Microneedles in Ophthalmology: A Minimally Invasive Alternative to Traditional Methods (Review)

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Человеческий глаз, обладая сложной анатомией и физиологией, представляет собой высокоспециализированный сенсорный орган, обеспечивающий восприятие визуальной информации. Его сферическая форма и средний диаметр, варьирующийся от 23 до 24 мм, обуславливают оптимальные оптические свойства и биомеханические характеристики [1]. Глаз анатомически подразделяется на передний и задний сегменты, что имеет важное значение для понимания его физиологических функций и патофизиологии различных офтальмологических заболеваний. Передний сегмент, занимающий примерно одну треть общего объема глазного яблока, включает роговицу, конъюнктиву, переднюю камеру, радужку, хрусталик, водянистую влагу и ресничное тело [2, 3]. Задний сегмент охватывает стекловидное тело, сетчатку, пигментный эпителий сетчатки, сосудистую оболочку, склеру и зрительный нерв [4].

Каждый из этих сегментов подвержен развитию офтальмопатологий, которые могут приводить к ухудшению или полной потере зрительной функции. Заболевания переднего сегмента, такие как катаракта, передний увеит, аллергический конъюнктивит и глаукома, нередко сопровождаются значительными клиническими проявлениями, но, как правило, реже приводят к полной утрате зрения [5]. Тем не менее, лечение данных состояний осложняется ограниченной доступностью офтальмологических препаратов к пораженным тканям вследствие их анатомических барьеров и физиологических механизмов, препятствующих эффективному проникновению лекарственных веществ [6, 7].

Поражения заднего сегмента глаза зачастую несут более серьезные риски для зрительной функции и сопровождаются повышенными сложностями в лечении из-за ограниченного доступа к пораженным тканям и необходимости применения инвазивных методов введения лекарственных препаратов [8, 9]. Эти ограничения обусловлены рядом факторов, включая биологические барьеры глаза, сложность доставки препаратов к целевым участкам, а также необходимость поддержания терапевтической концентрации препарата в тканях-мишенях на протяжении длительного периода [10]. Решение данной проблемы требует разработки инновационных систем доставки лекарственных средств, которые обеспечивали бы точное и пролонгированное воздействие без значительных побочных эффектов [11, 12].

Существуют различные методы введения офтальмологических препаратов, включая субконъюнктивальный, субтеноновый, ретробульбарный, интравитреальный, внутрикамерный и системный пути доставки [13]. Среди них наибольшей популярностью пользуется местное введение лекарственных средств, которое включает в себя применение глазных капель и мазей [14]. Этот метод занимает доминирующее положение среди коммерческих офтальмологических препаратов, охватывая до 90 % от общего объема рынка, благодаря простоте использования и высокой приверженности пациентов лечению [7]. Однако основным ограничением местной терапии является низкая биодоступность лекарственного вещества, которая обусловлена различными анатомо-физиологическими барьерами [15].

Проникновение лекарственных веществ в более глубокие структуры глаза осложняется рядом факторов, включая статические и динамические барьеры, рефлекторное моргание, носослезный дренаж и слезную динамику [16]. Эти механизмы существенно ограничивают терапевтическую эффективность офтальмологических препаратов, поскольку лишь около 5 % введенной местно дозы достигает структур заднего сегмента глаза. В связи с этим в офтальмологии ведутся активные исследования, направленные на поиск инновационных методов доставки, способных преодолеть указанные ограничения и повысить эффективность фармакотерапии [17].

Одной из ключевых проблем местного введения препаратов является достижение терапевтических концентраций активных веществ в тканях заднего сегмента глаза [18, 19]. Альтернативные стратегии включают системную терапию, периокулярные инъекции и интравитреальные введения, однако они также сопровождаются определенными ограничениями [20, 21]. В частности, системное введение сталкивается с проблемами низкой концентрации препарата в глазных структурах из-за существования гемато-офтальмического барьера, а также значительных побочных эффектов, связанных с системным воздействием [22, 23].

В настоящее время интравитреальное введение рассматривается как наиболее эффективный метод доставки препаратов в задний сегмент глаза [20, 21]. Однако данный способ обладает существенными недостатками, включая необходимость регулярных инъекций, риски отслоения сетчатки, кровоизлияний и инфекционных осложнений, таких как эндофтальмит [21]. В связи с этим значительный интерес представляют менее инвазивные методы доставки, такие как транссклеральное введение препаратов в сочетании с периокулярными инъекциями. Этот подход позволяет обходить часть анатомических барьеров и обеспечивает более удобный для пациента метод терапии. Тем не менее, такие факторы, как пигментный эпителий сетчатки, сосудистая оболочка, склера, а также конъюнктивальный лимфоток и васкуляризация, продолжают представлять серьезные препятствия для проникновения лекарственных веществ [24].

Современная офтальмологическая фармакология активно развивает инновационные системы доставки лекарственных препаратов, направленные на преодоление существующих барьеров и повышение биодоступности активных веществ. В числе таких систем можно выделить липосомы, наночастицы, наносуспензии, наномицеллы, гидрогели, контактные линзы, имплантаты и микроиглы [25-28]. Эти разработки имеют потенциал для значительного улучшения эффективности терапии офтальмологических заболеваний, минимизируя необходимость инвазивных вмешательств и повышая удобство использования препаратов для пациентов.

            Микроиглы как инновационный метод доставки лекарственных средств в офтальмологии

Развитие технологий доставки лекарственных препаратов в офтальмологии направлено на преодоление анатомо-физиологических барьеров глаза и повышение эффективности фармакотерапии. Одним из перспективных направлений является применение микроигл, которые изначально разрабатывались для трансдермального введения лекарственных средств [29-31], а впоследствии нашли применение в области сердечно-сосудистой хирургии [32] и офтальмологии [33, 34]. В последние годы микроиглы привлекают все большее внимание как перспективный и минимально инвазивный метод целенаправленной доставки офтальмологических препаратов, обеспечивающий высокую биодоступность и улучшенную приверженность пациентов к лечению [35, 36]. Внедрение данной технологии в офтальмологическую практику является сравнительно новой концепцией, требующей дальнейших исследований и оптимизации [5, 37].

Глазные микроиглы представляют собой специализированную модификацию данной технологии, отличающуюся от широко применяемых трансдермальных микроигл. В отличие от последних, выпускаемых преимущественно в форме пластырей, офтальмологические микроиглы могут использоваться как индивидуально, так и в составе специальных устройств, обеспечивающих точечное введение лекарственных средств. Их конструкция адаптирована к анатомическим особенностям глаза, что позволяет применять их в различных зонах глазного яблока, в зависимости от терапевтических задач.

Наиболее распространенные области применения микроигл включают:

            •          Роговицу, где микроиглы обеспечивают прицельную доставку лекарственных средств в передний сегмент глаза, минуя слезную пленку и носослезный дренаж.

            •          Склеру и супрахориоидальное пространство, где микроиглы могут использоваться для доставки лекарств в задний сегмент глаза, включая сетчатку и сосудистую оболочку [38].

Подбор области введения микроигл обусловлен необходимостью преодоления биологических барьеров, таких как эпителиальный слой роговицы, гемато-ретинальный барьер и склеральная структура. Таким образом, микроиглы представляют собой универсальный метод введения, способный повысить эффективность терапии за счет направленной и контролируемой доставки лекарственного вещества.

Одним из ключевых достоинств микроигл является их минимальная инвазивность, что делает их безопасной и комфортной альтернативой традиционным методам введения лекарств [39]. В сравнении с офтальмологическими каплями, которые обладают крайне низкой биодоступностью, микроиглы обеспечивают более прямое проникновение лекарственного вещества в ткани-мишени. Это позволяет значительно сократить потери препарата, минимизировать системные побочные эффекты и продлить терапевтическое действие [40, 41].

В сравнении с интравитреальными инъекциями, микроиглы обладают рядом преимуществ:

            •          Отсутствие необходимости глубокого проникновения в стекловидное тело, что снижает риск осложнений, таких как эндофтальмит, кровоизлияния и отслоение сетчатки [38, 42].

            •          Возможность доставки лекарственного средства через супрахориоидальное пространство, обеспечивающая его целенаправленное накопление в структурах заднего сегмента глаза [38, 42].

            •          Уменьшение частоты введения препарата за счет пролонгированной биодоступности [38, 42].

На сегодняшний день микроиглы демонстрируют высокий потенциал не только в офтальмологии, но и в других областях медицины, таких как трансдермальная, трансмукозная и чрескожная доставка лекарственных средств. Однако, несмотря на перспективные результаты экспериментальных исследований, необходима дальнейшая оптимизация параметров микроигл, включая их длину, диаметр, состав и механическую прочность, с целью повышения их эффективности и безопасности при офтальмологическом применении.

Кроме того, перспективным направлением является разработка биодеградируемых микроигл, способных высвобождать лекарственное вещество в течение длительного времени без необходимости удаления устройства. Это может стать основой для пролонгированной терапии, снижая необходимость частых инъекций и повышая удобство лечения хронических заболеваний, таких как возрастная макулярная дегенерация, диабетическая ретинопатия и глаукома.

Развитие данной технологии и ее внедрение в клиническую практику открывает новые возможности в фармакотерапии заболеваний переднего и заднего сегментов глаза, что делает микроиглы одной из наиболее перспективных областей офтальмологии.

Типы микроигл для офтальмологического применения

Микроиглы, используемые в офтальмологии, различаются по конструкции и механизму действия, что позволяет адаптировать их для конкретных терапевтических целей. В настоящее время выделяют три основных типа микроигл: полимерные с покрытием (Solid Coated Microneedles), полые (Hollow Microneedles) и растворяющиеся полимерные микроиглы (Dissolving Polymeric Microneedles). Каждая из этих разновидностей обладает уникальными свойствами, преимуществами и ограничениями, определяющими их клиническое применение. В таблице 1 приведены основные характеристики микроигл, используемые в офтальмологической практике.

 

Таблица 1. Основные характеристики микроигл, используемых в офтальмологической практике.

Тип микроиглы	Характеристика	Преимущества	Ограничения
Полимерная микроигла с покрытием (Solid Coated Microneedle)	Покрыта слоем лекарственного вещества, которое растворяется при контакте с тканями глаза.	Минимально инвазивный метод, контролируемое высвобождение препарата.	Ограниченный объем доставки лекарства, возможны сложности с адгезией покрытия.
Полая микроигла(Hollow Microneedle)	Имеет внутренний канал для введения лекарственного раствора.	Обеспечивает точную дозировку жидких препаратов, подходит для регулируемого введения лекарственных средств.	Требует точного контроля дозирования и давления подачи препарата.
Растворяющаяся полимерная микроигла(Dissolving Polymeric Microneedle)	Полностью растворяется после введения, высвобождая лекарственное средство.	Не требует удаления, снижает риск механического повреждения тканей, пролонгированное высвобождение препарата.	Скорость растворения может варьироваться, требуется биосовместимость материалов с глазными тканями.

 

Полимерные микроиглы с покрытием (Coated Microneedles)

Полимерные микроиглы с покрытием представляют собой инновационную технологию доставки лекарственных средств в офтальмологии, обеспечивая минимально инвазивное введение препаратов в ткани глаза. Их механизм действия основан на проникновении в роговицу или склеру, быстром растворении покрытия и высвобождении лекарственного вещества, после чего микроиглы могут быть удалены. Этот процесс создает микронные каналы, которые облегчают точное и контролируемое поступление препарата в целевые структуры глаза [43].

Традиционно для изготовления микроигл с покрытием применялись нержавеющая сталь и кремниевые зонды, однако их использование в офтальмологии сопряжено с рядом ограничений. Эти материалы являются небиодеградируемыми, что может приводить к воспалительным реакциям и требовать дополнительного удаления микроигл после введения препарата. Кроме того, их производство отличается высокой сложностью, а жесткость конструкции увеличивает риск механического повреждения глазных тканей [44]. В связи с этим были разработаны биосовместимые полимерные покрытия, которые наносятся на поверхность микроигл и растворяются непосредственно после их введения в глаз. Данный подход позволяет обеспечить быстрое высвобождение лекарственного средства без риска остаточного повреждения тканей [44].

Среди ключевых преимуществ полимерных микроигл с покрытием можно выделить высокую точность дозирования, минимальную инвазивность и возможность локального высвобождения препарата. Однако существуют и ограничения, такие как небольшой объем доставляемого вещества, необходимость улучшения адгезии покрытия и проведения дальнейших исследований по биосовместимости применяемых материалов.

Таким образом, полимерные микроиглы с покрытием являются перспективным методом для офтальмологической доставки лекарственных средств, сочетая точность введения, безопасность и эффективность, что делает их важной инновацией в современной фармакотерапии заболеваний глаза.

Различные исследования способствовали совершенствованию технологии офтальмологических микроигл с покрытием, что открывает новые перспективы в таргетной доставке лекарственных средств в глазные ткани.

Значительный вклад в данную область внесли Y.C. Kim и соавт, которые провели комплексное исследование, сравнивающее эффективность интрастромальной доставки бевацизумаба с использованием покрытых микроигл по сравнению с традиционными методами введения – местной инстилляцией и субконъюнктивальным введением. В эксперименте использовались микроиглы из нержавеющей стали длиной 400 мкм, покрытые бевацизумабом, а также сравнивались с полыми микроиглами. Для обеспечения точного введения микроигл была разработана специальная резьбовая ручка-аппликатор, позволяющая регулировать глубину проникновения. В качестве модели неоваскуляризации роговицы были использованы здоровые кролики, у которых патологическое состояние индуцировалось с помощью шелковых швов. В ходе эксперимента динамика развития неоваскуляризации тщательно отслеживалась, а анализ полученных данных показал перспективность использования микроигл с покрытием. Данный метод доставки продемонстрировал существенно меньшие побочные эффекты по сравнению с альтернативными способами введения, а также обеспечил таргетную доставку препарата непосредственно в стромальный слой роговицы. Этот подход открывает возможности для более эффективного лечения неоваскуляризации роговицы, снижая системное воздействие и уменьшая необходимость в частых инъекциях. Примечательно, что интрастромальный метод, аналогично субконъюнктивальному введению, позволял использовать меньшие дозы препарата, чем при традиционной местной терапии, что делает его более предпочтительным [45].

В последующих исследованиях H.B. Song и соавт. продолжили усовершенствование технологии микроигл, разработав специальное устройство в виде микроигольчатой ручки, оснащенной единственной микроиглой и пружинным механизмом для контролируемого введения. Данная конструкция позволяла повысить эффективность доставки за счет точного и управляемого проникновения микроиглы в ткани глаза. В ходе экспериментов использовались покрытые микроиглы высотой 140 мкм, которые были закреплены на макроаппликаторах с использованием технологии трансферного литья. Выполненные испытания показали, что микроигольчатая ручка успешно доставляла родаминовый краситель в глубокие слои стромального слоя роговицы у мышей, при этом объем введенного вещества был небольшим – 1000 м². По сравнению с традиционными шприцами и 30G-иглами, микроигольчатые аппликаторы обеспечивали более таргетированное и менее инвазивное распределение препарата, исключая риск перфорации роговицы [33].

Таким образом, исследования продемонстрировали высокую перспективность использования микроигл с покрытием в офтальмологии, особенно для лечения роговичных заболеваний. Дальнейшая оптимизация данной технологии, в том числе разработка новых биосовместимых покрытий и методов введения, позволит существенно расширить область их клинического применения, обеспечивая прецизионную и безопасную доставку лекарственных средств в ткани глаза.

Полые микроиглы (Hollow Microneedles)

Полые микроиглы представляют собой миниатюрные иглы с внутренним каналом, предназначенные для целенаправленного введения лекарственных средств в глазные ткани. В отличие от твердых или растворяющихся микроигл, они позволяют доставлять жидкие препараты, включая наночастицы и микрочастицы, непосредственно в ткани глаза. Полые микроиглы изготавливаются из боросиликатных микропипеток или биодеградируемых полимеров, что делает их универсальными для различных офтальмологических применений. Однако их хрупкость и склонность к поломке представляют серьезные вызовы, особенно при введении в глазные ткани, что требует совершенствования их механических свойств [46, 47].

Технология изготовления полых микроигл основана на методе вытягивания микропипеток (micropipette puller technique), который формирует внутренний канал, через который осуществляется подача лекарственного препарата после введения иглы в глазные структуры. Одна из наиболее перспективных сфер применения полых микроигл — лечение глаукомы, где они позволяют достигать супрациллиарного распределения лекарственного вещества, обеспечивая целенаправленную диффузию препарата в заданные области глаза [48].

Различные исследования подтверждают эффективность полых микроигл в офтальмологии. J.S. Jiang и соавт. продемонстрировали, что боросиликатные стеклянные микроиглы способны проникать в склеру, а последующее частичное извлечение иглы на 200–350 мкм увеличивает скорость введения раствора, что позволяет доставлять 10–35 мкл жидкости без значительных колебаний давления. Авторы также отметили, что распространение наночастиц в склере зависит от гиалуронидазы и коллагеназы, поскольку коллагеновые волокна и гликозаминогликаны ограничивают диффузию лекарственного вещества [49].

S.R. Patel и соавт. успешно применили полые микроиглы для введения болюсной жидкости, микро- и наночастиц в супрахориоидальное пространство глаз кроликов, свиней и человека. Используемые микроиглы длиной 800–1000 мкм обеспечивали контролируемую инфузию при давлении 250–300 кПа, что способствовало равномерному распределению препарата в заднем сегменте глаза, исключая его утечку и минимизируя системное воздействие [50].

Дальнейшие усовершенствования данной технологии включали разработку “башенной” микроиглы (Tower Microneedle) C.Y. Lee и соавт, которая за счет меньшего диаметра по сравнению с гиподермальными иглами минимизировала обратный отток препарата и формирование фиброзного пузыря. Исследования показали, что введение фенилэфрина с использованием башенной микроиглы обеспечивало аналогичный эффект расширения зрачка, как и при традиционном методе, но при вдвое меньшей дозе, что снижает нагрузку на глазные ткани [51].

Помимо доставки растворов, R.R.S. Thakur и соавт. использовали полые микроиглы для разработки внутрисклерального импланта с использованием гидрогелей на основе полоксамера. Это позволило продемонстрировать, что регулировка концентрации гидрогеля влияет на эффективность загрузки лекарства, силу инъекции и пролонгированное высвобождение препарата, открывая возможности для более долговременной терапии [52].

Полые микроиглы также нашли применение в лечении заднего увеита, что подтвердили B.C. Gilger и соавт., используя супрахориоидальное введение триамцинолона ацетонида в модели острого воспаления у свиней. Их исследование показало, что 2 мг триамцинолона эффективно снижали воспаление в течение трех дней, при этом не вызывали токсического воздействия на сетчатку или повышения внутриглазного давления [53].

В офтальмохирургии K. Kadonosono и соавт. использовали полые микроиглы для лечения центральной окклюзии сетчаточной вены. В их исследовании 12 пациентов прошли процедуру введения 10 мкл физиологического раствора с помощью стальной микроиглы диаметром 50 мкм, что способствовало устранению тромба и улучшению остроты зрения [54]. В дальнейшем они применили микроиглы для введения тканевого активатора плазминогена (tPA) при субмакулярных кровоизлияниях, что позволило значительно улучшить зрение и сократить число осложнений при хирургическом вмешательстве [55].

C.Y. Yiu и соавт. провели исследование супрахориоидального введения аденоассоциированных вирусов (AAV) в моделях приматов, используя полые микроиглы 30G длиной 700 мкм. Это позволило добиться экспрессии терапевтических белков в сетчатке в течение трех месяцев, что подтверждает перспективность данной технологии для генной терапии офтальмологических заболеваний [56].

Помимо жидких лекарств, S. Gade и соавт. разработали термочувствительный гидрогель, способный пролонгированно высвобождать лекарственное вещество. Они продемонстрировали, что чистый поли(N-изопропилакриламид) недостаточно стабилен для удержания малых молекул, но его графтирование хитозаном позволило добиться контролируемого высвобождения препарата в течение месяца, что открывает перспективы для продолжительной офтальмологической терапии [57].

Таким образом, полые микроиглы представляют собой революционный инструмент в офтальмологии, обеспечивая целенаправленное, эффективное и минимально инвазивное введение лекарств в ткани глаза. Они обладают широкими возможностями для лечения глаукомы, заднего увеита, макулярной дегенерации, сосудистых заболеваний сетчатки и генной терапии. Дальнейшие исследования направлены на улучшение прочности микроигл, оптимизацию дозирования и изучение их длительного воздействия на глазные структуры, что может значительно изменить подход к терапии офтальмологических заболеваний.

Растворяющиеся полимерные микроиглы (Dissolving Polymeric Microneedles)

Растворяющиеся полимерные микроиглы являются инновационной технологией, направленной на оптимизацию доставки лекарственных средств в глазные ткани. Они позволяют преодолеть ограничения традиционных твердых и полых микроигл, устраняя сложности, связанные с производством, применением, инфузией и точностью доставки [1]. В отличие от других типов микроигл, растворяющиеся конструкции обеспечивают более высокую совместимость с глазными тканями и могут быть изготовлены из биосовместимых и биоразлагаемых полимеров, что делает их перспективным инструментом для таргетной офтальмологической терапии.

Механизм их действия заключается в наложении микроигольчатого пластыря на глазные структуры, после чего иглы растворяются, высвобождая лекарственное вещество в целевые ткани [58]. Производство растворяющихся микроигл включает несколько этапов: создание формы из биоразлагаемого полидиметилсилоксана (PDMS), заполнение формы полимерным раствором с лекарственным веществом, а затем сушка и формирование микроигл [59].

Исследования подтверждают эффективность данной технологии. R.R. Thakur и соавт. разработали систему внутрисклеральной доставки препаратов с использованием быстрорастворяющихся микроигл, загруженных флуоресцеином и декстраном. Результаты показали, что 87% массы микроиглы растворяется менее чем за 3 минуты, а проникновение препарата через склеру увеличивалось на 60%, что подтверждает перспективность этого метода для администрирования макромолекулярных лекарств [1].

Другие ученые представили методику глазного пластыря с отсоединяемыми микроиглами, которые после проникновения в ткани превращаются в микро-резервуары для лекарств. Двухслойная структура микроигл обеспечивала двухфазное высвобождение препарата, что позволило достичь 90%-го уменьшения площади неоваскуляризации в модели патологии роговицы [46].

Разрабатываются также пролонгированные системы доставки, например, самофиксирующиеся микроиглы из поливинилового спирта (PVA), предложенные M. Amer и соавт. Их длина 1500 мкм, а специальная межмолекулярная структура позволяет устойчиво удерживаться в глазных тканях, обеспечивая длительное высвобождение препарата [36].

В офтальмологической фармакотерапии K. Saraswathy и соавт. предложили гидрогелевые микроиглы на основе гиалуроновой кислоты, которые содержат моксифлоксацин и обеспечивают его высвобождение в течение 7 дней, что делает их перспективным инструментом для пролонгированного лечения глазных инфекций [60].

Другие исследования сосредоточены на ускоренном высвобождении препаратов. S.H. Bariya и соавт. создали растворяющиеся микроиглы с пористой жертвенной структурой, которые моментально растворяются в глазных тканях и применимы для лечения глаукомы и кератита [44].

Перспективным направлением является разработка офтальмологических пластырей, аналогичных контактным линзам, с интегрированными растворяющимися микроиглами. В таких системах использовался пилокарпин, который демонстрировал улучшенную биодоступность по сравнению с традиционными глазными каплями [61].

Технология двухслойных микроигл, загруженных наночастицами, позволяет пролонгированно высвобождать белковые препараты в течение двух месяцев. Это открывает новые возможности для лечения хронических сосудистых заболеваний сетчатки [62].

В рамках исследований A.A. Albadr и соавт. растворяющиеся микроиглы применялись для доставки амфотерицина B, что обеспечило полное устранение инфекции Candida Albicans в течение 48 часов [63].

P. Suriyaamporn и соавт. представили микроиглы из гиалуроновой кислоты, которые увеличивали проницаемость флуоресцеина через склеру на 52% за 24 часа, а их полное растворение происходило за 2 минуты [64].

Другие исследования сфокусированы на лечении грибковых инфекций. Разработаны двухслойные растворяющиеся микроиглы с флуконазолом, которые проникали глубоко в глазные ткани и обеспечивали стабильность препарата в течение 3 месяцев [65].

Впервые были предложены фотореактивные гидрогелевые микроигольчатые массивы, которые фиксировались в глазных тканях и автоматически удалялись при воздействии света, что существенно упрощает процесс введения лекарств [66].

Еще одной инновацией стали двухслойные растворяющиеся микроиглы для доставки белковых препаратов в задний сегмент глаза, что делает их перспективным решением для лечения хронических сосудистых заболеваний сетчатки [67].

Растворяющиеся полимерные микроиглы являются прорывной технологией офтальмологической доставки лекарственных средств, сочетая высокую эффективность, безопасность и минимальную инвазивность. Их широкий спектр применения, включающий лечение глаукомы, кератита, макулярной дегенерации и глазных инфекций, делает их перспективным направлением в фармакотерапии заболеваний глаз.

            Производство офтальмологических микроигл

Современные достижения в области микроизготовления и прецизионных технологий позволили значительно усовершенствовать процесс производства офтальмологических микроигл. Разработка новых материалов и методов их обработки является ключевым аспектом, влияющим на безопасность, эффективность и биосовместимость микроигл, применяемых для доставки лекарственных средств в структуры глаза. В настоящее время исследовательские институты и фармацевтические компании активно разрабатывают микроиглы, отвечающие строгим критериям качества: щадящие условия производства для сохранения активных молекул, контролируемое или быстрое высвобождение препаратов, а также достаточная механическая прочность для проникновения в глазные структуры [44, 68].

Изначально в качестве материала для микроигл использовалось боросиликатное стекло, однако его хрупкость и склонность к разрушению при механическом воздействии ограничили его применение в офтальмологии [49]. В результате разработки были направлены на использование биосовместимых металлов и полимеров, обладающих повышенной прочностью, гибкостью и контролируемой биодеградацией.

Материалы для офтальмологических микроигл

Металлические микроиглы обеспечивают высокую механическую прочность и стабильность, но при этом их использование связано с необходимостью утилизации биологических отходов и возможными рисками биосовместимости. К таким материалам относятся:

            •          Нержавеющая сталь – один из наиболее распространенных материалов, обладающий прочностью и устойчивостью к коррозии, но требующий дополнительной обработки перед применением [30, 54].

            •          Никель – применяется в некоторых конструкциях микроигл, но требует осторожности из-за возможной токсичности и ограниченной биосовместимости [69].

            •          Комбинированные металлические микроиглы – обеспечивают повышенную прочность и сниженный риск поломки, но требуют сложной технологии производства [58, 70, 71].

В отличие от металлических, полимерные микроиглы обладают высокой биосовместимостью и гибкостью, что делает их идеальными для контролируемого высвобождения препаратов. Среди наиболее перспективных полимеров выделяются:

            •          PLGA (сополимер молочной и гликолевой кислот) – применяется для биодеградируемых микроигл, обеспечивающих пролонгированное высвобождение лекарств [62].

            •          PVA (поливиниловый спирт) – используется в растворяющихся микроиглах, отличается быстрой биодеградацией и высокой биосовместимостью [33, 36, 61].

            •          PVP (поливинилпирролидон) – активно применяется в быстрорастворяющихся микроиглах, обеспечивая эффективную доставку гидрофильных препаратов [1, 61, 62].

            •          Полоксамер – используется для создания гидрогелевых микроигл, позволяющих контролировать высвобождение активного вещества [52].

Особое место среди материалов занимает гиалуроновая кислота, которая широко применяется для создания растворяющихся микроигл. Она отличается высокой биосовместимостью, способностью проникать в глазные ткани и естественной биодеградацией, что делает ее идеальной для использования в офтальмологии [46, 60, 64, 72].

Современные методы производства микроигл

Создание микроигл требует высокой точности, воспроизводимости и прочности, что привело к разработке новых технологий производства. Среди наиболее перспективных методов выделяются:

            •          Литье под давлением – позволяет изготавливать полимерные микроиглы в массовом масштабе, обеспечивая точность и стабильность параметров.

            •          Фотолитография и микроэлектромеханические системы (MEMS) – применяются для создания наноструктурированных металлических и кремниевых микроигл, что повышает их точность и биосовместимость.

            •          3D-печать и лазерная абляция – используются для производства индивидуализированных микроигл, позволяя гибко изменять форму и размер конструкции.

Методы производства офтальмологических микроигл

Современные методы микроизготовления позволяют создавать офтальмологические микроиглы с высокой точностью, прочностью и биосовместимостью. В зависимости от типа микроигл (полые, покрытые, растворяющиеся) используются различные технологии производства, каждая из которых обладает уникальными преимуществами. Ниже рассмотрены ключевые методы, применяемые в современной офтальмологии.

Микроэлектромеханические системы (MEMS)

Технология MEMS (Microelectromechanical Systems) активно применяется для создания полых и покрытых микроигл, а также матриц для формования растворяющихся микроигл. Данный метод включает несколько этапов: осаждение, структурирование и травление материалов. При производстве сложных трехмерных структур используются различия в селективности травления между слоями материалов, что позволяет формировать точные микроразмерные структуры. В начальной стадии на кремниевую подложку наносят покрытие толщиной от нескольких нанометров до 100 мкм методом химического или физического осаждения из паровой фазы. Затем проводится литографическое структурирование, при котором двумерный шаблон с фотомаски переносится на подложку с фоточувствительным покрытием. Чаще всего в качестве подложки используются кремниевые пластины, а процесс структурирования выполняется с помощью радиационного источника и фотолитографического метода [73].

Лазерная резка

Лазерная резка широко применяется для создания металлических микроигл, включая полые конструкции. Данный метод включает:

            •          3D-лазерную резку [74];

            •          Лазерную абляцию;

            •          Электроосаждение и химическое осаждение металлов на формы микроигл.

Процесс изготовления покрытых микроигл включает вырезание титана или нержавеющей стали инфракрасным лазером, после чего конструкция подвергается термообработке, шлифовке и полировке. Компьютерное моделирование позволяет точно контролировать форму, геометрию и размеры микроигл. После лазерной резки микроиглы выгибаются в вертикальное положение, затем проходят этапы электрополировки, промывки и сушки, что улучшает их механические свойства и уменьшает толщину игл [75].

Лазерная абляция

Данный метод применяется для работы с металлами, используя импульсный лазер, который нагревает и расширяет металл, формируя массивы микроигл. Однако лазерная абляция образует плазму из электронов и ионов, что делает сложным процесс точного синтеза микроигл [73].

Метод микроформования (Micro-molding)

Производство растворяющихся микроигл часто осуществляется путем заливки жидкой полимерной композиции в предварительно подготовленную форму. В качестве основы формы используется кремниевый пластинчатый субстрат, который подвергается окислению при 1000 °C. Затем с помощью литографии создается геометрия игл, проводится ионное реактивное травление и осаждение защитного покрытия. Полимерный раствор заливается в формы, а затем проводится вакуумная обработка для удаления воздушных включений. После высушивания при комнатной температуре микроиглы извлекаются из формы [76, 77].

Метод распыления (Atomized Spraying)

Этот метод решает проблему массового производства растворяющихся микроигл, исключая сложности, связанные с поверхностным натяжением и вязкостью жидкостей. Используется распыленная смесь полимерного раствора через форсунку с подачей воздуха, которая затем заполняет формы из полидиметилсилоксана (PDMS). После сушки в течение 2 часов при 25°C формируются горизонтальные или многослойные микроиглы с высокой воспроизводимостью [73].

Метод воздушного вытягивания капель (Droplet-born air blowing method)

Данный метод исключает воздействие тепла и ультрафиолетового излучения, что позволяет сохранять активность фармакологических веществ. Полимерная капля вытягивается в форму микроиглы с помощью воздушного потока, затем оставшаяся влага испаряется, а капля затвердевает в форме микроиглы. Этот метод позволяет создавать структуры при комнатной температуре, что особенно важно для биоактивных препаратов [78].

Метод вытягивания микропипеток (Pulling pipettes)

Этот метод применяется эксклюзивно для производства полых стеклянных микроигл. Он включает нагревание боросиликатного стекла в микропипеточном вытягивателе, после чего проводится огневая полировка и фасетирование. Данный метод позволяет формировать тонкостенные полые иглы, которые могут доставлять миллилитры раствора в глаз, что делает их менее инвазивной альтернативой традиционным иглам [79, 80].

3D-печать

Современные 3D-принтеры позволяют создавать сложные геометрические структуры микроигл и формы для их отливки. Процесс начинается с моделирования в системе автоматизированного проектирования (CAD), преобразования в формат STL и послойной печати. В зависимости от используемой технологии 3D-печати применяются:

            •          Моделирование наплавлением (FDM);

            •          Стереолитография (SLA);

            •          Цифровая обработка света (DLP);

            •          Двухфотонная полимеризация (TPP) [81, 82].

Этот метод открывает новые перспективы для кастомизации микроигл, особенно при создании индивидуальных лекарственных форм.

Методы нанесения покрытия на микроиглы

Для обеспечения быстрого высвобождения лекарственного средства микроиглы покрываются фармацевтическим активным слоем. Методы покрытия могут различаться:

            •          Локальное покрытие только стержня микроиглы, что минимизирует потерю препарата.

            •          Полное покрытие стержня и основания, что обеспечивает равномерное высвобождение.

Выбор метода покрытия микроигл зависит от нескольких факторов:

            1.         Качество покрытия – важен контроль толщины слоя.

            2.         Повторяемость метода – обеспечение однородности и стабильности дозировки.

            3.         Контроль высвобождения препарата – предотвращение потери активного вещества.

Недостатками технологии покрытия являются:

            •          Неравномерность нанесения покрытия, что может приводить к непредсказуемым дозам препарата.

            •          Проблемы с устойчивостью покрытия, что может привести к потере препарата перед введением [73, 83].

Современные технологии производства микроигл охватывают широкий спектр методов, включая фотолитографию, лазерную обработку, литье, 3D-печать и микроформование. Эти методы позволяют адаптировать дизайн микроигл под конкретные офтальмологические задачи, обеспечивая высокую точность дозирования, биосовместимость и механическую прочность. В дальнейшем разработка более эффективных методов нанесения покрытий и автоматизированных производственных линий позволит значительно расширить клиническое применение микроигл в офтальмологии.

Методы стерилизации офтальмологических микроигл

Стерилизация является ключевым этапом в производстве офтальмологических микроигл, поскольку любые загрязнения могут привести к развитию инфекций при введении препаратов в ткани глаза. В офтальмологической фармакологии используются различные методы стерилизации, включая автоклавирование, фильтрацию, гамма-облучение, обработку газообразным оксидом этилена, высокогидростатическое давление, формальдегид, газовую плазму и другие способы обработки [84].

 

Для устранения эндотоксинов, которые могут вызывать воспалительные реакции, применяются методы:

            •          Ультрафильтрация и обратный осмос для удаления микрочастиц и бактериальных загрязнений.

            •          Двухфазное разделение и аффинная хроматография для очистки лекарственных средств.

            •          Дистилляция и адсорбция для удаления загрязняющих примесей.

            •          Окисление и обработка плазмой для разрушения патогенных микроорганизмов.

            •          Гидролиз кислотами и щелочами для инактивации биологических загрязнений.

            •          Термическая стерилизация (влажное и сухое тепло) для уничтожения микроорганизмов на микроиглах и упаковке.

Однако выбор метода стерилизации должен учитывать влияние обработки на физико-химические свойства микроигл. Некоторые процедуры могут изменять структуру материалов, снижать стабильность активных веществ или приводить к агрегации частиц, что негативно сказывается на безопасности и эффективности микроигл.

Оптимизация стерилизации офтальмологических микроигл

Так как разные типы микроигл (полые, покрытые, растворяющиеся) обладают разными физическими и химическими характеристиками, для них необходимо подбирать индивидуальные методы стерилизации.

            •          Фильтрация – минимально влияет на состав препаратов и используется, если формула позволяет восстановление стерилизованного препарата.

            •          Ультрафиолетовое (UV) облучение – не влияет на высвобождение лекарственного вещества, но может изменять физико-химические характеристики микроигл.

            •          Автоклавирование – вызывает агрегацию частиц, что может ухудшать биодоступность препарата.

            •          Формальдегид, оксид этилена и газовая плазма – не рекомендуются из-за ограниченных исследований их воздействия на микроиглы.

            •          Оксид этилена – вызывает значительное разрушение частиц, что делает его нежелательным для стерилизации офтальмологических микроигл.

Так как универсального метода стерилизации, подходящего для всех типов микроигл, не существует, небольшие различия в конструкции микроигл могут приводить к различным результатам стерилизации.

Критерии выбора метода стерилизации

Выбранная методика должна обеспечивать стерильность препарата, сохраняя стабильность активного вещества и физико-химические свойства микроигл. После стерилизации необходимо проводить контроль качества, включая:

            •          Тестирование токсичности для исключения побочных эффектов.

            •          Функциональное тестирование для проверки механических характеристик микроигл.

            •          Анализ стабильности для выявления химической деградации микроигл и препаратов в течение срока хранения [85].

Таким образом, процесс стерилизации офтальмологических микроигл требует детального изучения и оптимизации с учетом типа материала, лекарственного вещества и метода производства. Это необходимо для обеспечения максимальной безопасности, эффективности и стабильности микроигл в клиническом применении.

Характеризация офтальмологических микроигл

Развитие технологий микроигл привело к революционному подходу в доставке лекарственных средств, обеспечивая минимально инвазивное и эффективное введение препаратов в ткани глаза. Однако для их успешного клинического применения крайне важно гарантировать безопасность и эффективность микроигольчатых платформ. Это требует проведения комплексной характеристики, направленной на оценку механической прочности, устойчивости к внешним нагрузкам и эффективности проникновения в глазные структуры.

С учетом того, что микроиглы подвергаются силам, возникающим при введении и извлечении, они должны обладать достаточной прочностью и гибкостью, чтобы не разрушаться в процессе использования. В последние годы активно разрабатываются методы оценки структурной целостности микроигл, глубины их проникновения, механической устойчивости и профиля создаваемых отверстий, что позволяет прогнозировать их поведение при контакте с биологическими тканями.

Механическая характеристика микроигл

Проектирование микроигл начинается с выбора критически важных параметров, таких как длина иглы, ширина основания и межигольчатое расстояние. Эти характеристики определяют глубину проникновения, прочность конструкции и эффективность доставки препарата [86]. После изготовления оптическая и сканирующая электронная микроскопия (SEM) используются для проверки финальных размеров, формы и гладкости поверхности, а также исключения агрегации лекарственных веществ.

Тесты на разрушаемость

Оценка прочности микроигл включает прикладывание возрастающей механической нагрузки до момента разрушения. Это позволяет определить:

            •          Предельную нагрузку, при которой происходит поломка.

            •          Жесткость и гибкость микроиглы.

            •          Способность материала выдерживать физиологические нагрузки в условиях глазного применения.

Офтальмологические микроиглы требуют более точной формы наконечника и высокой механической прочности, чем кожные аналоги, чтобы снизить риск повреждения тканей [60, 61].

Тесты на осевую нагрузку

Этот тест оценивает устойчивость микроигл к осевой и поперечной нагрузке. Прикладываемая сила регистрируется в зависимости от деформации, после чего анализируется момент резкого падения нагрузки, указывающий на разрушение структуры микроиглы [87].

В ходе эксперимента:

            •          Массив микроигл прижимается к металлической поверхности, имитируя физиологическую нагрузку.

            •          Регистрация данных позволяет определить пороговое значение нагрузки, необходимой для разрушения иглы.

            •          Анализ с помощью микроскопии позволяет определить точку разрушения конструкции [62, 64, 88].

Тест на поперечное разрушение

Этот метод предназначен для оценки прочности микроигл при боковом смещении. Он может проводиться как для отдельной иглы, так и для ряда микроигл. Главным ограничением является необходимость точного ручного позиционирования образцов, что может приводить к вариативности результатов [60, 61, 89].

Тест на гибкость

При использовании микроигольчатых пластырей важно, чтобы основание не ломалось во время нанесения. Для проверки прочности основание микроигольчатой платформы размещают между алюминиевыми блоками и подвергают механическому воздействию. По характеру излома и степени деформации определяется гибкость основания, что критически важно для адаптации к поверхности глаза [60, 61, 89].

Тест на силу проникновения

Для прогнозирования оптимальной длины микроигл измеряется сила, необходимая для их введения в глазные ткани.

Методы анализа проникновения включают:

            •          Конфокальную лазерную сканирующую микроскопию – позволяет измерить глубину микроотверстий после прокола.

            •          Оптическую когерентную томографию – дает возможность безинвазивно определить диаметр микроотверстий.

            •          Компьютерную томографию с рентгеновской трансмиссией – создает 3D-модель микроигл для анализа их геометрии [1, 90].

Физическая характеристика микроигл

Физические параметры микроигл играют ключевую роль в их клиническом применении. Для оценки размера, формы, поверхности и точности доставки препарата применяются:

            •          Оптическая микроскопия – для визуального осмотра.

            •          Сканирующая электронная микроскопия (SEM) – для анализа деталей структуры поверхности.

            •          Стереомикроскопия – используется для изучения морфологии и текстуры поверхности [63].

Дополнительно:

            •          Анализ формы капли и угла смачивания (Drop Shape Analysis) позволяет изучить поверхностные свойства материала и взаимодействие с лекарственным веществом [91].

            •          Флуоресцентная микроскопия помогает определить расположение активного вещества в микроигле (наконечник, стержень или основание).

            •          Фурье-спектроскопия используется для анализа молекулярного состава и стабильности покрытия микроиглы [92].

Исследования раздражения и восстановления глазных тканей

При использовании офтальмологических микроигл возможно временное покраснение и отек, особенно при применении растворяющихся и покрытых микроигл.

Исследования безопасности включают:

            •          Оптический анализ поверхности глаза до и после введения микроигл.

            •          Микроскопическое сравнение изменений в тканях после процедуры.

            •          Оценку скорости восстановления тканей для прогнозирования риска длительных повреждений [1, 93].

Характеризация офтальмологических микроигл требует комплексного подхода, включающего оценку механической прочности, геометрических характеристик, биосовместимости и безопасности.

            •          Механические тесты позволяют определить прочность конструкции и оптимальные параметры длины и гибкости иглы.

            •          Физическая характеристика микроигл помогает оптимизировать форму, распределение лекарственного вещества и взаимодействие с тканями.

            •          Исследования безопасности позволяют определить риск раздражения глазных тканей и скорость восстановления после применения микроигл.

Развитие новых методов стандартизации тестов поможет ускорить клиническое внедрение офтальмологических микроигл, обеспечивая их эффективность и безопасность для пациентов.

Исследования проницаемости офтальмологических микроигл

Одним из ключевых этапов оценки эффективности офтальмологических микроигл является изучение проницаемости лекарственных веществ через глазные ткани. Этот процесс определяет способность микроигл обеспечивать целенаправленную доставку препаратов, их биодоступность и распределение внутри глаза. Для этого используются два основных подхода: in vitro исследования на моделях тканей и in vivo эксперименты на животных.

In vitro исследования проницаемости

Лабораторные (in vitro) исследования позволяют изучить механизм транспорта лекарственного вещества через глазные ткани, что особенно важно на ранних этапах разработки микроигольчатых платформ. В большинстве случаев применяют диффузионные камеры, состоящие из донорного и рецепторного отсеков, разделенных биологической мембраной.

            1.         В донорную камеру вводится лекарственное вещество, которое начинает проникать через мембрану.

            2.         В рецепторной камере анализируется концентрация вещества методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, что позволяет количественно оценить скорость транспорта [94].

            3.         После проникновения препарата в глазные ткани проводят экстракционный анализ, позволяющий определить степень его распределения внутри модели глаза [1, 63, 94].

Этот метод позволяет сравнить различные конструкции микроигл, оценить влияние физических свойств микроигл на их проницаемость и оптимизировать состав лекарственного средства для офтальмологического применения.

In vivo исследования проницаемости

Исследования на животных моделях (in vivo) позволяют оценить реальное поведение лекарственных веществ в глазных структурах, их абсорбцию, проникновение и выведение. При выборе модели учитываются размер, эластичность и анатомические особенности глаза, поскольку они напрямую влияют на результаты тестирования.

Наиболее часто используемые животные модели:

            •          Глаз свиньи – является оптимальной моделью, так как по размеру и строению наиболее схож с человеческим глазом.

            •          Глаз крысы – используется в предварительных исследованиях, поскольку эта модель менее затратна, хотя имеет морфологические различия с глазом человека [1, 95].

Исследования in vivo позволяют не только оценить эффективность микроигл, но и определить возможные побочные эффекты, такие как воспаление или раздражение тканей.

Проблемы в офтальмологической доставке лекарств

Доставка лекарственных средств в глаз сталкивается с анатомическими и физиологическими барьерами, которые существенно ограничивают эффективность терапии. Эти барьеры различаются в зависимости от переднего или заднего сегмента глаза, что требует индивидуального подхода к разработке лекарственных форм.

 Барьеры переднего сегмента глаза

            •          Прекорнеальная слезная пленка: Содержит ферменты, пептиды и белки, которые могут разрушать лекарственные молекулы или связывать их, снижая эффективность [96]. Обладает быстрым обменом, что приводит к вымывания препарата в течение нескольких минут после введения.

            •          Роговица: Представляет собой непроницаемый барьер для гидрофильных молекул и крупных соединений, ограничивая их транспорт в передний сегмент глаза [97].

            •          Конъюнктива: Обладает богатой капиллярной сетью, что может способствовать системному всасыванию препаратов и снижению их концентрации в тканях глаза [98].

Барьеры заднего сегмента глаза

            •          Склера: Имеет высокое содержание воды, что облегчает проникновение гидрофильных молекул, но затрудняет транспорт липофильных препаратов [99].

            •          Сосудистая оболочка (хориоидея): Снабжает сетчатку питательными веществами и кислородом, но с возрастом её кровоснабжение ухудшается, что снижает эффективность доставки лекарств.

            •          Гемато-ретинальный барьер: Состоит из пигментного эпителия сетчатки и эндотелиальных клеток капилляров, ограничивающих проникновение крупных молекул [100].

            •          Внутренняя мембрана сетчатки: Содержит структурные белки, которые могут ограничивать диффузию лекарств, особенно крупных молекул [101].

Офтальмологические микроиглы представляют собой перспективное решение для преодоления анатомических и физиологических барьеров глаза, однако их эффективность зависит от правильного выбора материала, длины игл и механических характеристик.

Ключевые вызовы, требующие дальнейших исследований

·      Оптимизация конструкции микроигл для наилучшего проникновения в ткани глаза.

·      Улучшение методов стерилизации и покрытия для повышения стабильности препаратов.

·      Разработка новых биосовместимых материалов с контролируемым высвобождением лекарственных средств.

·      Комбинированные подходы, объединяющие микроиглы, нанотехнологии и биологические методы доставки.

Будущие перспективы включают стандартизацию характеристик микроигл и внедрение новых технологий контроля проницаемости, что позволит повысить безопасность и эффективность офтальмологической терапии.

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Решение проблем, связанных с барьерами глаза и недостатками традиционных методов доставки лекарств, является сложной задачей, требующей инновационного подхода. Классические лекарственные формы, такие как глазные капли и системные препараты, зачастую обладают низкой проницаемостью через глазные ткани, что приводит к необходимости частых инвазивных внутриглазных инъекций. Эти методы доставки сопряжены с повышенным риском осложнений, плохой биодоступностью и дискомфортом для пациентов.

Появление микроигольчатых систем открыло новые возможности в офтальмологической терапии, позволив преодолеть физиологические барьеры глаза и значительно повысить эффективность и точность доставки лекарств. Благодаря своему микронному размеру и минимальной инвазивности, микроиглы обеспечивают контролируемое высвобождение лекарственных веществ непосредственно в целевые глазные ткани, снижая системные побочные эффекты и улучшая биодоступность препаратов.

Различные типы микроигл, включая полые, растворяющиеся полимерные и покрытые, продемонстрировали высокую клиническую эффективность в терапии ряда офтальмологических заболеваний, таких как пигментный ретинит, глаукома, воспалительные и дегенеративные патологии сетчатки. Использование разнообразных материалов, таких как боросиликатное стекло, нержавеющая сталь, инженерные полимеры, а также внедрение современных методов производства (включая микроэлектромеханические системы (MEMS) и 3D-печать) способствовали расширению функциональности и возможностей микроигольчатых платформ.

Несмотря на значительный прогресс, существующие технологии микроигл все еще требуют дальнейших усовершенствований. Основные вызовы включают повышение биосовместимости материалов, совершенствование методов стерилизации, оптимизацию характеристик механической прочности и разработку новых способов нанесения лекарственных веществ. Также важно усовершенствовать методы характеристики и стандартизации микроигл, чтобы ускорить их широкомасштабное клиническое применение.

Будущее офтальмологической микроигольчатой терапии связано с разработкой инновационных комбинированных платформ, объединяющих наночастицы, биодеградируемые полимеры и системы пролонгированного высвобождения лекарств. Эти технологии смогут повысить продолжительность терапевтического эффекта, минимизировать инвазивность процедур и повысить комфорт для пациентов.

Таким образом, микроиглы стали революционным инструментом в современной офтальмологии, обеспечивая целенаправленную, эффективную и минимально инвазивную доставку лекарственных веществ. Их внедрение в клиническую практику позволяет значительно повысить эффективность лечения глазных заболеваний и улучшить качество жизни пациентов. Однако дальнейшие исследования и технологические усовершенствования необходимы для того, чтобы полностью раскрыть потенциал данной технологии и интегрировать её в повседневную офтальмологическую практику.

About the authors

Emin Khmedi

Email: hmaidi96@yandex.com
ORCID iD: 0009-0003-9164-2825

Kirill O. Sementsov

Author for correspondence.
Email: bestielal@rambler.ru
ORCID iD: 0009-0002-0029-1023

Ilya A. Zernov

Email: ilya.zernov.1994@mail.ru
ORCID iD: 0009-0008-1007-4560

Amir Z. Dikinov

Email: Rex014032@mail.ru
ORCID iD: 0009-0007-8232-7240

Dinara A. Garaeva

Email: d_zai@mail.ru
ORCID iD: 0009-0009-4759-9376

Ksenia A. Kholkina

Email: Kholkina_2001@mail.ru
ORCID iD: 0009-0006-1101-0222

Elizaveta D. Tikhanovich

Email: tixanovich.elizaveta@bk.ru
ORCID iD: 0009-0001-5343-5118

Anastasia A. Lovushkina

Email: alovushkina@mail.ru
ORCID iD: 0009-0005-0933-3893

Elvira R. Gumerova

Email: El_vir_ka002@mail.ru
ORCID iD: 0009-0006-0044-9790

Kirill A. Lilikov

Email: kirill-lilikov@mail.ru
ORCID iD: 0009-0009-0798-6822

Anastasia P. Fomina

Email: anastasiyafomina2001@mail.ru
ORCID iD: 0009-0005-1023-3697

Valeria E. Kolosova

Email: lera.kolosova.2001@mail.ru
ORCID iD: 0009-0009-7675-8153

Tatyana I. Mesheryakova

Email: mesheryakova717@gmail.com
ORCID iD: 0009-0006-4546-6922

Aleksey S. Bakaldin

Email: barinl@bk.ru
ORCID iD: 0009-0009-7628-025X

Svetlana D. Lazareva

Email: sveta-laz01@mail.ru
ORCID iD: 0009-0007-8209-7430

References

Supplementary files