The influence of post-COVID-19 syndrome on microcirculation of the optic nerve head among patients with primary open-angle glaucoma

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

Глаукома является одной из ведущих причин слепоты в мире. По данным эпидемиологических исследований, к 2040 г. численность населения, страдающего данным заболеванием, достигнет 111,8 млн человек [1, 2]. Глаукома — это нейродегенеративное заболевание, характеризующееся потерей ганглиозных клеток сетчатки и приводящее к прогрессирующей и необратимой потере зрения. Наиболее распространённой формой глаукомы является первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) [3, 4].

Патогенез ПОУГ и в настоящее время до конца не изучен. Глаукома — это многофакторная офтальмопатология, к которой могут приводить такие причины, как старение, близорукость, сахарный диабет, окислительный стресс, наследственность [5]. Существуют две основные теории этиопатогенеза глаукомы — механическая и сосудистая [6]. Механическая теория утверждает, что повышенное внутриглазное давление (ВГД) сдавливает внутриглазные структуры, в том числе зрительный нерв, деформируя и смещая слои решётчатой пластины, препятствуя аксоплазматическому току по нервным волокнам [7]. Сосудистая теория предполагает, что глаукомная оптическая нейропатия может быть вторичной по отношению к недостаточной перфузии глаза [8]. Снижение глазной гемодинамики вызывает нарушения сосудистой регуляции, приводящие к локальной гипоксии, окислительному стрессу, а также индуцирует апоптоз ганглиозных клеток сетчатки и приводит к ремоделированию тканей [9]. Все больше данных свидетельствует о том, что нарушения микроциркуляции в зрительном нерве влияют на развитие и прогрессирование глаукомы [10, 11].

Нарушения гемодинамики глаза играют важную роль в патогенезе многих заболеваний органа зрения, в связи с этим в настоящее время большое внимание уделяется исследованию глазного кровотока. Лазерная спекл-флоуграфия (ЛСФГ) — метод, позволяющий неинвазивно и с высокой воспроизводимостью регистрировать кровоток в крупных и мелких сосудах глазного дна — сетчатки, диска зрительного нерва (ДЗН) и сосудистой оболочки — как в норме, так и при различных заболеваниях органа зрения, в том числе и глаукоме [12, 13]. ЛСФГ анализирует кровоток на основе усреднения серии пульсирующих волн кровотока в течение нескольких сердечных циклов, полученных за 4 с при скорости фиксации «спекл»-изображений глазного дна со скоростью 30 кадров в секунду. На основе полученных данных анализируется основной показатель кровотока ДЗН — средняя скорость размытия (MBR), и другие параметры пульсовой волны. Результаты исследований, проведённых в нашем Центре, показали изменения параметров MBR и пульсовой волны в зависимости от возраста обследованных, а также при различных патологиях, в том числе и при ПОУГ [13, 14].

Одним из заболеваний, которое влияет как на системный кровоток, так и на микроциркуляцию глаза, является острая коронавирусная инфекция (COVID-19) [15, 16]. Тяжёлый острый респираторный синдром, вызванный коронавирусом (SARS-CoV-2), впервые наблюдавшийся в Китае в 2019 г., в январе 2020 г. был объявлен Всемирной организацией здравоохранения чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения. В марте 2020 г. был достигнут мировой уровень пандемической инфекции, что оказало воздействие на социальную жизнь, экономику и систему здравоохранения. COVID-19 помимо симптоматики ОРВИ и/или пневмонии может приводить к различным осложнениям, в том числе к дыхательной и полиорганной недостаточности. После перенесённого острого заболевания COVID-19 впоследствии может возникнуть постковидный синдром, который подтверждается при сохранении симптомов от 4 до 12 нед. (и более) после заражения вирусом [16, 17].

Исследования, проведённые у пациентов с постковидным синдромом, выявили персистенцию вируса и стойкие повреждения сосудистого русла, включая эндотелиопатию, гиперкоагуляцию, тромбоз, нейтрофильные внеклеточные элементы, хроническую иммунную дисрегуляцию, дисбаланс ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и явления гипервоспаления / аутоиммунных нарушений. Особый интерес представляют аутоантитела к рецепторам, связанным с G-белком (GPCR-AAb). Функциональный дисбаланс этих рецепторов, вызванный функционально активными GPCR-AAb, приводит к нарушению микроциркуляции, что подтверждено в исследовании пациентов с глаукомой [17].

Инфекция COVID-19 может вызвать долгосрочное повреждение сердечно-сосудистой системы, что связано с воздействием вируса SARS-CoV-2 на рецепторы ангиотензин-превращающего фермента 2 (рАПФ-2), которые экспрессируются в сердце (эндотелий коронарных артерий, миоциты, фибробласты, эпикардиальные адипоциты), сосудах (эндотелий сосудов и гладкомышечные клетки), кишечнике (эпителиальные клетки кишечника), лёгких (эпителиальные клетки трахеи и бронхов, тип 2, пневмоциты, макрофаги), почках (люминальная поверхность эпителиальных клеток канальцев), семенниках, головном мозге [18]. В эксперименте было показано, что рАПФ-2 присутствуют во внутренних ядерном и сетчатом слоях сетчатки [19]. Предполагается, что АПФ-2 предотвращает атеросклероз и защищает эндотелиальные клетки посредством ингибирования воспаления, а дефицит рАПФ-2 последовательно вызывает воспаление сосудов и атеросклероз. Возможно, SARS-CoV-2, нацеленный на рецептор АПФ-2, имеет молекулярные характеристики дефицита этого рецептора [19, 20]. Если инфекция SARS-CoV-2 может имитировать дефицит рАПФ-2, то микроциркуляция сетчатки может быть нарушена, именно во внутренних сетчатом и ядерном слоях, где располагаются рецепторы к АПФ-2. Можно предположить, что нарушение микроциркуляции служит одним из факторов, способствующих развитию клинических симптомов постковидного синдрома, а у пациентов с ПОУГ приводить к изменению глазного кровотока с возможным прогрессированием заболевания.

Цель работы — оценка параметров кровотока ДЗН у пациентов с ПОУГ на фоне постковидного синдрома методом лазерной спекл-флоуграфии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование были включены 60 пациентов, которых распределили на две группы: первая группа (сравнения) — 20 пациентов (40 глаз, средний возраст 64,9 ± 4,9 года, 10 мужчин и 10 женщин) с развитой стадией ПОУГ, не болевших COVID-19 (ранее не диагностировался COVID-19, что подтверждалось отсутствием в крови специфического иммуноглобулина G); вторая группа — 40 пациентов (80 глаз, средний возраст 67,9 ± 6,9 года, 15 мужчин и 25 женщин) с развитой стадией ПОУГ, перенёсших COVID-19, в течение предшествующих 3 мес. (минимальный срок после перенесённой коронавирусной инфекции составил 1,5 мес., максимальный — 2,5 мес.). Выздоровление определялось двумя последовательными отрицательными результатами ПЦР-теста в мазках со слизистой оболочки носоглотки. Критерием включения в данную группу также являлось наличие постковидного синдрома, который определялся по наличию таких жалоб как общая слабость, усталость, нарушение вкуса и/или обоняния, артралгия, миалгия, сердцебиение, тревожность, сохранявшиеся после реконвалесценции.

Все обследуемые были старше 60 лет и имели нормальные параметры артериального давления на момент исследования (124 ± 3,9 / 85 ± 3,5 мм рт. ст.). По поводу глаукомы пациенты обеих групп получали местную гипотензивную терапию (44 человека — комбинированную терапию аналогами простагландина и неселективным блокатором бета-адренорецепторов, 16 человек — комбинированную терапию аналогами простагландина, неселективным блокатором бета-адренорецепторов и ингибиторами карбоангидразы), отмечалась компенсация ВГД, все обследуемые в анамнезе не имели антиглаукоматозных операций.

Подбор пациентов по стадиям глаукомы проводили с учётом морфологических изменений ДЗН, выявляемых при офтальмоскопии (патологическое отклонение от нормы пропорций неврального ободка, глаукомная экскавация ДЗН, перипапиллярная атрофия), и нарушений в полях зрения. Стандартную автоматизированную периметрию выполняли на периметре Octopus (Швейцария), критериями для развитой стадии глаукомы являлись MD от –6,03 до –11,78 дБ, SLV — более 19 точек с p < 5 % и более 12 точек с p < 1 %.

Основным критерием включения пациентов в настоящее исследование была перенесённая инфекция COVID-19, подтверждённая положительной полимеразной цепной реакцией к антигенам SARS-CoV-2 в мазке из зева или носа, не превышающей 3 мес. На основе 15-й версии временных клинических рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19), основная группа в соответствии с тяжестью перенесённой инфекции дополнительно была разделена на подгруппы в зависимости от тяжести течения заболевания: лёгкое (1-я подгруппа) и среднетяжёлое (2-я подгруппа) течение. Следует отметить, что пациенты 2-й подгруппы лечились как в стационаре, так и амбулаторно и получали комбинированную терапию, включающую в себя глюкокортикостероиды, антикоагулянты и противовирусные препараты.

Обе подгруппы были сопоставимы по возрасту, полу, общему состоянию, системным и перенесённым глазным заболеваниям. Артериальную гипертонию имели 16 пациентов из 1-й подгруппы и 32 из 2-й, однако артериальное давление было компенсировано на гипотензивном режиме.

Критерии исключения: курение, зрелая катаракта, заболевания сетчатки или зрительного нерва, кроме ПОУГ, близорукость высокой степени (аномалия рефракции выше –6,00 Д), системные заболевания, которые могут повлиять на офтальмологический кровоток, такие как системная гипертензия с некомпенсированным артериальным давлением, гипотония, сахарный диабет.

Кровоток ДЗН измеряли с помощью устройства LSFG-NAVI (Nidek, Япония) и оценивали с использованием программного обеспечения LSFG Analyser. Анализировали основной интегральный показатель кровотока MBR, в том числе MA (MBR общий), MV (MBR крупных сосудов) и MT (MBR микроциркуляторного русла) исследуемой области, а также показатели пульсовой волны, выраженные в условных единицах. Изображения ЛСФГ были получены после 10-минутного отдыха в тёмной комнате, без применения мидриатиков. За сутки пациентам нельзя было употреблять кофе и алкоголь. Метод ЛСФГ, используемый для измерения кровотока, был подробно описан в предыдущих работах [12–14]. На полученной составной карте кровотока шаблоном «двойной круг» очерчивали исследуемую область ДЗН, параметры шаблона задавались автоматически. При последующей компьютерной обработке программное обеспечение на основе анализа MBR генерирует параметры пульсовой волны: показатель асимметрии распределения (Skew), показатель выброса (BOS), время выброса (BOT), скорость возрастания (RR), скорость падения (FR), индекс ускорения кровотока (FAI), индекс времени ускорения (ATI) и индекс удельного сопротивления (RI).

Статистическая обработка результатов исследования выполнена с использованием приложения Microsoft Exсel 2016. Выборки соответствовали распределению пациентов по группам. При анализе данных 60 пациентов рассчитывали средние величины параметров (M) и их стандартные ошибки среднего (m). Все выборки подчинялись нормальному закону распределения. Для проверки достоверности различий между средними значениями выборок использовали параметрический двусторонний t-критерий Стьюдента. Различия считали достоверными на уровне значимости p ≤ 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Максимальные показатели скорости кровотока в ДЗН отмечены у лиц c развитой стадией ПОУГ, не болевших коронавирусной инфекцией (группа сравнения). Выявлено достоверное (p ≤ 0,05) проградиентное изменение скоростных параметров кровотока области ДЗН у пациентов с ПОУГ на фоне постковидного синдрома, после перенесённой COVID-19 среднетяжелой степени (2-я подруппа).

Необходимо отметить, что при сравнительном анализе результатов, полученных в данном исследовании, с результатами предыдущего исследования нашего Центра, в котором анализировались возрастные изменения кровотока у здоровых добровольцев [14], выявлено значимое снижение как показателей MBR, характерных для всей зоны исследования, крупных сосудов и микроциркуляторного русла, так и изменение отдельных показателей пульсовой волны у пациентов с глаукомой.

Наиболее значимое снижение выявлено для показателей MV и MT, отражающих кровоток в крупных сосудах и микроциркуляторном русле ДЗН. МV снижался на 20 %, MT — на 23 %, MA — на 13 % у лиц c развитой стадией ПОУГ и постковидным синдромом после перенесённого среднетяжёлой степени COVID-19 по сравнению с лицами с развитой стадией ПОУГ, не болевших COVID-19 (p ≤ 0,05).

Необходимо отметить, что показатели MA, MV и MT в группе пациентов с ПОУГ на фоне постковидного синдрома, после перенесённого COVID-19 лёгкой степени (1-я подгруппа) изменялись незначительно, что свидетельствует о том, что одним из факторов, влияющих на микроциркуляцию, является степень тяжести протекания острого периода коронавирусной инфекции (табл. 1).

 

Таблица 1. Показатели средней скорости размытия (MBR) в области диска зрительного нерва в исследуемых группах, M ± m

Table 1. MBR indicators in the optic disc area in study groups, M ± m

Параметры кровотока	Показатели кровотока, у. е.
	группа сравнения	1-я подгруппа	2-я подгруппа
MV	31,74 ± 3,38	30,19 ± 1,15	25,39 ± 1,02*
MT	9,96 ± 1,29	10,48 ± 1,09	7,67 ± 1,31*
MA	17,32 ± 1,63	16,01 ± 1,59	14,64 ± 1,47*

Примечание. MV — MBR крупных сосудов; MT — MBR микроциркуляторного русла; MA — MBR общий. *p ≤ 0,05, разница статистически достоверна с группой сравнения.

 

Выявлены достоверно значимые (р ≤ 0,05) изменения большинства исследуемых параметров пульсовой волны у пациентов 2-й подгруппы, после перенесённого COVID-19 средней тяжести. Показатели BOT и BOS снижались на 12 и 7 %, а Skew и RI повышались на 8 и 7 % соответственно. Выявленные повышение Rr и снижение Fr были статистически недостоверны. Наиболее активно во 2-й подгруппе возрастал показатель ATI — на 16 %, а для показателя FAI выявлено снижение на 18 %, что является максимальным среди всех показателей пульсовой волны. Изменения параметров пульсовой волны пациентов 1-й подгруппы имели сходную тенденцию, но были незначительными (табл. 2).

 

Таблица 2. Показатели пульсовой волны области диска зрительного нерва в исследуемых группах, M ± m

Table 2. Parameters of the pulse wave of the optic disc area in study groups, M ± m

Параметры кровотока	Показатели кровотока, у. е.
	группа сравнения	1-я подгруппа	2-я подгруппа
BOT	41,8 ± 0,72	40,1 ± 1,15	36,7 ± 0,89*
BOS	70,4 ± 0,51	69,6 ± 0,39	65,4 ± 0,46*
Skew	11,3 ± 0,47	11,01 ± 0,59	12,2 ± 0,48*
ATI	32,7 ± 1,45	33,2 ± 1,52	37,9 ± 1,25*
Rising rate	12,3 ± 0,38	12,1 ± 0,45	12,9 ± 0,35
Falling rate	14,5 ± 0,42	13,8 ± 0,37	13,6 ± 0,37
FAI	1,8 ± 0,25	1,7 ± 0,23	1,5 ± 0,21*
RI	0,44 ± 0,30	0,4 ± 0,36	0,47 ± 0,32*

Примечание. BOT — время выброса; BOS — показатель выброса; Skew — показатель асимметрии распределения; ATI — индекс времени ускорения; Rising rate — скорость возрастания; Falling rate — скорость падения; FAI — индекс ускорения кровотока; RI — индекс удельного сопротивления. *p ≤ 0,05, разница статистически достоверна с группой сравнения.

 

ОБСУЖДЕНИЕ

В 2020 г. инфекция COVID-19 стала пандемической проблемой здравоохранения. Помимо лёгочных осложнений, при поражении организма человека вирусом SARS-CoV-2 нарушается гемодинамика, что приводит к патологии сердечно-сосудистой системы. Характерными особенностями коронавирусного поражения являются микрососудистое повреждение, эндотелиальная дисфункция и тромбозы, связанные с интенсивными системными воспалительными и иммунными реакциями.

Большая часть пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, не выздоравливают полностью в течение нескольких месяцев после выписки из стационара и продолжают испытывать такие симптомы, как усталость, одышка, боль в груди, сердцебиение, миалгия, тревога, депрессия, приводящие к ухудшению качества жизни. Недавние данные показали, что более 13 % инфицированных лиц, вероятно, сообщают о симптомах постострого заболевания COVID-19, которые сохраняются в течение 4 нед. после реконвалесценции, 4,5 % — в течение 8 нед., а 2,3 % людей сообщают о симптомах в течение 12 нед. [21].

Поражения глаз при COVID-19 не так распространены, однако описаны. Относительно часто встречается поражение переднего отдела глаза. Жалобы пациентов варьируют от нечёткости изображения до прогрессирующего снижения зрения с сопутствующими выделениями и/или зудом, и клиническими данными фолликулярного, псевдомембранозного и геморрагического конъюнктивита или кератоконъюнктивита [22]. При осмотре глазного дна могут выявляться локальные геморрагии, ватообразные фокусы, что служит маркером нарушения микроциркуляции сетчатки [23].

В работе В.А. Тургель и соавт. [24] на примере ассоциированной с коронавирусной инфекцией ишемической нейрооптикопатией рассматриваются возможные патогенетические связи COVID-19 с сосудистыми и воспалительными поражениями зрительного нерва и сетчатки. Авторы делают предположение, что механизм поражения сосудистой стенки в постинфекционном периоде связан с её вторичным аутоиммунным воспалением [24].

В.Е. Корелина и соавт. [25] отмечают, что новая коронавирусная инфекция оказывает мощное воздействие на все звенья патогенеза ПОУГ. Заболевание провоцирует развитие ишемии и гипоксии сетчатки, ускоряя апоптоз ганглиозных клеток. Развивающийся на фоне COVID-19 оксидативный стресс может способствовать прогрессированию глаукомной оптиконейропатии.

В ряде работ были исследованы особенности кровотока у пациентов, перенёсших COVID-19, методом оптической когерентной томографии-ангиографии. Так, B. Hohberger и соавт. [19] отмечают, что глазная микроциркуляция изменена даже у пациентов после выздоровления от COVID-19. Описано снижение плотности поверхностного и глубокого сосудистого сплетения, причём отмечено, что чем тяжелее протекала коронавирусная инфекция, тем больше снижались показатели микроциркуляции сетчатки. В работе В.А. Тургель и С.Н. Тульцевой [26] проводилась оценка микроциркуляторных изменений сетчатки у пациентов, перенёсших COVID-19 разной степени тяжести. Не выявлено существенных нарушений микроциркуляции у пациентов с лёгким течением COVID-19, однако у пациентов со среднетяжёлой и тяжёлой степенью выявлено значимое снижение плотности поверхностного и глубокого сосудистого сплетения, а также перипапилярных капилляров. На основании полученных данных был сделан вывод, что микросудистые изменения сетчатки могут выступать в роли нового биомаркера, отражающего тяжесть возникающего при COVID-19 поражения сосудистой системы организма [26]. Напротив, D. Szkodny и соавт. [27], исследуя плотность поверхностного капиллярного сплетения, не выявили существенных нарушений ретинальной микроциркуляции после COVD-19 во всех исследуемых квадрантах. Учитывая противоречивость полученных результатов, можно сделать вывод о необходимости дальнейшего исследования влияния коронавирусной инфекции SARS-CoV-2 на микроциркуляторное русло, в том числе и другими методами оценки кровотока, например ЛСФГ.

В литературе не найдено работ, посвящённых исследованию гемодинамики глаза у пациентов на фоне постковидного синдрома с помощью ЛСФГ, что и послужило предпосылкой для настоящего исследования, посвящённого количественному и качественному исследованию кровотока методом ЛСФГ для понимания возможностей использования данного метода в диагностике и мониторинге изменений микроциркуляции ДЗН. В нашей работе были выявлены значимые изменения показателей глазного кровотока ДЗН у пациентов с ПОУГ на фоне постковидного синдрома. Полученные результаты свидетельствуют о высокой информативности данного метода и подтверждают эффективность его использования для исследования сосудистых нарушений в офтальмологии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Глазная микроциркуляция может расцениваться как маркер состояния системной гемодинамики, и можно предположить, что исследование кровотока ДЗН методом ЛСФГ даёт диагностическую возможность для мониторинга сосудистых нарушений, не только на глазном, но и на системном уровне.

Лазерная спекл-флоуграфия, на основе анализа пульсовой волны, позволяет быстро провести оценку гемодинамику глаза, а отдельные параметры пульсовой волны могут выступать как новые биомаркеры для выявления и оценки сосудистых заболеваний.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. Личный вклад каждого автора: С.Ю. Петров, Т.Д. Охоцимская — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материалов, анализ полученных данных, написание текста, обзор литературы; О.М. Филиппова — концепция и дизайн исследования, анализ полученных данных, написание текста, обзор литературы; О.И. Маркелова — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материалов, анализ полученных данных, написание текста, обзор литературы.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Этический комитет. Не применимо.

Информированное согласие на публикацию. Авторы получили письменное согласие пациентов на публикацию медицинских данных и фотографий.

ADDITIONAL INFORMATION

Authors’ contribution. Thereby, all authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published, and agree to be accountable for all aspects of the study. Personal contribution of each author: Yu.S. Petrov, T.D. Okhotsimskaya — experimental design, collecting and preparation of samples, data analysis, writing the main part of the text, literature review; O.M. Filippova — experimental design, collecting and preparation of samples, data analysis, writing the main part of the text, literature review; O.I. Markelova — experimental design, collecting and preparation of samples, data analysis, writing the main part of the text, literature review.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Ethics approval. Not applicable.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patient for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Sergey Yu. Petrov

Helmholtz National Medical Research Center of Eye Diseases

Email: glaucomatosis@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6922-0464

MD, Dr. Sci. (Medicine)

Russian Federation, 14/19 Sadovaya-Chernogryazskaya st., Moscow, 105062

Tatiana D. Okhotsimskaya

Helmholtz National Medical Research Center of Eye Diseases

Email: tata123@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0003-1121-4314

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, 14/19 Sadovaya-Chernogryazskaya st., Moscow, 105062

Olga M. Filippova

Helmholtz National Medical Research Center of Eye Diseases

Email: changa2@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9082-4537

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, 14/19 Sadovaya-Chernogryazskaya st., Moscow, 105062

Oksana I. Markelova

Helmholtz National Medical Research Center of Eye Diseases

Author for correspondence.
Email: Levinaoi@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8090-6034

graduate student

Russian Federation, 14/19 Sadovaya-Chernogryazskaya st., Moscow, 105062

References

Supplementary files