно, что гипотензивный эффект бета-блокаторов со временем снижается и требуется назначение дополнительных гипотензивных капель. Вот почему регистрация тафлупроста в монодозах (без консерванта) в РФ в 2013 году стала значимым событием. В мире гипотензивные капли без консерванта применяются более десяти лет, и многие специалисты предпочитают назначать именно их уже при стартовой терапии глаукомы. Тафлотан® (Santen, Япония) - первый аналог простагландина-F2α, который не содержит консерванта. Он сочетает в себе максимальную эффективность (снижение внутриглазного давления до 35 % при режиме дозирования один раз в сутки) с высоким профилем безопасности. Его молекула обладает большим сродством к FP-рецепторам, что не только обеспечивает более выраженный гипотензивный эффект, но и снижает выраженность местных побочных явлений, таких как гиперемия конъюнктивы и гиперпигментация кожи век и радужной оболочки [22, 28, 33]. Есть данные о наличии у тафлупроста нейропротекторного действия [34]. Препарат проходил одну из необходимых фаз клинического исследования на базах ведущих клиник нашей страны и получил положительные отзывы [3, 4]. После регистрации препарата в РФ на базе нашей клиники было проведено дополнительное исследование для оценки степени выраженности ССГ и состояния эпителия роговицы (при помощи конфокальной томографии) у больных ПОУГ после смены гипотензивного режима на тафлупрост без консерванта. Было обследовано 30 больных (16 женщин и 14 мужчин) с ПОУГ, получавших монотерапию 0,005 % латанопростом с 0,02 % БАХ более шести месяцев. Всем было выполнено стандартное офтальмологическое обследование, а также проведена оценка пробы по Норну, анализ степени выраженности гиперемии конъюнктивы, тест-опросник по типичным для ССГ жалобам и конфокальная томография роговицы (Confoscan 4, Nidek). После обследования была произведена смена препарата на Тафлотан®, и через месяц все тесты были повторены. Большинство пациентов при тщательном расспросе предъявляли жалобы на плохую переносимость своих гипотензивных капель с консервантом. В ходе конфокальной томографии роговицы у всех больных, получавших латанопрост с БАХ, были выявлены избыточная десквамация и отёк поверхностного эпителия с нарушением рядности эпителиального слоя и межклеточных контактов, гиперрефлективность ядер эпителиоцитов и отёк передней стромы разной интенсивности (рис. 9, 10). После перехода на тафлупрост без консерванта определялось статистически значимое улучшение переносимости лечения как в виде уменьшения жалоб на сухость и жжение во время инстилляции препарата (табл. 2), так и в отношении улучшения показателей пробы по Норну (рис. 8, табл. 2). Также у 47 % больных уменьшилась степень выраженности гиперемии конъюнктивы (оценённая по шкале ORA) после перехода на Тафлотан®, несмотря на то что его действующим веществом тоже является аналог простагландина-F2α (р < 0,001). Кроме того, отмечено улучшение состояния роговицы после перехода на новый режим гипотензивных капель без консерванта: восстановление рядности поверхностных эпителиальных слоёв (рис. 11), уменьшение десквамации эпителия, уменьшение признаков токсического повреждения эпителиальных клеток и выраженности отёка стромы (р < 0,05). Данные по улучшению основных исследуемых показателей у больных глаукомой, получавших Тафлотан®, объединены в таблице 2. В соответствии с дизайном исследования пациенты, переведенные на Тафлотан®, через месяц были возвращены к прежней терапии латанопростом с БАХ. Интересным наблюдением явилось то, что две недели спустя после возврата к исходной терапии у этой группы больных появилась тенденция к снижению стабильности слезной пленки и ухудшению переносимости медикаментозного лечения (см. рис. 8). Таким образом, лечение глаукомы гипотензивными препаратами без консерванта не только является эффективным и безопасным, но также улучшает состояние эпителия, стромы роговицы и переносимость больными медикаментозного лечения. Инстилляции препаратов данной группы вызывают меньший дискомфорт, чем аналогичные по фармакологическим свойствам гипотензивные капли с консервантом. В заключение можно сказать, что бесконсервантная медикаментозная терапия больных глаукомой, несомненно, является перспективным направлением современной офтальмофармакологии. Её преимущества очевидны. В случае невозможности отказа от консерванта в составе гипотензивных капель, возможно назначение препаратов с менее токсичными консервантами. В нашей стране зарегистрированы Траватан® с поликвадом и Альфаган Р® с Purite®. В РФ на сегодняшний день в распоряжении практического офтальмолога имеется всего три гипотензивных препарата без консерванта: Тимолол-ПОС® в системе COMOD®, Ксонеф® БК (бетаксолол в монодозах) и единственный аналог простагландина-F2α - Тафлотан®. В декабре 2015 года зарегистрирован комбинированный гипотензивный препарат Таптиком® (тафлупрост с тимололом без консерванта), получивший положительные отзывы зарубежных и отечественных специалистов [32]. Его появление в аптечной сети ожидается в ближайшее время. Особенно показано назначение гипотензивных капель без консерванта больным с уже имеющимся ССГ, пациентам с аллергией, при комбинированной терапии и лицам молодого возраста с большой ожидаемой продолжительностью жизни. Улучшение переносимости препарата и качества жизни больных глаукомой будет способствовать повышению их приверженности к лечению и соблюдению предписанного режима инстилляций, что поможет снизить риск прогрессирования заболевания.

Sergey Yu Astakhov

First Pavlov State Medical University of St Petersburg

Email: astakhov73@mail.ru
MD, PhD, Doc.Med.Sci., professor, head of the department. Ophthalmology Department

Natalia V Tkachenko

First Pavlov State Medical University of St Petersburg

Email: natalyatkachenko@yandex.ru
MD, PhD, assistant professor. Ophthalmology department

  1. Алексеев В.Н., Малеванная О.А., Тубаджи Е., и др. Прогрессирующая глаукома - неизбежность или недоработка? // Глаукома. - 2012. - Т. 3. - № 11. - С. 26-31. [Alekseev VN, Malevannaya OA, Tubadzhi E, et al. Progressiruyushchaya glaukoma - neizbezhnost’ ili nedorabotka? Glaukoma. 2012; 3(11):26-31. (In Russ).]
  2. Астахов С.Ю., Ткаченко Н.В. Первый опыт применения β-болкаторов без консерванта // Офтальмологические ведомости. - 2010. - Т. 3. - № 2. - С. 66-70. [Astakhov SY, Tkachenko NV. Pervyi opyt primeneniya β-bolkatorov bez konservanta. Ophthalmology Journal. 2010;3(2):66-70. (In Russ).]
  3. Коротких С.А., Борзунов О.И. Тафлупрост у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой развитой и далеко зашедшей стадий // Клиническая офтальмология. - 2015. - № 4. - С. 176-180. [Korotkikh SA, Borzunov OI. Tafluprost u patsientov s pervichnoi otkrytougol’noi glaukomoi razvitoi i daleko zashedshei stadii. Klinicheskaya Oftal’mologiya. 2015;(4):176-180. (In Russ).]
  4. Петров С.Ю., Сафонова Д.М. Тафлупрост - первый аналог простагландинов без консерванта // Клиническая офтальмология. - 2014. - Т. 14. - № 3. - С. 166-171. [Petrov SY, Safonova DM. Tafluprost - pervyi analog prostaglandinov bez konservanta. Klinicheskaya oftal’mologiya. 2014;14(3):166-171. (In Russ).]
  5. Янченко С.В., Еременко А.И. Особенности морфологического статуса конъюктивы «глазной поверхности» у больных открытоугольной глаукомой, длительно получавших инстилляции β-блокаторов с консервантом, в условиях вторичного синдрома «сухого глаза»// Клинич. офтальмология. - 2008. - Т. 9. - № 4. - С. 133-135. [Yanchenko SV, Eremenko AI. Osobennosti morfologicheskogo statusa kon»yuktivy “glaznoi poverkhnosti” u bol’nykh otkrytougol’noi glaukomoi, dlitel’no poluchavshikh instillyatsii β-blokatorov s konservantom, v usloviyakh vtorichnogo sindroma “sukhogo glaza”. Klinicheskaya Oftal’mologiya. 2008;9(4):133-135. (In Russ).]
  6. Baratz KH, Nau CB, Winter EJ, et al. Effects of glaucoma medications on corneal endothelium, keratocytes, and subbasal nerves among participants in the ocular hypertension treatment study. Cornea. 2006;25(9):1046-52. doi: 10.1097/01.ico.0000230499.07273.c5.
  7. Baudouin C, Labbé A, Liang H, et al. Preservatives in eyedrops: the good, the bad and the ugly. Prog Retin Eye Res. 2010;29(4):312-34. doi: 10.1016/j.preteyeres.2010.03.001.
  8. Baudouin C, Liang H, Hamard P, et al. The Ocular Surface of Glaucoma Patients Treated over the Long Term Expresses Inflammatory Markers Related to Both T-Helper 1 and T-Helper 2 Pathways. Ophthalmol. 2008;115(1):109-15. doi: 10.1016/j.ophtha.2007.01.036.
  9. Brignole-Baudouin F, Riancho L, Liang H, et al. In vitro comparative toxicology of polyquad-preserved and benzalkonium chloride-preserved travoprost/timolol fixed combination and latanoprost/timolol fixed combination. J Ocul Pharmacol Ther. 2011;27(3):273-80. doi: 10.1089/jop.2010.0111.
  10. Broadway D, Grierson I, O’Brien C, et al. Adverse effects of topical antiglaucoma medicaition. II. The outcome of filtration surgery. Arch Ophthalmol. 1994;112(11):1446-54. doi: 10.1001/archopht.1994.01090230060021.
  11. Burstein NL. The effects of topical drugs and preservatives on the tears and corneal epithelium in dry eye. Trans Ophthalmol Soc UK. 1985;104(4):402-9.
  12. Charnock C. Are multidose over-the-counter artificial tears adequately preserved? Cornea. 2006;25(4):432-7. doi: 10.1097/01.ico.0000183538.53017.69.
  13. De Saint Jean M, Brignole F, Bringuier AF, et al. Effects of benzalkonium chloride on growth and survival of Chang conjunctival cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1999;40:619-30.
  14. Debbasch C, Brignole F, Pisella PJ, et al. Quaternary ammoniums’ and other preservatives’ contribution in oxidative stress and apoptosis on Chang conjunctival cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2001:42(3):642-52.
  15. Erb C, Gast U, Schremmer D. German register for glaucoma patients with dry eye. I. Basic outcome with respect to dry eye. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2008;246(11):1593-1601. doi: 10.1007/s00417-008-0881-9.
  16. Fernández Jiménez-Ortiz H, Toledano Fernández N, Fernández Escamez CS, et al. The effects of ocular hypotensive drugs on the cornea: an in vivo analysis with confocal microscopy. Arch Soc Esp Oftalmol. 2013;88(11):423-32.
  17. Fogagnolo P, Dipinto A, Vanzulli E, et al. A 1-Year Randomized Study of the Clinical and Confocal Effects of Tafluprost and Latanoprost in Newly Diagnosed Glaucoma Patients. Adv Ther. 2015;32:356-69. doi: 10.1007/s12325-015-0205-5.
  18. Guenoun JM, Baudouin C, Rat P, et al. In vitro Comparison of Cytoprotective and Antioxidative Effects of Latanoprost, Travoprost, and Bimatoprost on Conjunctiva-Derived Epithelial Cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005;46(12):4594-9. doi: 10.1167/iovs.05-0776.
  19. Ito T, Ohguro H, Mamiya K, et al. Effects of Antiglaucoma Drops on MMP and TIMP Balance in Conjunctival and Subconjunctival Tissue. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47(3):823-30. doi: 10.1167/iovs.05-0902.
  20. Jaenen N, Baudouin C, Pouliquen P, et al. Ocular symptoms and signs with preserved and preservative-free glaucoma medications. Eur J Ophthalmol. 2007;17(3):341-9.
  21. Kanamori A, Naka M, Fukuda M, et al. Tafluprost protects rat retinal gan- glion cells from apoptosis in vitro and in vivo. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2009;247(10):1353-60. doi: 10.1007/s00417-009-1122-6.
  22. Kashiwagi K, Tsukamoto K, Suzuki M, Tsukahara SJ. Effects of isopropyl unoprostone and latanoprost on melanogenesis in mouse epidermal melanocytes. Glaucoma. 2002;11(1):57-64. doi: 10.1097/00061198-200202000-00011.
  23. Kawa JE, Higginbotham EJ, Chang IL, et al. Effects of antiglaucoma medications on bovine trabecular meshwork cells in vitro. Exp Eye Res. 1993;57(5):557-65. doi: 10.1006/exer.1993.1160.
  24. Leung EW, Medeiros FA, Weinreb RN. Prevalence of ocular surface disease in glaucoma patients. J Glaucoma. 2008;17(5):350-355. doi: 10.1097/IJG.0b013e31815c5f4f.
  25. Liang H, Baudouin C, Pauly A. et al. Conjunctival and corneal reactions in rabbits following short- and repeated exposure to preservative-free tafluprost, commercially available latanoprost and 0.02 % benzalkonium chloride. Br J Ophthalmology. 2008;92(9):1275-82. doi: 10.1136/bjo.2008.138768.
  26. Martone G, Frezzotti P, Tosi GM, et al. An In Vivo Confocal Microscopy Analysis of Effects of Topical Antiglaucoma Therapy With Preservative on Corneal Innervation and Morphology. Am J Ophthalmol. 2009;147(4):725-35. doi: 10.1016/j.ajo.2008.10.019.
  27. Mastropasqua L, Agnifili L, Fasanella V, et al. Conjunctival goblet cells density and preservative- free tafluprost therapy for glaucoma: an in vivo confocal microscopy and impression cytology study. Acta Ophthalmol. 2013:91:e397-e405. doi: 10.1111/aos.12131.
  28. Nakajima T, Matsugi T, Goto W, et al. New fluoroprostaglandin F2α derivatives with prostanoid FP-receptor agonistic activity as potent ocular-hypoten- sive agents. Biol Pharm Bull. 2003;26(12):1691-5. doi: 10.1248/bpb.26.1691.
  29. Niederer RL, Perumal D, Sherwin T, McGhee CN. Age-related differences in the normal human cornea: a laser scanning in vivo confocal microscopy study. Br J Ophthalmol. 2007;91(9):1165-9. doi: 10.1136/bjo.2006.112656.
  30. Noecker RJ, Herrygers LA, Anwaruddin R. Corneal and conjunctival changes caused by commonly used glaucoma medications. Cornea. 2004;23(5):490-6. doi: 10.1097/01.ico.0000116526.57227.82.
  31. Olthoff CM, Schouten JS, Van de Brone BW, et al. Non-compliance with ocular hypotensive treatment in patients with glaucoma or ocular hypertension: an evidence-based review. Ophthalmology. 2005;112(6):953-61. doi: 10.1016/j.ophtha.2004.12.035.
  32. Pfeiffer N, Traverso CE, Lorenz K, Astakhov Y, Boiko EA. 6-Month Study Comparing Efficacy, Safety, and Tolerability of the Preservative-free Fixed Combination of Tafluprost 0.0015 % and Timolol 0.5 % versus Each of Its Individual Preservative-Free Components. Adv Ther. 2014;31(12):1228-46. doi: 10.1007/s12325-014-0163-3.
  33. Takagi Y, Nakajima T, Shimazaki A, et al. Pharmacological characteristics of AFP-168 (tafluprost), a new prostanoid FP receptor agonist, a san ocular hypotensive drug. Exp Eye Res. 2004;74(4):767-76. doi: 10.1016/j.exer.2003.12.007.
  34. Tsuda S, Yokoyama Y, Chiba N, et al. Effect of topical tafluprost on optic nerve head blood flow in patients with myopic disc type. J Glaucoma. 2013;22(5):398-403. doi: 10.1097/IJG.0b013e318237c8b3.
  35. Uesugui E, Dantas PE, Nishiwaki-Dantas MC, et al. Antibacterial activity of anesthetic solutions and preservatives: an in vitro comparative study. Cornea. 2000;19(3):353-4. doi: 10.1097/00003226-200005000-00019.
  36. Uusitalo H, Chen E, Pfeiffer N, et al. Switching from a preserved to a preservative-free prostaglandin preparation in topical glaucoma medication. Acta Ophthalmol. 2010;88(3):329-36. doi: 10.1111/j.1755-3768.2010.01907.x.
  37. Yu AL, Fuchshofer R, Kampik A, et al. Effects of Oxidative Stress in Trabecular Meshwork Cells Are Reduced by Prostaglandin Analogues. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008;49(11):4872-80. doi: 10.1167/iovs.07-0984.
  38. Zimmerman TJ, Hahn SR, Gelb L, et al. The Impact of Ocular Adverse Effects in Patients Treated with Topical Prostaglandin Analogs: Changes in Prescription Patterns and Patient Persistence. J Ocu Pharm Ther. 2009;25:49-56. doi: 10.1089/jop.2008.0072.

Views

Abstract - 1884

PDF (Russian) - 516

PDF (English) - 361

Cited-By


PlumX


Copyright (c) 2016 Astakhov S.Y., Tkachenko N.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.