Anti-vegf therapy in treatment of vitreous hemorrhage due to proliferative diabetic retinopathy

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Увеличение распространённости сахарного диабета носит характер общемировой тенденции. Согласно прогнозам, к 2045 г. количество больных сахарным диабетом возрастёт в 1,5 раза [1]. На сегодняшний день сахарным диабетом страдает каждый 12-й взрослый житель планеты. Треть из них имеет различные проявления диабетической ретинопатии. В 10 % случаев развивается тяжёлое поражение органа зрения, приводящее к слепоте [2].

Диабетическая ретинопатия — главная причина слепоты среди лиц трудоспособного возраста [3]. Заболевание может длительное время протекать бессимптомно, вплоть до развития тяжёлых осложнений, зачастую приводящих к необратимой потере зрения [4]. Основными причинами снижения зрения и обращения к офтальмологу при сахарном диабете становятся диабетический макулярный отёк и пролиферативная диабетическая ретинопатия [5].

Распространённость диабетического макулярного отёка и пролиферативной диабетической ретинопатии наиболее высока среди пациентов с сахарным диабетом 1-го типа (14,1 и 32,4 % соответственно) и пациентов с сахарным диабетом 2-го типа на инсулитерапии (30,3 и 20,9 % соответственно) [5, 6]. Это тяжёлая категория пациентов с прогрессированием диабетического поражения органа зрения на фоне декомпенсации основного заболевания.

Клинические проявления пролиферативной диабетической ретинопатии разнообразны и включают неоваскуляризацию диска зрительного нерва и сетчатки, преретинальные и витреальные кровоизлияния, тракционную и тракционно-регматогенную отслойку сетчатки и др. В большинстве случаев поводом для обращения к офтальмологу становится резкое и значительное снижение остроты зрения, обусловленное гемофтальмом [7].

Золотым стандартом лечения пролиферативной диабетической ретинопатии на протяжении 40 лет остаётся панретинальная лазеркоагуляция. Методика позволяет снизить риск прогрессирования пролиферативной диабетической ретинопатии и потери зрения. Недостаток — потеря периферического поля зрения и невозможность проведения лазеркоагуляции при неполной прозрачности оптических сред [8], в частности, при гемофтальме.

Витрэктомия решительно вошла в число методов лечения пациентов с тяжёлой пролиферативной диабетической ретинопатией ещё c 1970-х годов. В настоящее время показаниями к витрэктомии при пролиферативной диабетической ретинопатии являются: гемофтальм, сохраняющийся более 3 мес., преретинальное кровоизлияние, тракционная или тракционно-регматогенная отслойка сетчатки и тракционный диабетический макулярный отёк [9]. С конца 1980-х годов наблюдается тенденция к расширению показаний, в том числе за счёт более раннего проведения витрэктомии при гемофтальме. Поводом к этому стала публикация в 1985 г. результатов исследования Diabetic Retinopathy Vitrectomy Study, согласно которым у пациентов с тяжёлым гемофтальмом на фоне пролиферативной диабетической ретинопатии раннее проведение витрэктомии обеспечивало повышение остроты зрения до 0,5 у большего количества пациентов, в сравнении с отсроченным на 1 год хирургическим вмешательством (25 и 15 % соответственно, p = 0,01) [10].

Преимуществами ранней витрэктомии при гемофтальме являются быстрота восстановления зрительных функций и возможность одномоментного проведения панретинальной эндолазеркоагуляции. Однако, несмотря на минимальную инвазивность, методика сопряжена с риском осложнений, в частности, развития катаракты, рубеоза радужки и неоваскулярной глаукомы у пациентов с артифакией, передней пролиферативной витреоретинопатии в зоне установки портов [9, 11].

В качестве альтернативы витрэктомии при гемофтальме рассматривают выжидательную тактику, в частности, у пациентов со свежим кровоизлиянием, прозрачным хрусталиком и отсутствием признаков витреоретинальной тракции [11]. К недостаткам выжидательной тактики относится медленное восстановление зрительных функций, отсутствие контроля за состоянием сетчатки и высокий риск рецидива гемофтальма [11].

За последние 10 лет анти-VEGF-терапия настолько прочно вошла в нашу повседневную практику, что очередное расширение показаний к ней произошло в сфере для нас уже известной. Мы уже накопили положительный опыт применения анти-VEGF-препаратов при диабетическом макулярном отёке, в рамках подготовки к хирургическим и лазерным вмешательствам. С декабря 2019 г. возможно применение препарата ранибизумаба как самостоятельного метода лечения пролиферативной диабетической ретинопатии [12]. К преимуществам метода относится минимальная инвазивность, возможность достижения более высоких зрительных функций, снижение риска развития диабетического макулярного отёка и проведения витрэктомии [13]. Недостатком является необходимость в повторных инъекциях.

Цель исследования: учитывая вышеизложенное, изучить возможность применения анти-VEGF-терапии в лечении гемофтальма на фоне пролиферативной диабетической ретинопатии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование серии случаев включены данные 8 пациентов (5 мужчин и 3 женщины), проходивших с июля 2015 по июль 2020 г. лечение в ФГБУ «ВЦГПХ» Минздрава России по поводу гемофтальма на фоне пролиферативной диабетической ретинопатии. Четверо пациентов страдали сахарным диабетом 1-го типа и четверо — сахарным диабетом 2-го типа на инсулинотерапии. Средний возраст пациентов с сахарным диабетом 1-го типа составил на момент обращения 26 лет (от 21 до 29 лет). Стаж основного заболевания у этой категории пациентов — от 15 до 23 лет. Средний возраст пациентов с сахарным диабетом 2-го типа составил на момент обращения 61 год (от 55 до 68 лет). Стаж сахарного диабета у этой категории пациентов варьировал в широких пределах: от 8 до 26 лет. Уровень гликированного гемоглобина HbA1c составил от 7,2 до 8,0 % и превышал индивидуальные целевые значения у 5 пациентов. Показатели артериального давления варьировали от 120/80 до 150/90 мм рт. ст.

У всех 8 пациентов поводом для обращения стало резкое снижение зрения, вызванное гемофтальмом, на единственном зрячем глазу. Причиной потери зрения парного глаза являлась неоваскулярная глаукома в 5 случаях и тракционная отслойка сетчатки в 3 случаях.

Всем пациентам проводили стандартное офтальмологическое обследование, включающее визометрию, авторефрактометрию (RC-5000, Tomey Co, Япония), автотонометрию (iCare TA01i, Tiolat, Финляндия), биомикроскопию, биомикроофтальмоскопию, ультразвуковое В-сканирование (UD-6000, Tomey Co, Япония) и при восстановлении прозрачности оптических сред — оптическую когерентную томографию (Cirrus HD-OCT, Carl Zeiss Meditec Inc., США).

Критерии включения в исследование: наличие гемофтальма длительностью менее 1 мес. на единственном зрячем глазу, острота зрения менее 0,05. Критерии исключения: возраст менее 18 лет, наличие катаракты, рубеоза радужки, неоваскулярной глаукомы, признаков витреоретинальной тракции или отслойки сетчатки в исследуемом глазу, ранее проведённые интраокулярные вмешательства в исследуемом глазу.

План лечения предусматривал три ежемесячные интравитреальные инъекции по 0,5 мг ранибизумаба с последующим переходом на режим «лечение и продление».

При восстановлении прозрачности оптических сред всем пациентам была выполнена панретинальная лазеркоагуляция. Следует отметить, что 3 пациентам ранее (до возникновения гемофтальма) была проведена лазеркоагуляция сетчатки исследуемого глаза, не доведённая, однако, до панретинального объёма.

Срок наблюдения составил от 12 до 54 мес.

Анализ полученных данных проводили с помощью параметрических методов статистики: сравнение средних значений по t-критерию Стьюдента для связанных выборок и дисперсионного анализа по Фишеру.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Мы наблюдали полную резорбцию гемофтальма через 1 мес. после второй (у 6 пациентов) или третьей (у 2 пациентов) интравитреальной инъекции ранибизумаба. Восстановление прозрачности оптических сред сопровождалось значимым повышением остроты зрения с 0,02 ± 0,005 до 0,24 ± 0,13 (t = 3,9; p = 0,01138).

После трех ежемесячных интравитреальных инъекций анти-VEGF-терапию продолжали в режиме «лечение и продление».

Срок наблюдения составил 12 мес. в двух случаях и от 36 до 54 мес. в шести случаях. За это время пациентам было выполнено от 4 до 18 интравитреальных инъекций ранибизумаба. Средняя величина интервала между инъекциями составила 11 нед.

В процессе лечения мы наблюдали рецидивы гемофтальма у 3 пациентов. Во всех случаях повторные кровоизлияния были связаны с превышением индивидуальной величины интервала между инъекциями. У всех пациентов полная прозрачность оптических сред была восстановлена на фоне продолжения анти-VEGF-терапии. Ни в одном случае не возникла необходимость в проведении витрэктомии.

У 4 пациентов пролиферативные диабетические изменения на глазном дне сопровождались клинически значимым макулярным отёком, выявленным по достижении прозрачности оптических сред. Мы наблюдали резорбцию макулярного отёка на фоне анти-VEGF-терапии у всех пациентов с дальнейшим повышением остроты зрения с 0,24 ± 0,13 до 0,3 ± 0,13, близким к порогу статистической значимости (t = 2,4; p = 0,05833).

В целом, в исследовании показано положительное влияние анти-VEGF-терапии при гемофтальме на фоне пролиферативной диабетической ретинопатии без признаков витреоретинальной тракции. Установлено, что интравитреальное введение ранибизумаба в режиме «лечение и продление» способствует полной резорбции гемофтальма через один месяц после второй или третьей интравитреальной инъекции (см. рис.). Показано, что анти-VEGF-терапия способствует повышению остроты зрения не только за счёт восстановления прозрачности оптических сред, но и за счёт резорбции макулярного отёка, который часто сопутствует пролиферативным диабетическим изменениям.

ОБСУЖДЕНИЕ

Насколько нам известно, настоящее исследование — это первое упоминание об использовании в лечении гемофтальма на фоне пролиферативной диабетической ретинопатии интравитреальных инъекций ранибизумаба в режиме «лечение и продление». Преимущество проведённого исследования выразилось в длительном сроке наблюдения, недостаток — в малом объёме выборки, который не позволяет сделать вывод об эффективности анти-VEGF-терапии в лечении гемофтальма на фоне пролиферативной диабетической ретинопатии.

Применение анти-VEGF-терапии при гемофтальме на фоне пролиферативной диабетической ретинопатии впервые описано R.F. Spaide и Y.L. Fisher в 2006 г. [14]. Авторы наблюдали повышение остроты зрения, частичную резорбцию гемофтальма и уменьшение неоваскуляризации у двух пациентов через 1 мес. после единственной интравитреальной инъекции бевацизумаба.

Пациентка И., 55 лет, обратилась по поводу резкого снижения зрения правого глаза в декабре 2016 г. В анамнезе — сахарный диабет 2-го типа на инсулинотерапии. Острота зрения при обращении составила 0,02, коррекции нет. По данным ультразвукового В-сканирования (a, b) диагностирован субтотальный гемофтальм. Через 1 мес. после третьей ежемесячной интравитреальной инъекции ранибизумаба мы наблюдали резорбцию гемофтальма (c, d) с повышением остроты зрения до 0,3, коррекции нет

Patient I., female, 55 years old, presented with a sudden loss of vision of her right eye in December 2016. The patient had a history of insulin-dependent type 2 diabetes mellitus. Visual acuity upon presentation was 0.02, no correction possible. B-scan ultrasound examination (a, b) showed severe vitreous hemorrhage. In 1 month after the third monthly intravitreal ranibizumab injection, a complete resolution of vitreous hemorrhage was found (c, d), accompanied by an improvement of visual acuity up to 0.3, no correction possible

A.A. Espinosa и соавт. [15] изучили эффективность единственной интравитреальной инъекции бевацизумаба в лечении гемофтальма на фоне пролиферативной диабетической ретинопатии у 73 пациентов (89 глаз). Через 6 нед. после инъекции полная или частичная резорбция гемофтальма произошла более чем в половине случаев гемофтальма лёгкой и средней тяжести и тяжёлого гемофтальма длительностью менее 3 мес. При длительно существующем (более 3 мес.) тяжёлом гемофтальме терапия оказалась неэффективной в 69 % случаев. Преимущество данного исследования — достаточный объём выборки. К недостаткам относится короткий срок наблюдения и малое количество интравитреальных инъекций.

N. Palarie и соавт. [16] изучили эффективность серии интравитреальных инъекций бевацизумаба при гемофтальме на фоне пролиферативной диабетической ретинопатии без признаков витреоретинальной тракции у 92 пациентов (105 глаз). В зависимости от длительности существования гемофтальма пациенты были разделены на 3 группы. В первую группу были включены 36 глаз с длительностью гемофтальма менее 6 мес., во вторую — 39 глаз с длительностью гемофтальма от 6 до 12 мес., в третью — 30 глаз с длительностью гемофтальма более одного года. Всем пациентам были проведены 3 интравитреальные инъекции бевацизумаба в ежемесячном режиме. Критерием эффективности анти-VEGF-терапии являлась полная резорбция гемофтальма или видимость более 90 % глазного дна. К концу срока наблюдения (36 мес.) полная резорбция гемофтальма отмечена в 100 % случаев в первой группе, в 77 % случаев во второй и в 66 % случаев в третьей группе. Авторы пришли к выводу, что анти-VEGF-терапия — это эффективный метод лечения гемофтальма на фоне пролиферативной диабетической ретинопатии без признаков витреоретинальной тракции, даже при длительном существовании гемофтальма, однако эффективность метода снижается при длительности гемофтальма более 12 мес. К преимуществам данного исследования можно отнести достаточный объём выборки и длительный срок наблюдения. К недостаткам — отсутствие упоминаний о сроках резорбции гемофтальма в каждой из групп. В частности, немалая доля рецидивов гемофтальма во второй (28 %) и третьей группе (37 %), вероятно, обусловлена крайне медленной резорбцией гемофтальма и отсутствием адекватного контроля за состоянием сетчатки. В этой связи, на наш взгляд, говорить об эффективности анти-VEGF-терапии в лечении гемофтальма на фоне пролиферативной диабетической ретинопатии можно при длительности гемофтальма не более 6 мес.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, анти-VEGF-терапию в режиме «лечение и продление» можно рекомендовать для лечения пациентов с гемофтальмом на фоне пролиферативной диабетической ретинопатии без признаков витреоретинальной тракции, в частности у пациентов с единственным зрячим глазом, у которых выбор тактики лечения следует проводить в пользу наименее инвазивного метода.

About the authors

Aysylu B. Galimova

Russian Centre for Eye and Plastic Surgery

Author for correspondence.
Email: aible@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7311-0954
SPIN-code: 2098-1918

MD, PhD, Cand. Sci. (Med.), Head of Ophthalmology Department, Russian Centre for Eye and Plastic Surgery of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Russian Federation, Ufa

Venera U. Galimova

Bashkir State Medical University

Email: galimova.v@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1610-108X

MD, PhD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Chair Professor of Department of Opthalmology with PEI Course. Bashkir State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Russian Federation, Ufa

References

Supplementary files