Анти-vеgf-терапия в лечении гемофтальма на фоне пролиферативной диабетической ретинопатии

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Увеличение распространённости сахарного диабета носит характер общемировой тенденции. Согласно прогнозам, к 2045 г. количество больных сахарным диабетом возрастёт в 1,5 раза [1]. На сегодняшний день сахарным диабетом страдает каждый 12-й взрослый житель планеты. Треть из них имеет различные проявления диабетической ретинопатии. В 10 % случаев развивается тяжёлое поражение органа зрения, приводящее к слепоте [2].

Диабетическая ретинопатия — главная причина слепоты среди лиц трудоспособного возраста [3]. Заболевание может длительное время протекать бессимптомно, вплоть до развития тяжёлых осложнений, зачастую приводящих к необратимой потере зрения [4]. Основными причинами снижения зрения и обращения к офтальмологу при сахарном диабете становятся диабетический макулярный отёк и пролиферативная диабетическая ретинопатия [5].

Распространённость диабетического макулярного отёка и пролиферативной диабетической ретинопатии наиболее высока среди пациентов с сахарным диабетом 1-го типа (14,1 и 32,4 % соответственно) и пациентов с сахарным диабетом 2-го типа на инсулитерапии (30,3 и 20,9 % соответственно) [5, 6]. Это тяжёлая категория пациентов с прогрессированием диабетического поражения органа зрения на фоне декомпенсации основного заболевания.

Клинические проявления пролиферативной диабетической ретинопатии разнообразны и включают неоваскуляризацию диска зрительного нерва и сетчатки, преретинальные и витреальные кровоизлияния, тракционную и тракционно-регматогенную отслойку сетчатки и др. В большинстве случаев поводом для обращения к офтальмологу становится резкое и значительное снижение остроты зрения, обусловленное гемофтальмом [7].

Золотым стандартом лечения пролиферативной диабетической ретинопатии на протяжении 40 лет остаётся панретинальная лазеркоагуляция. Методика позволяет снизить риск прогрессирования пролиферативной диабетической ретинопатии и потери зрения. Недостаток — потеря периферического поля зрения и невозможность проведения лазеркоагуляции при неполной прозрачности оптических сред [8], в частности, при гемофтальме.

Витрэктомия решительно вошла в число методов лечения пациентов с тяжёлой пролиферативной диабетической ретинопатией ещё c 1970-х годов. В настоящее время показаниями к витрэктомии при пролиферативной диабетической ретинопатии являются: гемофтальм, сохраняющийся более 3 мес., преретинальное кровоизлияние, тракционная или тракционно-регматогенная отслойка сетчатки и тракционный диабетический макулярный отёк [9]. С конца 1980-х годов наблюдается тенденция к расширению показаний, в том числе за счёт более раннего проведения витрэктомии при гемофтальме. Поводом к этому стала публикация в 1985 г. результатов исследования Diabetic Retinopathy Vitrectomy Study, согласно которым у пациентов с тяжёлым гемофтальмом на фоне пролиферативной диабетической ретинопатии раннее проведение витрэктомии обеспечивало повышение остроты зрения до 0,5 у большего количества пациентов, в сравнении с отсроченным на 1 год хирургическим вмешательством (25 и 15 % соответственно, p = 0,01) [10].

Преимуществами ранней витрэктомии при гемофтальме являются быстрота восстановления зрительных функций и возможность одномоментного проведения панретинальной эндолазеркоагуляции. Однако, несмотря на минимальную инвазивность, методика сопряжена с риском осложнений, в частности, развития катаракты, рубеоза радужки и неоваскулярной глаукомы у пациентов с артифакией, передней пролиферативной витреоретинопатии в зоне установки портов [9, 11].

В качестве альтернативы витрэктомии при гемофтальме рассматривают выжидательную тактику, в частности, у пациентов со свежим кровоизлиянием, прозрачным хрусталиком и отсутствием признаков витреоретинальной тракции [11]. К недостаткам выжидательной тактики относится медленное восстановление зрительных функций, отсутствие контроля за состоянием сетчатки и высокий риск рецидива гемофтальма [11].

За последние 10 лет анти-VEGF-терапия настолько прочно вошла в нашу повседневную практику, что очередное расширение показаний к ней произошло в сфере для нас уже известной. Мы уже накопили положительный опыт применения анти-VEGF-препаратов при диабетическом макулярном отёке, в рамках подготовки к хирургическим и лазерным вмешательствам. С декабря 2019 г. возможно применение препарата ранибизумаба как самостоятельного метода лечения пролиферативной диабетической ретинопатии [12]. К преимуществам метода относится минимальная инвазивность, возможность достижения более высоких зрительных функций, снижение риска развития диабетического макулярного отёка и проведения витрэктомии [13]. Недостатком является необходимость в повторных инъекциях.

Цель исследования: учитывая вышеизложенное, изучить возможность применения анти-VEGF-терапии в лечении гемофтальма на фоне пролиферативной диабетической ретинопатии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование серии случаев включены данные 8 пациентов (5 мужчин и 3 женщины), проходивших с июля 2015 по июль 2020 г. лечение в ФГБУ «ВЦГПХ» Минздрава России по поводу гемофтальма на фоне пролиферативной диабетической ретинопатии. Четверо пациентов страдали сахарным диабетом 1-го типа и четверо — сахарным диабетом 2-го типа на инсулинотерапии. Средний возраст пациентов с сахарным диабетом 1-го типа составил на момент обращения 26 лет (от 21 до 29 лет). Стаж основного заболевания у этой категории пациентов — от 15 до 23 лет. Средний возраст пациентов с сахарным диабетом 2-го типа составил на момент обращения 61 год (от 55 до 68 лет). Стаж сахарного диабета у этой категории пациентов варьировал в широких пределах: от 8 до 26 лет. Уровень гликированного гемоглобина HbA1c составил от 7,2 до 8,0 % и превышал индивидуальные целевые значения у 5 пациентов. Показатели артериального давления варьировали от 120/80 до 150/90 мм рт. ст.

У всех 8 пациентов поводом для обращения стало резкое снижение зрения, вызванное гемофтальмом, на единственном зрячем глазу. Причиной потери зрения парного глаза являлась неоваскулярная глаукома в 5 случаях и тракционная отслойка сетчатки в 3 случаях.

Всем пациентам проводили стандартное офтальмологическое обследование, включающее визометрию, авторефрактометрию (RC-5000, Tomey Co, Япония), автотонометрию (iCare TA01i, Tiolat, Финляндия), биомикроскопию, биомикроофтальмоскопию, ультразвуковое В-сканирование (UD-6000, Tomey Co, Япония) и при восстановлении прозрачности оптических сред — оптическую когерентную томографию (Cirrus HD-OCT, Carl Zeiss Meditec Inc., США).

Критерии включения в исследование: наличие гемофтальма длительностью менее 1 мес. на единственном зрячем глазу, острота зрения менее 0,05. Критерии исключения: возраст менее 18 лет, наличие катаракты, рубеоза радужки, неоваскулярной глаукомы, признаков витреоретинальной тракции или отслойки сетчатки в исследуемом глазу, ранее проведённые интраокулярные вмешательства в исследуемом глазу.

План лечения предусматривал три ежемесячные интравитреальные инъекции по 0,5 мг ранибизумаба с последующим переходом на режим «лечение и продление».

При восстановлении прозрачности оптических сред всем пациентам была выполнена панретинальная лазеркоагуляция. Следует отметить, что 3 пациентам ранее (до возникновения гемофтальма) была проведена лазеркоагуляция сетчатки исследуемого глаза, не доведённая, однако, до панретинального объёма.

Срок наблюдения составил от 12 до 54 мес.

Анализ полученных данных проводили с помощью параметрических методов статистики: сравнение средних значений по t-критерию Стьюдента для связанных выборок и дисперсионного анализа по Фишеру.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Мы наблюдали полную резорбцию гемофтальма через 1 мес. после второй (у 6 пациентов) или третьей (у 2 пациентов) интравитреальной инъекции ранибизумаба. Восстановление прозрачности оптических сред сопровождалось значимым повышением остроты зрения с 0,02 ± 0,005 до 0,24 ± 0,13 (t = 3,9; p = 0,01138).

После трех ежемесячных интравитреальных инъекций анти-VEGF-терапию продолжали в режиме «лечение и продление».

Срок наблюдения составил 12 мес. в двух случаях и от 36 до 54 мес. в шести случаях. За это время пациентам было выполнено от 4 до 18 интравитреальных инъекций ранибизумаба. Средняя величина интервала между инъекциями составила 11 нед.

В процессе лечения мы наблюдали рецидивы гемофтальма у 3 пациентов. Во всех случаях повторные кровоизлияния были связаны с превышением индивидуальной величины интервала между инъекциями. У всех пациентов полная прозрачность оптических сред была восстановлена на фоне продолжения анти-VEGF-терапии. Ни в одном случае не возникла необходимость в проведении витрэктомии.

У 4 пациентов пролиферативные диабетические изменения на глазном дне сопровождались клинически значимым макулярным отёком, выявленным по достижении прозрачности оптических сред. Мы наблюдали резорбцию макулярного отёка на фоне анти-VEGF-терапии у всех пациентов с дальнейшим повышением остроты зрения с 0,24 ± 0,13 до 0,3 ± 0,13, близким к порогу статистической значимости (t = 2,4; p = 0,05833).

В целом, в исследовании показано положительное влияние анти-VEGF-терапии при гемофтальме на фоне пролиферативной диабетической ретинопатии без признаков витреоретинальной тракции. Установлено, что интравитреальное введение ранибизумаба в режиме «лечение и продление» способствует полной резорбции гемофтальма через один месяц после второй или третьей интравитреальной инъекции (см. рис.). Показано, что анти-VEGF-терапия способствует повышению остроты зрения не только за счёт восстановления прозрачности оптических сред, но и за счёт резорбции макулярного отёка, который часто сопутствует пролиферативным диабетическим изменениям.

ОБСУЖДЕНИЕ

Насколько нам известно, настоящее исследование — это первое упоминание об использовании в лечении гемофтальма на фоне пролиферативной диабетической ретинопатии интравитреальных инъекций ранибизумаба в режиме «лечение и продление». Преимущество проведённого исследования выразилось в длительном сроке наблюдения, недостаток — в малом объёме выборки, который не позволяет сделать вывод об эффективности анти-VEGF-терапии в лечении гемофтальма на фоне пролиферативной диабетической ретинопатии.

Применение анти-VEGF-терапии при гемофтальме на фоне пролиферативной диабетической ретинопатии впервые описано R.F. Spaide и Y.L. Fisher в 2006 г. [14]. Авторы наблюдали повышение остроты зрения, частичную резорбцию гемофтальма и уменьшение неоваскуляризации у двух пациентов через 1 мес. после единственной интравитреальной инъекции бевацизумаба.

Пациентка И., 55 лет, обратилась по поводу резкого снижения зрения правого глаза в декабре 2016 г. В анамнезе — сахарный диабет 2-го типа на инсулинотерапии. Острота зрения при обращении составила 0,02, коррекции нет. По данным ультразвукового В-сканирования (a, b) диагностирован субтотальный гемофтальм. Через 1 мес. после третьей ежемесячной интравитреальной инъекции ранибизумаба мы наблюдали резорбцию гемофтальма (c, d) с повышением остроты зрения до 0,3, коррекции нет

Patient I., female, 55 years old, presented with a sudden loss of vision of her right eye in December 2016. The patient had a history of insulin-dependent type 2 diabetes mellitus. Visual acuity upon presentation was 0.02, no correction possible. B-scan ultrasound examination (a, b) showed severe vitreous hemorrhage. In 1 month after the third monthly intravitreal ranibizumab injection, a complete resolution of vitreous hemorrhage was found (c, d), accompanied by an improvement of visual acuity up to 0.3, no correction possible

A.A. Espinosa и соавт. [15] изучили эффективность единственной интравитреальной инъекции бевацизумаба в лечении гемофтальма на фоне пролиферативной диабетической ретинопатии у 73 пациентов (89 глаз). Через 6 нед. после инъекции полная или частичная резорбция гемофтальма произошла более чем в половине случаев гемофтальма лёгкой и средней тяжести и тяжёлого гемофтальма длительностью менее 3 мес. При длительно существующем (более 3 мес.) тяжёлом гемофтальме терапия оказалась неэффективной в 69 % случаев. Преимущество данного исследования — достаточный объём выборки. К недостаткам относится короткий срок наблюдения и малое количество интравитреальных инъекций.

N. Palarie и соавт. [16] изучили эффективность серии интравитреальных инъекций бевацизумаба при гемофтальме на фоне пролиферативной диабетической ретинопатии без признаков витреоретинальной тракции у 92 пациентов (105 глаз). В зависимости от длительности существования гемофтальма пациенты были разделены на 3 группы. В первую группу были включены 36 глаз с длительностью гемофтальма менее 6 мес., во вторую — 39 глаз с длительностью гемофтальма от 6 до 12 мес., в третью — 30 глаз с длительностью гемофтальма более одного года. Всем пациентам были проведены 3 интравитреальные инъекции бевацизумаба в ежемесячном режиме. Критерием эффективности анти-VEGF-терапии являлась полная резорбция гемофтальма или видимость более 90 % глазного дна. К концу срока наблюдения (36 мес.) полная резорбция гемофтальма отмечена в 100 % случаев в первой группе, в 77 % случаев во второй и в 66 % случаев в третьей группе. Авторы пришли к выводу, что анти-VEGF-терапия — это эффективный метод лечения гемофтальма на фоне пролиферативной диабетической ретинопатии без признаков витреоретинальной тракции, даже при длительном существовании гемофтальма, однако эффективность метода снижается при длительности гемофтальма более 12 мес. К преимуществам данного исследования можно отнести достаточный объём выборки и длительный срок наблюдения. К недостаткам — отсутствие упоминаний о сроках резорбции гемофтальма в каждой из групп. В частности, немалая доля рецидивов гемофтальма во второй (28 %) и третьей группе (37 %), вероятно, обусловлена крайне медленной резорбцией гемофтальма и отсутствием адекватного контроля за состоянием сетчатки. В этой связи, на наш взгляд, говорить об эффективности анти-VEGF-терапии в лечении гемофтальма на фоне пролиферативной диабетической ретинопатии можно при длительности гемофтальма не более 6 мес.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, анти-VEGF-терапию в режиме «лечение и продление» можно рекомендовать для лечения пациентов с гемофтальмом на фоне пролиферативной диабетической ретинопатии без признаков витреоретинальной тракции, в частности у пациентов с единственным зрячим глазом, у которых выбор тактики лечения следует проводить в пользу наименее инвазивного метода.

Об авторах

Айсылу Булатовна Галимова

ФГБУ «Всероссийский центр глазной и пластической хирургии» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автор, ответственный за переписку.
Email: aible@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7311-0954
SPIN-код: 2098-1918

канд. мед. наук, заведующая офтальмологическим отделением, ФГБУ «Всероссийский центр глазной и пластической хирургии» Минздрава России

Россия, Уфа

Венера Узбековна Галимова

ФГБУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: galimova.v@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1610-108X

д-р мед. наук, профессор, профессор кафедры офтальмологии с курсом ИДПО, ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Россия, Уфа

Список литературы

Дополнительные файлы