Molecular genetic aspects of complicated myopia pathogenesis

Full Text

Введение. Клиника, этиология и классификация миопии

Прогрессирующая миопия (ПМ), или близорукость, является наиболее распространённым заболеванием и ведущей причиной нарушения зрения во всём мире [1]. За 40 лет доля лиц со снижением зрения увеличилась в развитых странах с 25 до 41 % [2, 3]. Эпидемия ПМ является наиболее острой в странах Юго-Восточной Азии, где распространённость миопии у подростков и молодых взрослых превышает 70 %, а в некоторых популяциях она достигает 90 % среди выпускников школ, причём 10–20 % этих детей страдают миопией высокой степени, которая часто ассоциируется с другими серьёзными болезнями глаз [4–7].

Нормальное зрение определяется как эмметропия — точная координация параметров глаза, таких как осевая длина, кривизна роговицы, толщина хрусталика и глубина передней камеры, при которой положение заднего главного фокуса оптической системы глаза совпадает с сетчаткой. Нарушение этой координации вызывает аномалии рефракции (АР), такие как миопия (близорукость) и гиперметропия (дальнозоркость), которые представляют собой противоположные концы количественной шкалы сферической рефракции. ПМ развивается чаще всего в результате несоответствия между оптической силой глаза (фокусным расстоянием) и его осевой длиной, которое смещает изображение так, что оно находится вне фокуса за пределами сетчатки [2, 8, 9].

Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что миопия высокой степени является основным фактором риска катаракты, глаукомы, дегенерации жёлтого пятна, отслойки сетчатки и миопической макулопатии [3, 4]. По оценкам ВОЗ, к 2020 г. каждый третий человек на Земле будет близоруким [10]. Развитие рефракции глаз контролируется как экологическими, так и генетическими факторами, причём генетические факторы играют детерминирующую роль в реализации влияния экологических факторов на развитие рефракции [3, 11]. На генетические факторы приходится 60–90 % дисперсии преломления [11], а вклад наследственности в развитие миопии может достигать 98 % [9]. Образ жизни служит основным экологическим фактором развития миопии: имеет значение количество времени, отданного обучению, кропотливой работе и мероприятиям на открытом воздухе. Первые два показателя положительно коррелируют с риском развития миопии, а количество мероприятий вне помещений — отрицательно [2, 6, 9].

Миопию обычно разделяют на физиологическую с низким или умеренным отклонением рефракции и миопию высокой степени (ПМ). Дихотомический уровень между ними установлен при сферическом преломляющем эквиваленте –6 диоптрий. Пациенты с высокой миопией имеют сферическую АР ≥ –6,0 диоптрии и осевую длину ≥ 26,0 мм [2, 7]. Эта классификация предполагает, что физиологическая миопия не имеет дополнительных рисков по сравнению с эмметропией, что неверно. Макулопатия является самым разрушительным осложнением миопии, приводящим к потере зрения из-за атрофии пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) и/или субретинальной неоваскуляризации. Отслойка сетчатки — другое осложнение ПМ, вторичной по отношению к истончению и дистрофии периферической сетчатки в результате увеличения осевой длины [2]. Высокая миопия может сопровождаться патологическими изменениями сетчатки и сопутствующими заболеваниями глаз, такими как отслойка сетчатки, катаракта, глаукома, поэтому высокую миопию также называют патологической или дегенеративной миопией [7]. Исследования животных и человека в течение несколько десятилетий показали, что сетчатка играет ведущую роль в регуляции роста глаза, влияя на его реконструкцию посредством обработки изображения и передачи сигналов в склеру, чтобы компенсировать АР [2]. Визуальные стимулы активируют сигнальный каскад в сетчатке, который проходит через ПЭС и сосудистую оболочку, чтобы направлять ремоделирование склеры глазного яблока [8]. Эти сложные взаимодействия подтверждаются ассоциацией с АР множеством генов, экспрессирующихся в сетчатке [2].

Генетика прогрессирующей миопии

ПМ представляет собой сложное расстройство рефракции, контролируемое десятками генов [2, 8]. Большинство генетических вариантов, лежащих в основе миопии, характеризуется слабым эффектом и/или низкой частотой, что затрудняет их определение с помощью классических генетических подходов. Идентифицированные гены отвечают за менее чем 10 % от общего числа случаев миопии, что свидетельствует о существовании большого числа ещё неизвестных низкочастотных вариантов и/или вариантов со слабым эффектом [3]. Генетическое исследование рефракции даёт возможность обнаружения ключевых молекул, которые играют важную роль в развитии рефракции и могут служить мишенями для факторов окружающей среды, вызывающих изменение преломления. Генетические изменения этих молекул могут привести непосредственно к АР [12].

Наиболее распространённые типы АР чаще всего наследуются как сложные полигенные признаки, в то время как крайние формы, особенно формы с ранним началом или те, которые сопровождаются другими глазными и/или системными аномалиями, — результат моногенных дефектов [12]. Большинство случаев миопии являются несиндромальными [8], однако высокая миопия часто сопровождается другими нарушениями, такими как синдром Стиклера, синдром Марфана, синдром полной врождённой ночной слепоты (CSNB), синдром глухоты и миопии и др. К глазным или системным заболеваниям, которые всегда сопровождаются высокой миопией, относятся retinitis pigmentosa (мутации в генах RP2 и RPGR); врождённая ночная слепота (мутации в генах NYX, CACNA1F, GRM6 и LRIT3); синдром Стиклера (мутации в генах COL2A1 и COL11A1); синдром Марфана (мутации в гене FBN1); синдром Вайля – Маркезани (мутации в генах ADAMTS10 и ADAMTS17); синдром Кноблоха (мутации в гене COL18A1); синдром микрокорнеа, миопической хориоретинальной атрофии и телекантуса (мутации в гене ADAMTS18); синдром Коэна (мутации в гене VPS13B) [12]. Семейные формы высокой миопии наследуются как аутосомно-доминантное (чаще всего), аутосомно-рецессивное или Х-сцепленное моногенное расстройство (табл.) [7].

 

Таблица. Гены, наиболее достоверно ассоциированные с прогрессирующей миопией в двух и более популяциях

Table. Genes most reliably associated with myopia in two or more populations

Ген (локализация)	Сайт	Полиморфизм ДНК (белок)	Фенотип
Гены предрасположенности к миопии со слабым эффектом
PRSS56 (2q37.1)	rs1550094	A/T	морфология и осевая длина глаза
BMP3 (4q13.3-q21.23)	rs5022942 rs5022942	A/G G/A	продукция белков внеклеточного матрикса роговицы, морфология и осевая длина глаза
KCNQ5 (6q13)	rs7744813	С/А	функция фоторецепторов колбочек и палочек
LAMA2 (6q22-23)	rs12193446 rs12205363	A/G Т/С	структурный белок внеклеточного матрикса склеры, влияет на осевую длину глаза
TJP2/ ZO2 (9q13-q21)	rs11145746	G/A	компонент эпителия роговицы, необходим для правильной сборки эпителиальных структур.
RDH5 (12q13-14)	rs3138142	С/Т	цикл превращений родопсина в сетчатке — регенерация светочувствительного компонента фоторецепторов 11-цис-ретиналя
ZIC2 (13q32)	rs4291789	C/G	регулирует развитие ретинальных ганглиев
RASGRF1 (15q25)	rs28412916 rs939658	А/С G/А	экспрессируется в сетчатке, сигнальный белок в развитии нервной ткани и сетчатки
GJD2/Cxc36 (15q14)	rs11073058 rs634990 rs524952	G/Т Т/С А/Т	регулирует рост глаза через взаимодействие ганглиозных и амакриновых клеток, влияет на функцию фоторецепторов и осевую длину
RBFOX1 (16p13)	rs17648524	G/С	развитие нейронов
SHISA6/DNAH9 (17p12)	rs2969180 rs2908972	А/G А/Т	осевая длина глаза, функция фоторецепторов
APLP2 (11q23-24)	rs188663068 rs7127037	G/А A/T	модулятор электрофизиологических свойств сетчатки и синаптической трансмиссии глицинергических амакриновых клеток сетчатки
ZMAT4 (8)	rs2137277	A/G	сигнальный белок, регулирует функцию фоторецепторов сетчатки и рост аксонов ретинальных ганглиев
CTNND2 (5p15.2)	rs12716080 rs6885224	нет данных	морфогенез сетчатки, адгезия клеток сетчатки
DLG2 (11)	rs2155413	С/А	нет данных
LRRC4C (11)	rs1381566	Т/G	нет данных
ZFHX1B (2q22-q23)	rs13382811	нет данных	регуляция TGF-b-зависимого сигнального пути
VIPR2 (7q36.3)	rs2730220	G/A	активация аденилатциклазы и продукции цАМФ
SNTB1 (8q24.12)	rs7839488 rs4395927	нд нд	уровень холестерина
NYX (Xp11.4)	нет данных нет данных	626G/C 121delG 335T/C 529_530delGCinsAT	синаптическая передача сигнала фоторецепторов
CCDC111 нд	нет данных	265Т/G (Y89D)	репликация и репарация повреждений ДНК в клетках глазных тканей
WNT7B (22q13)	rs10453441 rs200329677	А/Т Нд	кривизна роговицы и осевая длина глаза
Гены с менделевским типом наследования
ZNF644 (1p22.2)	rs1713123 rs193167060 rs200221992	1250ТА (3’UTR) 3266AG (Y1089C) 1338GA (R446R)	аутосомно-доминантный тип высокой миопии
SCO2 (22q12.33)	нд rs74315511 rs8139305 rs74315510	341GA (R114H) 418GA (Q140K) 776CT (A259V) 157СТ (Q53*)	белок-шаперон митохондриальной цитохром-С-оксидазы в сетчатке, пигментном эпителии сетчатки, хориоидее и склере, аутосомно-доминантный тип высокой миопии
LRPAP1 (4p16)	rs786205127 нет данных нет данных	605delA (N202W) 863-864del (I288R) 199delC (G67S)	регуляция синтеза коллагена и структуры внеклеточного матрикса склеры, влияет на осевую длину глаза, аутосомно-рецессивный тип высокой миопии
LEPREL1 (3q28)	нет данных нет данных	1523GT (G508V) 292delC (G100A)	аутосомно-рецессивный тип высокой миопии
SLC39A5 (12q13)	нет данных rs19962458 нет данных	1238GC (G413A) 141CG (Y47*) 911T/C	нарушение сигнального пути BMP/TGF-β и структуры внеклеточного матрикса склеры, аутосомно-доминантный тип высокой миопии
CTSH (15q25.1)	нет данных	c.485–488del (сравни с текстом)	влияет на осевую длину, аутосомно-рецессивный тип высокой миопии

 

Традиционные генетические исследования основаны на анализе семей с крайними формами АР (миопия высокой степени). Мутации генов с менделевским типом наследования, таких как ZNF644 (zinc finger protein 644 isoform 1), LRPAP1 (low density lipoprotein receptor-related protein-associated protein 1), LEPREL1 (leprecan-like protein 1), CTSH (cathepsin H), SCO2 (cytochrome С oxidase assembly protein), SLC39A5 (solute carrier family 39, zinc transporter, member 5), объясняют только небольшую долю случаев высокой миопии, и патогенез её до сих пор неясен [4].

Ген ZNF644 кодирует транскрипционный фактор, который экспрессируется во всех тканях, включая ткани глаза, предположительно регулирует рост и осевую длину глаза. Миссенс-мутации гена ZNF644 идентифицированы как причина миопии высокой степени. Все эти мутации затрагивают высококонсервативные сайты. Биологическая функция и механизм действия этого гена в патогенезе высокой миопии неизвестны [7]. Ген LEPREL1 кодирует пролил-3-гидроксилазу 2, которая влияет на структуру коллагенов I (склеры и роговицы) и IV(капсулы хрусталика) и внеклеточного матрикса (ВКМ) этих тканей. Мутации в гене LEPREL1 приводят к особому фенотипу подвывиха хрусталика, который отличается от других наличием дополнительных особенностей: ювенильного помутнения хрусталика, осевой мио пии и предрасположенности к отслойке сетчатки [13]. Ген LRPAP1 кодирует белок LRP1 (lipoprotein receptor-related proteins 1), который влияет на активность цитокина TGF-b1. Дефицит белка LRP1 активирует TGF-b1-зависимый сигнальный путь у пациентов с изолированной высокой миопией и у пациентов с синдромом Марфана, который характеризуется повышенной активностью TGF-b1. Мутации потери функции гена LRPAP1 приводят к отсутствию функционального белка, некорректному ремоделированию ВКМ в развивающихся глазах, вызывают тяжёлую миопию очень высокой степени в диапазоне от –17D до –32D [13, 14]. Ген CTSH кодирует цистеинпротеазу, известную как цистеин-катепсин и обладающую эндо- и экзопептидазной активностью. Делеция 4 пар нуклеотидов (c.485_488del) увеличивает осевую длину глаза по неизвестному механизму, вероятно изменяя структуру ВКМ [14].

Ген SCO2 кодирует белок гомеостаза меди, влияющий на активность митохондриальной цитохром-С-оксидазы. Нормальный метаболизм меди имеет большое значение для развития рефракции. Дефицит меди обусловливает дегенерацию сетчатки и исчезновение фоторецепторных клеток, повышенную эластичность склеральной стенки, АР и миопию. Продемонстрирован терапевтический эффект добавок меди у пациентов с миопией. Белок SCO2 играет важную роль в росте и развитии глаз, участвует в катализе восстановления кислорода цитохром-С-оксидазой в митохондриальной дыхательной цепи и в метаболизме АТФ. Вследствие дефицита белка SCO2 может повыситься уровень активных форм кислорода и увеличиться окислительное повреждение ДНК, особенно в органах с высокой энергетической потребностью, к которым относится сетчатка. Окислительный стресс может изменить функции сетчатки и, следовательно, качество изображения. Дестабилизация белка SCO2 в результате мутации приводит к истончению сетчатки и развитию высокой миопии — в среднем –11D [15].

Ген SLC39A5 экспрессируется на всех стадиях развития глаз, главным образом в склере и сетчатке. SLC39A5 кодирует белок ZIP5 — транспортер цинка, необходимого для развития глаз. Белок ZIP5 локализован в мембранах различных клеточных структур. Мутации потери функции в гене SLC39A5 приводят к отсутствию белка ZIP5, нарушают сигнальный путь BMP/TGF-β (bone morphogenic protein/transforming growth factor-β), вовлечённый в патогенез высокой миопии по механизму, связанному с дефицитом цинка, и влияют на рефракцию предположительно посредством изменения ВКМ склеры [4].

Ген APLP2 (amyloid beta precursor-like protein 2) кодирует белок APLP2 — гомолог белка-предшественника b-амилоида. Низкочастотные однонуклеотидные полиморфизмы (ОНП) в промоторе и прилегающей к нему 5’-нетранслируемой области гена APLP2 в исследованиях ALSPAC (Avon Longitudinal Study of Parents andChildren) популяции Великобритании (3819 детей в возрастном диа пазоне 8–15 лет; ОНП rs188663068) и CREAM (Consortium for Refractive Error and Myopia) европейских и азиатских популяций (45 758 взрослых; ОНП rs7127037) ассоциированы с АР, снижением контрастной чувствительности и изменением электрофизиологических свойств биполярных и глицинергических амакринных клеток сетчатки, экспрессирующих APLP2. Ген APLP2, который вовлечён в синаптическую трансмиссию в ЦНС, гиперэкспрессируется при миопии и подавлен при дальнозоркости. Аллели риска APLP2 придают восприимчивость к миопии только у детей, ежедневно отдающих много времени чтению, что подтверждает взаимодействие генов и факторов окружающей среды, лежащих в основе близорукости [3, 11].

Исследование генетических основ миопии достигло значительного прогресса благодаря полногеномным ассоциативным исследованиям (genome-wide association studies, GWAS) [16]. Два крупнейших метаанализа GWAS–CREAM с участием 37 382 лиц европейского происхождения и 8376 лиц из азиатских популяций по критерию среднего сферического эквивалента (MSE) [11] и 23andMe database с участием 45 771 жителя США европейского происхождения по критерию возраста наступления миопии [8] идентифицировали более 50 генов, ассоциированных с миопией. Эти исследования показали замечательное совпадение 13 полиморфизмов и даже величины их влияния в различных популяциях [17]. В обоих исследованиях идентифицирована высокодостоверная ассоциация (р < 5 ∙ 10–8) АР и возраста начала миопии с ОНП в генах PRSS56 (protease serine 56), BMP3 (bone morphogenic protein 3), KCNQ5 (potassium voltage-gated channel, KQT-like subfamily, member 5), LAMA2 (laminin, alpha 2 subunit), TJP2 (tight junction protein 2)/ZO2 (zonula occludens proteins 2), RDH5(retinol dehydrogenase 5, 11-cis/9-cis), RGR (retinal G protein-coupled receptor), ZIC2 (Zic family member 2), RASGRF1 (Ras protein-specific guanine nucleotide-releasing factor 1), GJD2 (gap junction protein delta 2)/Cxc36(connexin 36), RBFOX1 (RNA binding protein, fox-1) и SHISA6 (shisa family member 6)/DNAH9 (dynein, axonemal, heavy chain 9). Однако эти ОНП могут объяснить только 3,4 % ОР [18]. Это означает, что большинство аллелей, влияющих на рефракцию, имеют слабый эффект.

Высокодостоверные ассоциации ОНП в генах RDH5 (rs3138142, p = 1,8 ∙ 10–20) и RGR (rs745480, p = 2,5 ∙ 10–10) с миопией объясняются их участием в цикле превращений родо псина в сетчатке (визуальном цикле сетчатки) — регенерации светочувствительного компонента фоторецепторов 11-цис-ретиналя в ПЭС. Мутации в гене RDH5 встречаются также у пациентов с гемералопией, редкой формой врождённой ночной слепоты, и прогрессирующей дистрофией колбочек, а мутации в RGR — при пигментном ретините [8].

Ген RBFOX1 кодирует один из РНК-связывающих белков, который регулирует альтернативный сплайсинг нескольких нейронных транскриптов, участвующих в развитии и созревании нейронов [2, 8]. Ген KCNQ5 кодирует потенциалзависимый калиевый канал KQT5, экспрессируется в ПЭС и нервных клетках сетчатки, влияет на возбудимость электрически активных клеток и является важным регулятором мембранного потенциала покоя. Канал KQT5 регулирует поток ионов через ПЭС и влияет на функцию фоторецепторов колбочек и палочек. ОНП в сайте rs7744813 гена KCNQ5 ассоциирован с мио пией [8, 9].

По данным GWAS, с миопией высокой степени ассоциированы ОНП в генах CTNND2 (δ-catenin)/NPRAP (neural plakophilin-related arm-repeat protein), ZFHX1B (zinc finger E-box binding homeobox 2), VIPR2 (vasoactive intestinal peptide receptor 2) и SNTB1 (syntrophin beta 1) [12]. Ген CTNND2 экспрессируется в нервных и нейроэндокринных тканях и кодирует белок клеточной адгезии дельта-катенин. Повышенная экспрессия дельта-катенина нарушает межклеточные связи. Ген ZFHX1B кодирует транскрипционный корепрессор, участвующий в регуляции TGF-b-зависимого сигнального пути. Другие члены этого сигнального пути, BMP2 и BMP3, также известны вовлечённостью в контроль рефракции [11]. Гены VIPR2 и SNTB1 экспрессируются в сетчатке, хориоидее и ПЭС. Ген VIPR2 кодирует трансмембранный рецептор, который участвует в активации аденилатциклазы и продукции цАМФ. Ген SNTB1 кодирует ABCA1-связывающий белок b1-syntrophin. Белок ABCA1 играет важную роль в метаболизме холестерина, и взаимодействие b1-syntrophin/ABCA1 важно для выведения холестерина. Высокий уровень холестерина является основным фактором риска различных заболеваний глаз, таких как окклюзия вены сетчатки, возрастная макулярная дегенерация, открыто угольная глаукома и диабетическая ретинопатия.

ОНП в сайте rs12193446 гена LAMA2 проявляет наиболее сильную ассоциацию с миопией (р = 1,4 ∙ 10–45). Будучи интегральной частью ВКМ, ламинин играет важнейшую роль в развитии и поддержании различных структур глаза, изменения в составе ВКМ склеры изменяют осевую длину глаза [8].

Праймаза-полимераза PrimPol участвует в реп ликации ДНК и репарации повреждений ДНК, индуцированных ультрафиолетовым светом. Ген CCDC111 (coiled-coil domain containing 111), кодирующий фермент PrimPol, экспрессируется в клетках роговицы, хориоидеи, склеры, сетчатки и хрусталика. Мутация 265Т/G, которая приводит к замене тирозина-89 на аспарагиновую кислоту (PrimPolY89D), идентифицирована у пациентов с семейной и спорадической формами высокой миопии (до –32,15 D). Она нарушает способность фермента связываться с ДНК и дезоксирибонуклеотидами, резко уменьшая и праймазную, и полимеразную активность, снижает жизнеспособность клеток после повреждения ДНК и способствует развитию высокой миопии. Авторы постулировали, что мутация Y89D нарушает глобальную структуру PrimPol, в результате чего клетки проходят клеточный цикл с недореплицированной ДНК, и, следовательно, присутствие мутантной PrimPolY89D наносит клетке больше вреда, чем простое отсутствие фермента [5].

Механизмы сигнальной трансдукции в контексте развития ПМ интенсивно исследуется. Ген WNT7B (wingless-type mouse mammary tumor virus integration site family member 7B), член известного семейства сигнальных онкогенов, идентифицирован как ген предрасположенности к высокой миопии, вовлечённый в контроль осевой длины глаза и кривизны роговицы. Коннексин-36, кодируемый геном GJD2, локализован в синапсах между альфа-ганглиозными клетками, амакринными клетками AII, колбочковыми и фоторецепторными клетками. Межклеточные контакты резко редуцированы у мышей, лишённых GJD2. Ген GJD2 высокодостоверно ассоциирован с ОР и миопией (rs634990, p = 2,21 ∙ 10–14) [19]. Гены WNT7B и GJD2 координированно регулируют нормальный рост глаза через взаимодействие между ганглиозными и амакринными клетками. Исследование GWAS в японской (n = 9804), китайской (n = 2674) и европейских (n = 2690) популяциях подтвердило ассоциацию гена GJD2 с миопией и её зависимость от генотипа WNT7B. Эффект Т-аллеля риска по сайту rs11073058 в гене GJD2 на сферический эквивалент был наибольшим на фоне генотипов АТ и ТТ по сайту WNT7B rs10453441. Эти данные свидетельствуют о том, что эффекты WNT7B проявляются, когда нарушены компенсаторные механизмы глазных структур для контроля ОР, что и приводит к развитию высокой миопии. На это указывает также тот факт, что при экспериментальной миопии экспрессия WNT7B подавлена в роговице и активирована в ганглиозных клетках сетчатки [1].

Гены ZIC2 (Zic family member 2) и ZMAT4 (zinc finger, matrin-type 4) регулируют рост нейронов ретинальных ганглиев в процессе развития и функционирования фоторецепторных клеток. Обнаружена ассоциация миопии с ОНП в генах, вовлечённых в развитие нейронов, роль которых в развитии зрения неизвестна: KCNMA1 (potassium large conductance calcium-activated channel, subfamily M, alpha member 1, rs6480859); LRRC4C (leucine rich repeating region containing 4C, rs1381566); DLG2 (discs, large homolog 2, rs2155413) [8].

Мутации в гене NYX (nyctalopin) приводят к полной врождённой слепоте (congenital stationary night blindness, CSNB1), которая всегда сопровождается высокой миопией. В настоящее время в гене NYX известны 59 мутаций, ассоциированных с CSNB1, 4 из них найдены в семьях с миопией высокой степени без CSNB1. Белок nyctalopin участвует в процессе синаптической передачи биохимического сигнала от фоторецепторов к биполярным клеткам в сетчатке глаза. При изолированной высокой миопии редуцирован сигнал колбочек, а при миопии с CSNB1 — сигнал палочек [20].

Интересную закономерность выявил метаанализ ассоциации между генетическими вариантами, миопическими АР и экологическими факторами. Аллели риска проявляют индивидуальную ассоциацию с АР у лиц с высшим образованием (SHISA6/DNAH9, rs2969180, p = 3,6 ∙ 10–6; GJD2, rs524952, p = 1,68 ∙ 10–5; ZMAT4, rs2137277, p = 1,68 ∙ 10–4), в то время как ассоциация этих локусов у лиц со средним образованием недостоверна или находится на пороге значимости. Оценка риска с помощью ассоциированных ОНП продемонстрировала десятикратно более высокий риск миопии у лиц, несущих наибольший генетический груз. Наиболее значимая ассоциация с MSE наблюдалась при сочетании аллелей риска ОНП генов SHISA6/DNAH9, GJD2 и ZMAT4 (p = 4,40 ∙ 10–8). Каждая дополнительная копия аллеля риска увеличивает миопию на –0,35 D у высокообразованных людей (p = 2,01 ∙ 10–13), тогда как в группе менее образованных лиц — только на –0,06 D (р = 0,014) [21].

Японские специалисты предложили анализировать не только ассоциированные с миопией единичные ОНП, но и «ген + 10 000 пар оснований» или даже «ген + 50 000 пар оснований». Сравнение показало ограниченность воспроизведения результатов по индивидуальным ОНП в разных этнических популяциях и значительно боʹльшую воспроизводимость данных, полученных с помощью двух других методов. С помощью нового подхода удалось установить одинаковое направление эффекта большинства генов, ассоциированных с миопией, в европейских, японской и других азиатских популяциях. В то же время ген BMP3 показал противоположный эффект на риск миопии в европейских и азиатских популяциях. Минорные аллели rs1960445 и rs4458448 в гене BMP3 выступают фактором риска миопии у европеоидов и имеют защитный эффект у азиатов [22].

Для множества локусов несиндромальной миопии высокой степени гены не определены, в том числе для локусов аутосомно-доминантной (18p11.31, 12q, 17q21-q22, 4q22-q27, 2q37.1, 10q21.1, 5p15.33-p15.2, 7p15, 5p15.1 и 13q12.12), аутосомно-рецессивной (14q21-q24) и Х-хромосомной миопии (Xq23-q25). Обнаружено, что локусы 2q37, 4q21, 6q13, 6q22, 8p11, 8q12, 10q21, 13q32, 15q14 и 16p13 ассоциированы с возрастом начала миопии [8] и MSE [10, 12, 22]. Дополнительные локусы картированы на хромосомах 11q24.1, 4q25, 1q41, 22q12, 11p13, 3q26, 4q12, 8p23, 1p36, 12q21-23 [2]. Эти исследования убедительно доказали полигенную природу рефракции и общей миопии.

Заключение

Распространённость миопии высокой степени и связанных с нею осложнений растёт, и эта тенденция особенно заметна в урбанизированных регионах. Миопия генетически чрезвычайно гетерогенна. Ряд генов и генетических локусов идентифицирован для миопии высокой степени на основании результатов GWAS, анализа сцеп ления ген — признак, секвенирования генома и анализа генов-кандидатов.

Сложный фенотип АР является результатом кумулятивного эффекта большого числа ОНП, каждый из которых оказывает умеренный эффект. В ранних малоинформативных исследованиях индивидуальных ОНП оценка часто занижалась, им на смену пришёл подход GWAS, с помощью которого был установлен вклад в развитие рефракции и миопии нескольких биологических путей, регулирующих ремоделирование ВКМ, цикл превращений родопсина в сетчатке, рост глаз и тела, развитие нейронов сетчатки, ионный транспорт и нейротрансмиссию [2]. Наборы ОНП, идентифицированных в разных популяциях, совпадают не полностью. Метаанализ GWAS показал, что не все локусы, ассоциированные с рефракцией, ассоциированы также с осевой длиной глаза [12], а гены, ассоциированные с осевой длиной, не обязательно ассоциированы с АР [23]. Это может быть объяснено компенсационными эффектами других биометрических глазных компонентов, таких как кривизна и оптическая сила роговицы [24]. Некоторые ассоциации согласуются с представлениями о том, что сигнальный каскад из сетчатки контролирует ремоделирование склеры и в конечном счёте рост глаза и что ПЭС играет ключевую роль в этом процессе. Ряд ассоциаций указывает на потенциальное значение раннего развития нейронов, особенно роста и топографической организации ганглиозных клеток сетчатки, в развитии миопии [8]. Необходимо дальнейшее изучение молекулярных механизмов, регулирующих экспрессию фенотипа АР, так как лежащие в их основе специфические генотипы предрасполагают к осложнениям, для лечения которых может быть разработана специфическая индивидуальная фармакотерапия. Мутантные молекулы представляют собой потенциальные терапевтические мишени, для коррекции которых могут быть созданы специфические лекарственные соединения.

Авторы данной статьи заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов:

А.Н. Куликов, С.В. Чурашов, В.А. Рейтузов — концепция.

В.А. Рейтузов — анализ полученных данных, написание текста.

About the authors

Alexey N. Kulikov

Military Medical Academy of S.M. Kirov

Author for correspondence.
Email: alexey.kulikov@mail.ru
SPIN-code: 6440-7706

MD, PhD, DMedSc, Professor, Head of the Department. Ophthalmology Department

Russian Federation, St. Petersburg

Sergey V. Churashov

Military Medical Academy of S.M. Kirov

Email: Churashoff@mail.ru

MD, PhD, DMedSc, Assistant Professor, Professor Ophthalmology Department

Russian Federation, St. Petersburg

Vladimir A. Reytuzov

Military Medical Academy of S.M. Kirov

Email: varvar.61@mail.ru

Сandidate of Medical Science, Assistant Professor Ophthalmology Department

Russian Federation, St. Petersburg

References

Supplementary files