Новая клинико-морфологическая классификация эндотелиально-эпителиальной дистрофии роговицы

Полный текст

Введение

Вопросы изменений и уточнений классификаций в медицине всегда занимают главенствующее место в системе упорядочения накопленных знаний о предмете исследований. Наступил тот период развития медицинской науки, когда классификации, основанные только на морфометрических данных, должны уступить место более динамичным и применимым к практической деятельности. Сегодня не так важно сформулировать диагноз, соответствующий общим представлениям о патологической форме, как на любой стадии диагностики, динамического наблюдения и лечения определить рациональный алгоритм продвижения больного от этапа первичной диагностики в сторону тех сил и средств (учреждений), где ему может быть оказана исчерпывающая специализированная медицинская помощь на уровне общепринятых мировых стандартов.

Термины и определения

Эндотелиально-эпителиальная дистрофия (ЭЭД) роговицы — хроническое медленно прогрессирующее заболевание, которое трудно поддаётся лечению [4, 12]. Причиной развития ЭЭД роговицы могут быть первичные наследственно детерминированные поражения эндотелия роговицы или вторичные — после различных оперативных вмешательств, проникающих ранений глазного яблока и воспалительных процессов роговой оболочки [30].

Согласно последней классификации, принятой Международным комитетом по классификации роговичных дистрофий (IC3D — International Committee for Classification of Corneal Dystrophies) в 2015 году, к группе первичных генетически детерминированных эндотелиальных дистрофий относятся: эндотелиальная дистрофия роговицы Фукса (FECD — Fuch’s Endothelial Corneal Dystrophy), врождённая наследственная эндотелиальная дистрофия (CHED — Congenital Hereditary Endothelial Dystrophy), эндотелиальная дистрофия, связанная с Х-хромосомой (XECD — X-linked Endothelial Corneal Dystrophy), задняя полиморфная дистрофия (PPCD — Posterior Polymorphous Corneal Dystrophy) [38].

Наибольшую распространённость [11, 18] среди генетически детерминированных эндотелиальных дистрофий имеет эндотелиальная дистрофия роговицы Фукса. Впервые в 1910 году австрийский офтальмолог Е. Fuchs описал редкое в то время заболевание под названием «эпителиальная дистрофия роговицы» [19]. Предложенный Е. Fuchs термин «эпителиальная дистрофия» в настоящее время не используется, поскольку уже известно, что эпителий роговицы вовлекается в патологический процесс вторично, после эндотелиальной декомпенсации, на поздних стадиях заболевания.

Патогенез эндотелиальной дистрофии

Патогенетические механизмы развития эндотелиальной дистрофии роговицы Фукса локализуются в десцеметовой мембране (ДМ) и эндотелии. Эндотелий (задний эпителий) роговицы представляет собой однослойный плоский эпителий, состоящий из 300–350 тыс. гексагональной формы клеток, лежащих на ДМ. Размеры клеток относительно велики: толщина клеток составляет 4–5 мкм, ширина — до 18–20 мкм, они являются высокодифференцированными и относятся к долгоживущим клеткам [10]. Процентное содержание гексагональных эндотелиальных клеток (плеоморфизм) в норме составляет более 50 %, а коэффициент вариации площади клеток (полимегатизм) — менее 45 %. Задняя поверхность клеток, обращённая в переднюю камеру, свободна и иногда имеет микроворсинки. Передняя поверхность клеток прилежит к ДМ и связана с ней десмосомами, содержащими сложную сеть ветвей и анастомозирующих тоннелей, открывающихся к эндотелию. Связь эндотелиальных клеток с ДМ относительно слабая, легко нарушается при травмах, ожогах, в случаях развития и прогрессирования дегенеративных и дистрофических процессов. ДМ имеет мезодермальное происхождение и, как все базальные мембраны, состоит из коллагена IV и VIII типов. При электронной микроскопии в нормальной ДМ определяются два слоя: передняя полосатая зона и неполосатая зона [24, 36].

Особенности эндотелиального слоя роговицы

Плотность эндотелиальных клеток (ПЭК) меняется на всём протяжении жизни, но с разной динамикой. При рождении этот показатель составляет 3500–5000 кл./мм2. В первый год жизни ПЭК снижается преимущественно за счёт роста роговицы, в дальнейшей постнатальной эволюции органа зрения — за счёт уменьшения числа клеток. Естественная потеря клеток на интактных глазах в среднем составляет 0,6 % (0,3–1,0 %) в год до возраста 14 лет (в среднем 3000 кл/мм2), после чего потеря эндотелиальных клеток становится более интенсивной — 2,9 % в год [13, 15] и к зрелому возрасту ПЭК составляет 1400–2500 кл/мм2. Поэтому у пожилых больных в отличие от пациентов молодого возраста создаются предпосылки для более частого развития ЭЭД при различных патологических процессах в роговице и после оперативных вмешательств на глазном яблоке [16, 32]. Согласно аналитическим математическим прогностическим моделям эндотелий роговицы здорового человека способен поддерживать прозрачность роговицы примерно до 220 лет [7].

Известно, что в эндотелии роговицы человека, как и у всех приматов, практически отсутствуют митотические процессы [14, 22, 27, 35]. Тем не менее имеются данные, свидетельствующие о том, что эндотелий роговицы человека способен к пролиферации, однако существуют механизмы, которые ингибируют митоз клеток [26, 31, 34]. Некоторые авторы считают, что пролиферативный потенциал эндотелиальных клеток центральной и периферической зон роговицы отличается тем, что периферия роговицы является своего рода зоной регенерации, чем и объясняется прозрачная периферическая зона роговицы во многих случаях эндотелиальной дисфункции [23, 39].

Считается, что под влиянием генетических факторов эндотелиальные клетки приобретают морфологию и функции фибробластов и начинают вырабатывать коллагеновые фибриллы и вещество, аналогичное базальной мембране, приводя к образованию патологических пяти слоёв ДМ и её утолщению [28, 33].

Изучение этиопатогенеза ЭЭД роговицы позволяет чётко оценить динамику патологических изменений при данном заболевании. Современные методы исследования дают возможность безошибочно определить морфологические и функциональные изменения, происходящие в роговице.

Известные современные классификации

Существует много классификаций ЭЭД роговицы. В 1962 году И.Э. Барбель выделил 3 стадии клинического течения ЭЭД: первая — изменение эпителия, вторая — образование в эпителии «пузырей» и третья — появление поверхностной васкуляризации [2]. F. Fayrau к классификации И.Э. Барбеля добавил ещё 4-ю стадию и назвал её хронической отёчной кератопатией [17].

В 1992 году Т.У. Горгиладзе и др. была разработана клинико-анатомическая классификация, согласно которой ЭЭД роговицы (с учётом жалоб, клинико-анатомического состояния слоёв роговицы, изменений, происходящих в передней камере и со стороны структур переднего отдела глаза, а также тех осложнений, которые возникли в результате прогрессирования процесса) делится на 5 стадий. Стадия заболевания определяла показания к тому или другому виду лечения [5].

Известна и другая классификация (Waring G.O., et al., 1978) дистрофии Фукса, согласно которой выделяют 4 стадии [11, 37].

I стадия — изменения эндотелия в виде центрально расположенных единичных или сливных «капель», чаще появляющихся после 40 лет. Как правило, субъективные жалобы отсутствуют.

II стадия — возникновение отёка стромы и эпителия роговицы. Больные предъявляют жалобы на «туман» перед глазами, преимущественно в утреннее время, радужные круги вокруг источников света.

III стадия — образование эпителиальных кист, сливающихся в «пузырьки». При обнажении больные предъявляют жалобы на возникновение резких, колющих болей, чувство инородного тела.

IV стадия — развитие очагов стромального и субэпителиального помутнения, появление новообразованных сосудов. Отмечается уменьшение буллёзности и ослабление болевого синдрома.

За рубежом одной из популярных является классификация дистрофии Фукса, предложенная J. Krachmer et al. (1978) [29]. Она включает 6 стадий, основанных на обнаружении и подсчёте «капель» на задней поверхности роговицы в оптическом срезе и при ретролюминесценции.

1. 0 стадия — до 11 центрально расположенных «капель» на эндотелии обоих глаз.
2. I стадия — 12 или более центрально расположенных «капель».
3. II стадия — сливные центральные «капли» шириной 1–2 мм.
4. III стадия — сливные центральные «капли» шириной 2–5 мм.
5. IV стадия — сливные центральные «капли» шириной более 5 мм.
6. V стадия — сливные «капли» шириной более 5 мм, отёк стромы и/или отёк эпителия роговицы.

Данная классификация с применением конфокальной микроскопии, фоторегистрации «капель» при ретролюминесценции в комплексе с исследованием толщины роговицы в динамике позволяет достоверно установить прогрессирование заболевания на субклиническом уровне [20].

Одну из новых классификаций, основанных на данных конфокальной микроскопии, предложили сотрудники Уфимского НИИ глазных болезней (Бикбов М.М. и др., 2014). При морфологическом анализе конфосканов роговицы пациентов с ЭЭД были выделены 3 стадии течения болезни. Было акцентировано внимание на том, что при исследовании структуры роговицы необходимо оценивать форму, размер и плотность клеток эпителия; состояние боуменовой и десцеметовой мембран, кератоцитов, нервных волокон и экстрацеллюлярного матрикса стромы, субэпителиального нервного сплетения, эндотелия [8].

Согласно последней классификации роговичных дистрофий (2015), принятой международным комитетом (IC3D), дистрофия Фукса делится на 4 стадии [38].

1-я стадия — cornea guttata, начинается в центре и распространяется к периферии. У некоторых пациентов это состояние существует без декомпенсации функции роговицы в течение всей жизни.

2-я стадия — эндотелиальная декомпенсация и отёк стромы. Эндотелий роговицы имеет уплотнённый «металлический» вид с наличием или без наличия пылевидного пигмента. ДМ утолщена.

3-я стадия — стромальный отёк прогрессирует, и в процесс вовлекается эпителий, появляется интраэпителиальный и межэпителиальный отёк (эпителиальные «пузырьки»); буллёзная кератопатия.

4-я стадия — субэпителиальный фиброз, рубцевание, периферическая поверхностная васкуляризация.

В нашей стране общепринятой и самой распространённой считается классификация, предложенная В.В. Волковым и М.М. Дроновым в 1978 году, где по клиническим проявлениям ЭЭД роговицы делится на 5 стадий.

1-я стадия — эндотелиальная [6]. При биомикроскопии видны запотелость эндотелия, вызванная вакуолеобразным изменением клеток эндотелия, и точечные отложения коричневого или чёрного пигмента, складки ДМ. Субъективные ощущения отсутствуют. Острота зрения снижена незначительно. Продолжительность заболевания — от нескольких дней до 2–3 месяцев.

2-я стадия — стромальная. В процесс вовлекается строма. Эпителий в основном остаётся интактным и лишь слегка отекает. Больные жалуются на периодические сильные затуманивания зрения. Острота зрения снижается до 0,1–0,2, а иногда даже до сотых. Длительность стадии — до нескольких месяцев.

3-я стадия — эпителиальная или буллёзная. Отёк распространяется на всю толщу роговицы, увеличивается количество эпителиальных «пузырьков». Предъявляются жалобы на мучительные приступы болей. Острота зрения временами снижается до 0,001 — светоощущения. Длительность стадии — до нескольких лет.

4-я стадия — сосудистая. Возникает глубокая или поверхностная васкуляризация роговицы. Боль в глазу уменьшается. Зрение стойко понижается. Длительность стадии — многие годы.

5-я стадия — терминальная. Исчезают отёк роговицы и буллёзные изменения. Формируется глубокое васкуляризированное бельмо роговицы.

Э.В. Бойко и др. (2000) для более точного определения тяжести процесса, а также показаний к лазерному лечению и его объёму расширили и детализировали классификацию В.В. Волкова и М.М. Дронова (1978) [3]. По существу, авторы разбили каждую стадию заболевания на две подстадии в зависимости от площади поражения и состояния эндотелия.

Конфокальная микроскопия

Конфокальная микроскопия открывает принципиально новые возможности в диагностике ЭЭД. Одним из недостатков обычного светового микроскопа и созданной на его основе щелевой лампы являются внефокусные лучи, которые снижают контраст изображения, ограничивая разрешающую способность прибора. В конфокальном микроскопе эта проблема решена с помощью специальной диафрагмы, расположенной в плоскости промежуточного изображения, которая пропускает только те световые лучи, которые исходят от фокальной плоскости рассматриваемого объекта, тогда как лучи, отражённые от соседних точек и плоскостей, отсекаются. Таким образом, конфокальная микроскопия обеспечивает увеличение контраста изображения и разрешающей способности за счёт фильтрации внефокусных лучей [9].

Конфокальная микроскопия роговицы позволяет проводить прижизненное микроскопическое исследование всех слоёв роговицы, включая роговичный эпителий, боуменову мембрану (БМ), строму, ДМ и эндотелий. С помощью конфокальной микроскопии роговицы можно измерить толщину каждого из её слоёв, оценить количество, форму, размер клеток эпителия, стромы, эндотелия роговицы, степень десквамации эпителиальных клеток при воздействии контактных линз и хирургических вмешательств, а также оценить роговичные нервы [1, 25].

Существует несколько типов конфокальных микроскопов, используемых сегодня: тандемно-сканирующие, щелевые, лазерные. В настоящее время чаще используют конфокальный микроскоп со щелевыми полевыми диафрагмами Confoscan 4 японской фирмы Nidek, имеющий разрешающую способность 1 мкм. Некоторые преимущества в сравнении с ним имеет аппарат компании Heidelberg Engineering — лазерный конфокальный микроскоп для переднего и заднего отделов — Heidelberg Retinal Tomograph (HRT). Корнеальный модуль этого прибора — Rostock Cornea Module (RCM), в отличие от других аппаратов, даёт возможность исследовать не только центральную зону роговицы, но и все поверхностные структуры, а также передний сегмент глаза [21].

Современная модификация классификации Эндотелиально-эпителиальной дистрофии

На сегодняшний день в РФ конфокальная микроскопия роговицы является распространённым методом исследования. Учитывая важность оценки морфологического состояния роговичной ткани в выборе тактики лечения при ЭЭД и общедоступность приборов (Heidelberg Retinal Tomograph, Confoscan 4) в нашей стране, на 23-м Международном офтальмологическом конгрессе «Белые ночи – 2017» нами была предложена новая клинико-морфологическая классификация ЭЭД роговицы. Новая классификация представляет собой модификацию классификации Волкова – Дронова, где 2-я и 3-я стадии делятся на две подстадии. Данный подход к классификации обусловлен с тем, что одна стадия ЭЭД (по классификации Волкова – Дронова) может включать принципиально разные морфологические изменения роговичной ткани в разных зонах, что может повлиять на выбор тактики лечения. Ниже приводится описание тех подстадий ЭЭД, которые мы предлагаем выделять, используя данные конфосканирования роговицы.

2-я стадия — стромальная:

• а) в зоне БМ нарушается прозрачность, появляются повышенная рефлективность в строме, стромальные «отложения», складчатость в зоне ДМ, в центральной зоне отмечается снижение ПЭК до 15 %, полимегатизм больше 30 %, плеоморфизм меньше 58 %. Периферия роговицы — без патологии;
• б) снижение ПЭК на периферии до 10–15 %, полимегатизм и снижение плеоморфизма

3-я стадия

• а) буллёзная — отёк всех слоёв роговицы, «пузырьки» эпителия, уплотнена БМ, выражена извитость нервных волокон, эндотелий достоверно не визуализируется. Изменения могут затрагивать только центр роговицы;
• б) фиброзная — выявление фиброза в глубоких или поверхностных слоях стромы роговицы вне зависимости от площади и зоны поражения. Отмечается гиперрефлективность стромы роговицы, выраженное нарушение её прозрачности, «складчатая» строма. Нарушается ориентация коллагеновых фибрилл стромы, определяется их разнонаправленность.

Учитывая полученные при конфосканировании роговицы данные, мы рекомендуем при 1-й стадии только наблюдение, а при эндотелиальной декомпенсации (например, после факоэмульсификации) проведение персонализированной клеточной терапии (ПКТ) однократно или несколькими сеансами.

При 2a стадии показано выполнение коллагенового кросслинкинга (ККЛ), центрального десцеметорексиса (ДР) или комбинация этих методов (№ заявки на патент 2017111112, дата приоритета 03.04.2017), трансфер ДМ с эндотелием (DMET).

При стадии 2б, учитывая изменения на периферии роговицы, ДР менее эффективен, можно выполнить либо ККЛ для уменьшения отёка роговицы и улучшения остроты зрения, или другие хирургические вмешательства: DMET или трансплантация ДМ с эндотелием (DMEK).

При стадии 3a подход к лечению такой же, как и при стадии 2a, также можно рекомендовать трансплантацию ДМ с эндотелием (DMEK).

Принципиально отличается выбор тактики при стадии 3б. Из-за фиброзных изменений стромы эффективной может быть эндотелиальная кератопластика с десцеметорексисом (DSEK) или сквозная кератопластика (СКП).

При 4-й стадии возможно проведение DSEK или СКП; а при 5-й стадии — в силу необратимых изменений в роговице целесообразно выполнение только СКП.

Заключение

Мы подробно изложили существо предложенных до нас классификаций дистрофий роговицы для того, чтобы внести свои скромные предложения в длительно существующие парадигмы и обозначить их не как новую классификацию, а как модификацию привычной и хорошо известной. Надеемся, что использование наших предложений поможет тем, кто занимается патологией роговицы, повысить эффективность лечения профильных больных.

Об авторах

Инна Александровна Рикс

ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ им. И.П. Павлова» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: riks0503@yandex.ru

канд. мед. наук, ассистент кафедры офтальмологии с клиникой

Россия, Санкт-Петербург

Санасар Сурикович Папанян

ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ им. И.П. Павлова» Минздрава России

Email: dr.papanyan@yandex.ru

аспирант кафедры офтальмологии с клиникой

Россия, Санкт-Петербург

Сергей Юрьевич Астахов

ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ им. И.П. Павлова» Минздрава России

Email: astakhov73@mail.ru

д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой офтальмологии с клиникой

Россия, Санкт-Петербург

Сергей Александрович Новиков

ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ им. И.П. Павлова» Минздрава России

Email: serg2705@yandex.ru

д-р мед. наук, профессор кафедры офтальмологии с клиникой

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы