ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РАЗВИТИЯ ЭПИЛЕПТИЧЕСКОГО СИНДРОМА У БОЛЬНЫХ С ОПУХОЛЯМИ ГОЛОВНОГО МОЗГА НА ОСНОВЕ КОМПЛЕКСА НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ И ЛОГИТ-РЕГРЕССИОННОГО АНАЛИЗА

Полный текст

В настоящее время активно изучается возможность включения в схему диагностики опухолей головного мозга (ОГМ) оценки функционального состояния головного мозга различными нейрофизиологическими методами. Вопросы лечения ОГМ остаются актуальной проблемой с о- временной онкологии, поскольку выживаемость пациентов с опухолями головного мозга несмотря на значительные успехи и достижения отечественной и мировой науки остается достаточно низкой', а само заболевание приводит к ранней' инвалид и- зации и снижению качества жизни [1]. C целью обеспечения комплексного подхода к лечению больных ОГМ активно изучается возможность включения в схему диагностики ОГМ оценки функционального состояния головного мозга различными нейрофизиологическими методами. Данные неировизуализации позволяют судить только о морфологии опухоли. Функциональная активность мозга у больных с опухолями центральной' нервной' системы всегда в той' или иной степени нарушена [2]. Изменение деятельности сердечнососудистой системы, в том числе сердечного ритма, является наиболее ярким индикатором отклонений, возникающих в регулирующих системах. Они предшествуют гемодинамическим, метаболическим, энергетическим нарушениям и могут быть наиболее ранними прогностическими признаками неблагополучия пациента [3, 4]. Крайне низкая эффективность существующих методов лечения злокачественных опухолей' головного мозга требует поиска новых методологических подхо дов и разработки инновационных лечебных стратегии' для борьбы с указанными новообразованиями [5]. Оценка функциональных резервов по степени напряжения регуляторных систем позволяет охарактеризовать их включение в реализацию адаптивных перестроек организма [6-8].

Материалы и методы

В исследовании приняло участие 88 больных, поступивших на лечение в нейрохирургическое отделение Рязанской ОКБ с диагнозом - опухоль головного мозга в возрасте от 22 до 83 лет (средний возраст 56,4±14,7) по направлению из ОКП и районных больниц Рязанской области. Диагноз устанавливался в соответствии с гистологическими данными с учетом морфологических критериев злокачественности. Больные с первичными ОГМ составили 66 (75%). Опухоли локализовались в теменной доле - 27 (30,1%), лобной доле - 17 (19,3%), височной доле - 16 (18,2%), мозжечке - 8 (9%), петрокливальной области - 6 (6,8%), затылочной доле - 5 (5,7%), парацентральной области 5 (5,7%), супраселлярной области - 2 (2,2%) и 2 (2,2%) - множественных локализаций. Больные ОГМ высокой степени злокачественности составляли 41 (46,6%): глиобластомы - 24 (27%), анапластические астроцитомы - 10 (11,4%), эпендимомы - 3 (3,4%) олигодендроглиомы - 3 (3,4%) и лимфомы - 1 (1,1%). Больные ОГМ низкой степени злокачественности составляли 25 (28,4%): менингиомы -19 (22%) и аденомы гипофиза - 2 (2,3%). Менингиомы выявлялись реже, чем опухоли высокой степени злокачественности в 54%. Больных с вторичными ОГМ (церебральные метастазы) составили 22 (25%): преимущественно от рака легкого (11), толстой кишки (4), яичников (2), кожи (2), молочной железы (1 ), щитовидной железы (1 ) и мочевого пузыря (1). Парциальные (фокальные) припадки наблюдались у 8 (36,4%) больных ОГМ с эпилептическим синдромом; моторные - у 5 (62,5%), чувствительные - у 1 (12,5%), вегетативные - у 1 (12,5%) и психоэмоциональные - у 1 (12,5%). Парциальные припадки с вторичной генерализацией также наблюдались у 8 (36,4%) больных данной группы. Больные с генерализованными тонико-клоническими припадками составили 6 (13,6%). По эпилептогенным свойствам преобладали следующие гистологические виды опухолей: мультиформная глиобластома - у 8 (36,4%), менингиома - у 6 (27%), вторичные ОГМ - у 4 (18,2%), анапластическая астроцитома - у 3 (13,6%) и краниофарингиома - у 1 (4,5%) пациента. Критерии включения в исследование: взрослые больные с опухолями головного мозга, находящиеся на лечении в нейрохирургическом отделении Рязанской ОКБ. Критерии исключения: сопутствующие воспалительные, демие- линизирующие заболевание головного мозга и аритмии сердца. Основная группа была подразделена на 2 подгруппы; 22 больных ОГМ с эпилептическим синдромом (группа 1) и 66 больных без эпилептического синдрома (группа 2). Группа контроля составила 20 (средний возраст 45±12,1) относительно здоровых людей. Для исследования применялся анализ вариабельности сердечного ритма (ВСР) по Р.М. Баевскому. У всех больных была выполнена пятиминутная запись электрокардиограммы в 3 пробах: фоновая, гипервентиляция и после гипервентиляции. Использовался аппаратно -программный комплекс «Варикард 2.51» и программное обеспечение «Иским 6.0». Состояние вегетативной" нервной" системы и механи з- мов ее регуляции оценивались статистическими (ЧСС уд/мин и СКО), геометрическими (МО, ВР, и ИН Р.М. Баевского), а также спектральными характеристиками (ТР, мс2; HF, мс2; LF, мс2; VLF, мс2; LF/HF, усл. ед.; %HF, %LF, %VLF и IC, усл. ед.). Для исследования также применялся монополярный 16-канальный электроэнцефалограф (ЭЭГ) и аппаратнопрограммный комплекс «Нейрон-Спектр- 3 » и программное обеспечение фирмы «Нейрософт». Регистрирующие электроды располагались по скальпу по международной схеме «10-20%». У всех больных была выполнена запись ЭЭГ в трех функциональных пробах: покоя (фон), гипервентиляция и после гипервентиляции.

Проводились спектральный, кросс-коре- ляционный и когерентный анализы в диапазоне а (8-13 Гц), в (13-30 Гц), 5 (0,5-4 Гц) и 9 (4-8 Гц) диапазонов ритмов. Анализ ЭЭГ осуществлялся c оценкой усредненной амплитуды, мощности, частоты и коэфициента кросскорреляции. Статистический анализ проводился с помощью непараметрических методов математической статистики (U-критерий Манна-Уитни). Использовался пакет компьютерных программ SPSS (SPSS for Mac Version 23.0: SPSS Inc.). Полученные данные в подгруппах описаны с применением средних значений параметров, медиана (Me), верхний (UQ) и нижний квартиль (LQ). Достоверными считали различия при уровне p<0,05. Для решения задачи прогнозирования клинического течения и исхода заболевания был применен метод бинарной логистической регрессии. Для построения модели логистической регрессией применялся метод пошагового исключения прогностических факторов с определением минимального набора предикторов по оценке коэффициента аппроксимации квадрата Неиджелкерка (R2). Данная работа проведена на клинической

базе ФГБОУ ВО РязГМУ кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики (зав. кафедрой д.м.н., проф. В.А. Жаднов) в 14-ом нейрохирургическом отделение ГБО РО ОКБ (зав. отделением С.В. Бербенев) в 2015-2016 гг.

Результаты и их обсуждение

Проанализированные показатели ВСР показывают наиболее выраженные нарушения регуляторных механизмов высших нейрометаболических систем, в том числе гуморальной системы и автономной нервной системы, а также угнетение высших функциональных резервов сердечно-сосудистой системы. Опухоли головного мозга отрицательно влияют на взаимосвязь между центральными, автономными механизмами регуляции и адаптационным потенциалом организма из-за значительного стресса регуляторных систем. Сопутствующие эпилептические синдромы у больных с опухолями головного мозга являются дополнительной нагрузкой на механизмы адаптации, которые проявляются преобладанием симпатического отдела вегетативной нервной системы и централизацией контроля сердечного ритма (табл. 1).

Таблица 1. Показатели ВСР у больных с опухолями головного мозга

Примечание: значимость различий между двумя группами сравнения:

* - p<0,05; ФП - фоновая проба; ГВП - гипервентиляционная проба; ПГВП - после гипервентиляционная проба; СКО - Среднее квадратическое отклонение; Ыо - Мода; ИН - Индекс напряжения; ИЦ - Индекс централизации ВСР; LF/HF - Коэффициент вагосимпатического баланса; HF - Доля мощности спектра в диапазоне высоких частот в общем спектре; VLF - Доля мощности спектра в диапазоне очень низких частот в общем спектре

Нами предложена регрессионная модель для прогнозирования клинического течения заболевания у больных ОГМ при наличии или отсутствии симптоматической эпилепсии (табл. 2). Для прогнозирования использовался метод построения логистической регрессии . Среди исследуемых пациентов в качестве возможных предикторов оценивались следующие нейрофизиологические показатели: 5- мкВ² F3 (в ГВП), 5-мкВ² O2 (в ГВП), Мо (в ПГВП) и %VLF (в ПГВП). Данные параметры являются статистически значимыми и сильно коррелировали между собой. При использовании этих параметров в качестве предикторов клинического течения заболевания, получена регрессионная модель. При значени p<0,5 пациенты относятся к группе больных с ОГМ без эпиприступов, а при p>0,5 - к группе пациентов с ОГМ и эписиндромом (порог классификации равен 0,5).

При использовании выбранных в качестве предикторов вышеперечисленных нейрофизиологических параметров получена следующая регрессионная модель:

у = Bo+Bi(5-мкВ² F3) + В2(5-мкВ² O2) + Вз(Мо) + B4(%VLF)

где у - регрессионная функция, 5-мкВ² F3 (B1 = -0,051), 5-мкВ² O2 (B2 = -0,047), Мо (В3 = 0,006), %VLF (B4 = -0,067) и констант (B0 = 0,791).

у = 0,791- 0,051 (5-мкВ² F3) - 0,047(5-мкВ² O2) + 0,006(Мо) - 0,067(%VLF).

Таблица 2. Коэффициенты в уравнении логистической регрессии

Примечание: Статистика Вальда-критерий значимости коэффициентов регрессии;

ОШ - Отношение шансов (Odds Ratio); 95% ДИ (CI) - доверительный интервал (Confidence Interval) для параметров представлен в виде верхней и нижней границ; 5 - мкВ² F3 - Средняя мощность дельта (5) колебаний в ЭЭГ отведение F3; 5 - мкВ² O2 - Средняя мощность дельта (5) колебаний в ЭЭГ отведение О2

В рамках логистического регрессионного анализа вероятность благоприятного течения заболевания, выраженная через логистическую регрессию, может быть представлена в виде следующего уравнения:

Logit (p) =1/(1+e^-y)

Для проверки согласованности модели с используемыми данными применялся критерий согласия Хосмера - Лемешева.

При проверке получены следующие результаты; Тест Хосмер-Лемешев позволяет проверять нулевую гипотезу о совпадении распределения событии' с некоторым з а- данным распределением. Значение p-value теста Хи-квадрат может служить как мера точности оценки вероятности дефолта: чем ближе p-value к нулю, тем хуже оценка.

По полученным данным регрессионного анализа оценка эффективности работы уравнений при использовании прилагаемой формулы составляет 89,8%. Шаг 0: Общий процент корректных предсказаний - 75%. Шаг 4: Общий процент корректных предсказаний - 89,8%. Коэффициент аппроксимации R-квадрат Нэйджелкерка R2 = 0,66, что говорит о том, что данное уравнение объясняет 66% исходных данных. R2 показывает долю влияния всех дес криптивных переменных модели на дисперсию зависимой переменной и отражает степень улучшения модели при добавлении предикторов к константе. Наблюдается увеличение процента корректных предсказаний (табл. 3) от 75% (Шаг 0) до 89,8% (Шаг 4). Показатели коэффициента детерминации (аппроксимации) модели Кокса и Снелла (Cox&Snell R Square - 44%) и Нейджелкерка (Nagelkerke R Square - 66%) полученные на основе отношения функции правдоподобия моделей лишь с константой и со всеми коэффициентами указывают на ту часть дисперсии, которую можно определить с помощью логистической регрессии.

Таблица 3. Результаты тестирования функции логистической регрессии

Проведенный анализ позволяет сформулировать клиническое течение и исход заболевания больных ОГМ с симптоматической эпилепсией. При регрессионном анализе нейрофизиологических показателей (электроэнцефалография и кардиоин- тервалометрия) у больных ОГМ с симптоматической эпилепсией, установлено, что неблагоприятное течение заболевания развивалось чаще именно у больных ОГМ с эпилептическими припадками. Наиболее значимыми нейрофизиологическими прогностическими факторами являлись; 5- мкВ² F3 в ГВП [ОШ=0,95; 95% ДИ: 0,9180,983; p=0,004], 5-мкВ² O2 в ГВП [ОШ=0,954; 95% ДИ: 0,922-0,988; p=0,008], Мо в ПГВП [ОШ=1,006; 95% ДИ: 1-1,011; p=0,038] и %VLF в ПГВП [ОШ=0,935; 95% ДИ: 0,886-0,988; p=0,017]. Чувствительность полученной м одели прогнозирования в обучающей выборке составила 73%, специфичность - 96%.

Функциональная активность мозга у больных с OrM всегда в той или инои степени нарушена. Степень ее нарушения соответствует сохранности компенсаторноприспособительных реакции' организма, что в совокупности с другими клиникопараклиническими данными определяет выбор оптимальной тактики лечения данного контингента больных. Клиническая семиотика опухолей головного мозга разнообразна и закономерно включает в себя эпилептические приступы как признаки «раздражения» головного мозга, отражая с одной стороны субкомпенсацию и декомпенсацию состояния больных, а с другой готовность нервной системы к реализации избыточной по активируемым физиологическим механизмам пароксизмальной реакции, что может иметь защитно-компенсаторное значение. Несомненна роль как региональных корковых, так и системных физиологических механизмов, в том числе и вегетативного обеспечения деятельности, в реализации активности эпилептических и антиэпилептических систем. Выявленная нами характеристики ВСР в группе пациентов ОГМ с эпилептическим синдромом указывают на избыточную активацию симпатического отдела автономной нервной системы как компонента стресс-реализующих механизмов.

Предложенная нами модель регрессионного анализа эффективно разделяет пациентов с опухолями головного мозга на группы с симптоматической эпилепсией и без нее, что указывает на значимость исследуемых параметров в решении данной задачи. Показатели дельта-колебании во время гипервентиляции характеризуют как региональные изменения биоэлектро- генеза, так и модулирующие воздействия стволовых структур с усилением синхро низирующих влияний. Характеристики VLF в предложенной модели указывают на роль активности эрготропных супрасегментных механизмов вегетативной регуляции, а Мо на роль суммарного эффекта вегетативной регуляции сердечной деятельности в решении задачи разделения пациентов на группы.

Выводы

1. Клинико-физиологическая характеристика пациентов с опухолями головного мозга с симптоматической эпилепсией и без нее требует комплексного физиологического подхода с применением данных электроэнцефалограммы и вариабельности сердечного ритма в динамике нагрузочного тестирования.

2. Наиболее значимыми физиологическими параметрами (предикторами) в определении развития эпилепсии у па циентов с опухолями головного мозга являются характеристики эрготропных механизмов вегетативной регуляции и показатели суммарного эффекта вегетативной регуляции по данным вариабельности сердечного ритма, а также показатели патологической активности синхронизирующих механизмов по данным электроэнцефалограммы.
3. Комплексное физиологическое исследование с применением электроэнцефалограммы и вариабельности сердечного ритма в динамике нагрузочной гипервентиляционной пробы у пациентов с опухолями головного мозга на основе предложенной логит регрессионной модели может быть использовано в качестве метода прогнозирования развития симптоматической эпилепсии у пациентов с опухолями головного мозга.

Конфликт интересов отсутствует.

Список литературы

Дополнительные файлы