Анализ факторов риска венозных тромбоэмболических осложнений и различных вариантов антикоагулянтной терапии у пациентов с новой коронавирусной инфекцией

Полный текст

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКТ — антикоагулянтная терапия

АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время

ВТЭО — венозные тромбоэмболические осложнения

ГБУ РО ГКБСМП — Государственное бюджетное учреждение Рязанской области «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи»

ГБУ РО ОКБ — Государственное бюджетное учреждение Рязанской области «Областная клиническая больница»

ДИ — доверительный интервал

ИВЛ — искусственная вентиляция легких

КТ — компьютерная томография

МНО — международное нормализованное отношение

НИВЛ — неинвазивная вентиляция легких

НКИ — новая коронавирусная инфекция

НМГ — низкомолекулярный гепарин

НФГ — нефракционированный гепарин

ОРИТ — отделение реанимации и интенсивной терапии

ОШ — отношение шансов

ПВ — протромбиновое время

ПОАК — прямые оральные антикоагулянты

СОЭ — скорость оседания эритроцитов

СРБ — С-реактивный белок

ТГВ — тромбоз глубоких вен

ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии

COVID-19 — инфекция, вызванная новым коронавирусом SARS-CoV-2

ВВЕДЕНИЕ

Одним из основных компонентов лечения новой коронавирусной инфекции (НКИ; син.: инфекция, вызванная новым коронавирусом SARS-CoV-2, COVID-19) является антикоагулянтная терапия (АКТ), которая зарекомендовала себя при лечении и профилактике тромботических осложнений [1–3]. Выбор антикоагулянта является актуальным вопросом, так как необходимо учитывать не только привычные анамнестические данные: сопутствующая патология, вес пациента, факторы риска тромботических осложнений, но и новые патофизиологические процессы при НКИ [4, 5]. К привычной триаде Вирхова присоединяются «цитокиновый шторм», синдром активации макрофагов, эндотелиальная дисфункция [6, 7]. При ведении больных с НКИ проводится оценка не только показателей коагулограммы, но и маркеров воспаления, которые ранее не рассматривались рутинно при проведении АКТ [8, 9]. Временные методические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации «Профилактика, диагностика и лечение НКИ» разделяют варианты АКТ на низкомолекулярные гепарины (НМГ), нефракционированный гепарин (НФГ) и прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК) [6]. Вопрос о выборе оптимального антикоагулянта остается спорным у больных с НКИ. Таким образом, рассмотрение различных вариантов АКТ у пациентов с НКИ является важным вопросом для оптимизации эффективности и безопасности комплексного лечения.

Цель — оценка факторов риска венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), эффективности и безопасности различных вариантов антикоагулянтной терапии у пациентов с новой коронавирусной инфекцией в условиях реальной клинической практики.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведено проспективное исследование на базе двух «ковидных» госпиталей: Государственного бюджетного учреждения Рязанской области «Областная клиническая больница» (ГБУ РО ОКБ) и Государственного бюджетного учреждения Рязанской области «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи» (ГБУ РО ГКБСМП). Исследование прошло одобрение Локального этического комитета при Рязанском государственном медицинском университете имени академика И. П. Павлова (протокол заседания № 3 от 11 октября 2021 г.) и зарегистрировано на платформе ClinicalTrials.gov (идентификатор NCT05143567). При поступлении все пациенты подписали Информированное согласие.

В исследование включено 370 пациентов с НКИ, перенесших заболевание с июня 2021 г. по январь 2022 г.

Критерии включения:

- мужчины и женщины старше 18 лет, у которых был положительный тест полимеразной цепной реакции на COVID-19;

- наличие вирусной пневмонии по данным компьютерной томографии (КТ) легких.

Критерии невключения:

- возраст менее 18 лет;

- у женщин: беременность или кормление грудью;

- крайне тяжелые, агонирующие пациенты;

- наличие исходной тромбоцитопении;

- невозможность назначения АКТ.

Лечение пациентов проводилось согласно Временным методическим рекомендациям Министерства здравоохранения РФ «Профилактика, диагностика и лечение НКИ» [6]. Помимо АКТ, все пациенты при поступлении получали патогенетическое лечение (глюкокортикостероиды), этиотропную терапию (противовирусные препараты), симптоматическую терапию (жаропонижающие препараты, мукоактивные, бронхолитические средства), оксигенотерапию.

Всем пациентам проводилась оценка клинико-анамнестических данных (сопутствующая патология, объем поражения лёгких, тяжесть НКИ), лабораторных показателей, исходное ультразвуковое дуплексное сканирование (при поступлении пациента с НКИ в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), а также всем пациентам с НКИ в конце лечения на предмет скрининга ВТЭО).

В зависимости от вариантов АКТ пациенты были разделены на 3 группы:

1 группа — больные, получавшие НМГ — 190 чел.;

2 группа — больные, получавшие НФГ — 123 чел.;

3 группа — пациенты, получавшие ПОАК — 57 чел.

Группы были сопоставимы по возрасту, но при анализе пола во всех группах женщин было больше, чем мужчин (табл. 1). При анализе вариантов АКТ зарегистрировано, что НМГ часто применялись в ковидном госпитале ГБУ РО ГКБСМП (97,4% случаев), а НФГ — в ковидном госпитале ГБУ РО ОКБ (70,2% случаев), тогда как ПОАК — с одинаковой частотой в обоих госпиталях (58,9% и 41,1% случаев соответственно). Следует отметить, что в участвующих в исследовании ковидных госпиталях пациенты с сопоставимой частотой (p > 0,05) получали этиотропное, патогенетическое, симптоматическое лечение согласно рекомендациям. Несмотря на выявленные различия в АКТ в двух ковидных госпиталях, пациенты были сопоставимы по объему вирусного поражения легких и степени тяжести НКИ, что рассматривается как интегральная клиническая характеристика и в совокупности характеризует сатурацию, гемодинамику, данные КТ легких.

 

Таблица 1. Исходная клинико-демографическая характеристика пациентов с новой коронавирусной инфекцией в исследуемых группах

Параметры	Группа НМГ	Группа НФГ	Группа ПОАК	р
n	190	123	57	–
Возраст, Me (Q1–Q3), лет	63 (56–70)	61 (51–68)	63 (53–71)	0,213
Мужской пол, n (%)	85 (4,7)	35 (28,2)	15 (26,8)	0,003
Медицинское учреждение, n (%) - ГБУ РО ОКБ - ГБУ РО ГКБСМП	5 (2,6) 185 (97,4)	87 (70,2) 37 (29,8)	33 (58,9) 23 (41,1)	< 0,001
Степень поражения легких по результатам КТ, n (%) - 0 - 1 - 2 - 3 - 4	11 (5,8) 43 (22,6) 81 (42,6) 45 (23,7) 10 (5,3)	0 (0) 23 (18,5) 53 (42,7) 37 (29,8) 11 (8,9)	2 (3,6) 11 (19,6) 17 (30,4) 24 (42,9) 2 (3,6)	0,025
Степень тяжести НКИ, n (%) - Легкая - Средняя - Тяжелая - Крайне тяжелая	21 (11,1) 94 (49,5) 58 (30,5) 17 (8,9)	6 (4,8) 50 (40,3) 48 (38,7) 20 (16,1)	7 (12,5) 19 (33,9) 26 (46,4) 4 (7,1)	0,021

Примечание: ГБУ РО ГКБСМП — Государственное бюджетное учреждение Рязанской области «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи», ГБУ РО ОКБ — Государственное бюджетное учреждение Рязанской области «Областная клиническая больница», КТ — компьютерная томография, НКИ — новая коронавирусная инфекция, НМГ — низкомолекулярный гепарин, НФГ — нефракционированный гепарин, ПОАК — прямые оральные антикоагулянты

 

При анализе анамнестических данных в исследуемых группах наблюдается триада наиболее частых сопутствующих заболеваний: гипертоническая болезнь, ожирение и сахарный диабет (табл. 2). Статистически значимые различия в группах зарегистрированы по наличию ожирения и фибрилляции предсердий: пациентов с ожирением, принимавших ПОАК, было значительно меньше, чем среди получавших парентеральные антикоагулянты, а для фибрилляции предсердий наблюдается обратная тенденция. Пациенты, поступавшие в стационар с известным ранее нарушением ритма, продолжали получать ПОАК в стационаре.

 

Таблица 2. Сопутствующая патология у пациентов с новой коронавирусной инфекцией в исследуемых группах

Параметры	Группа НМГ	Группа НФГ	Группа ПОАК	р
n	190	123	57	–
Ожирение, n (%)	76 (40)	66 (53,2)	9 (16,1)	< 0,001
Гипертоническая болезнь, n (%)	151 (79,5)	96 (77,4)	44 (78,6)	0,91
Сахарный диабет, n (%)	59 (31,1)	43 (35)	15 (26,8)	0,531
Ишемическая болезнь сердца, n (%)	48 (25,3)	26 (21)	19 (33,9)	0,178
Фибрилляция предсердий, n (%)	30 (15,8)	17 (13,7)	57 (100)	< 0,001
Онкология, n (%)	22 (11,6)	9 (7,3)	5 (8,9)	0,431
Бронхиальная астма, n (%)	6 (3,2)	9 (7,3)	3 (5,4)	0,252
Хроническая обструктивная болезнь легких, n (%)	15 (7,9)	2 (1,6)	0	0,007
Язвенная болезнь желудка, n (%)	11 (5,8)	13 (10,5)	3 (5,4)	0,245
Постинфарктный кардиосклероз, n (%)	16 (8,5)	9 (7,3)	5 (8,9)	0,904
Хроническая болезнь почек, n (%)	39 (20,5)	7 (5,6)	6 (10,7)	0,001
Хронические заболевания вен, n (%)	16 (8,4)	19 (15,3)	2 (3,6)	0,030
Венозные тромбоэмболические осложнения, n (%)	4 (2,1)	12 (9,7)	0	0,001

Примечание: НМГ — низкомолекулярный гепарин, НФГ — нефракционированный гепарин, ПОАК — прямые оральные антикоагулянты

 

В динамике оценивалась частота тромботических осложнений и кровотечений, летальность.

Статистический анализ базовых результатов клинического исследования проводился в программе IBM SPSS Statistics ver. 26 (SPSS: An IBM Company, США). Анализ качественных показателей производился с использованием критериев ÷2 Пирсона и Фишера. Оценка распределения количественных показателей проводилась с использованием критерия Колмогорова–Смирнова и Шапиро–Уилка (р > 0,05). В связи с распределением показателей, отличным от нормального, средние значения были представлены медианой (Ме) и межквартильным интервалом (Q1–Q3), а анализ проводился с использованием критериев Уилкоксона, Манна–Уитни, Краскела-Уоллиса (р < 0,05). Для определения анализа факторов риска развития ВТЭО проведен однофакторный и многофакторный анализ. Его результаты представлены в виде отношения шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ).

РЕЗУЛЬТАТЫ

За время стационарного лечения у некоторых пациентов, несмотря на проводимое лечение, происходило ухудшение состояния, и данных больных переводили в ОРИТ для усиления кислородной поддержки (рис. 1). В ОРИТ количество пациентов, находившихся на неинвазивной вентиляции легких (НИВЛ), было меньше во 2 группе, при этом в данной группе оказалось наибольшее число пациентов на искусственной вентиляции легких (ИВЛ) в целом, чем в 1 и 3 группах (21% случаев против 7% случаев, р < 0,001). Перевод больного на ИВЛ ухудшал прогноз на выздоровление, во 2 группе наблюдалась высокая летальность — 21% случаев.

 

Рис. 1. Частота госпитализации в ОРИТ, применение НИВЛ и ИВЛ, летальность пациентов с новой коронавирусной инфекцией в группах исследования.

 

По анализируемым лабораторным параметрам общего анализа крови, коагулограммы и биохимического анализа крови исследуемые группы были сопоставимы между собой. При этом у всех пациентов имели место высокие концентрации провоспалительных маркеров (С-реактивного белка (СРБ), ферритина) и коагуляционных показателей (фибриногена и Д-димера, табл. 3).

 

Таблица 3. Лабораторные показатели пациентов с новой коронавирусной инфекцией в исследуемых группах при поступлении (Ме(Q1-Q3))

Параметры	Норма	Группа НМГ	Группа НФГ	Группа ПОАК	р
n	–	190	123	57	–
Эритроциты, × 1012/л	3,5–5,5	4,8 (4,4–5,1)	4,7 (4,3–5,0)	4,5 (4,2–4,8)	0,103
Гемоглобин, г/л	110–160	135 (122–145)	138 (129–147)	132 (125–140)	0,325
Лейкоциты, × 109/л	4,0–10,0	6,7 (4,7–9,2)	6,8 (4,9–9,0)	7,6 (5,4–11,7)	0,194
Тромбоциты, × 109/л	100–400	189 (144–260)	195 (167–257)	236 (174–322)	0,016
СОЭ, мм/час	2–18	23 (11–33)	19 (8–34)	27 (15–43)	0,082
СРБ, мг/л	≤ 5	57,8 (24,0–101,3)	66,3 (38,0–126,9)	47,7 (17,2–104,4)	0,412
Ферритин, мкг/л	10–200	738 (210–967)	848 (596–953)	432,5 (278–884)	0,371
АЧТВ, с	12,6–28,7	34,3 (25,9–36,8)	33,75 (27,8–40,5)	30,9 (27,8–36,8)	0,541
Протромбиновое время, с	9,8–12,2	13,2 (12,2–14,2)	12,4 (11,2–13,4)	11,85 (11,0–13,0)	0,251
Фибриноген, г/л	1,8–3,5	6,2 (5,4–6,8)	5,5 (3,28–5,55)	4,4 (3,0–5,66)	0,061
МНО	0,81–1,25	1,11 (1,03–1,2)	1,06 (0,98–1,14)	1,06 (0,98–1,14)	0,301
Д-димер, мг/л	≤ 0,5	0,68 (0,4–0,75)	0,62 (0,37–1,01)	0,54 (0,39–0,84)	0,214

Примечания: АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время, МНО — международное нормализованное отношение, НМГ — низкомолекулярный гепарин, НФГ — нефракционированный гепарин, ПОАК — прямые оральные антикоагулянты, СОЭ — скорость оседания эритроцитов, СРБ — С-реактивный белок

 

В конце стационарного лечения на фоне комплексной терапии НКИ отмечено снижение концентрации СРБ и ферритина у всех пациентов, но наименьшая концентрация достигнута у пациентов 1 группы, получавших НМГ (СРБ — 5,8 (1,7–15) мг/л, р = 0,004), ферритин — 364 (324–497) мкг/л, р = 0,001). Также уровень фибриногена статистически значимо был меньше у пациентов, получавших НМГ (1 группа), чем у пациентов, получавших НФГ и ПОАК (2,43 (1,9–3,52) г/л против 3,37 (2,8–4,92) г/л и 4,1 (2,8–5,25) г/л соответственно, р = 0,002). Д-димер оставался повышенным во всех группах исследования, что указывает на гиперкоагуляционное состояние в организме после лечения НКИ и необходимость продолжения АКТ в амбулаторном периоде.

 

Таблица 4. Лабораторные показатели пациентов с новой коронавирусной инфекцией в исследуемых группах в конце стационарного лечения (Ме(Q1–Q3))

Параметры	Норма	Группа НМГ	Группа НФГ	Группа ПОАК	р
n	–	190	123	57	–
Эритроциты, × 1012/л	3,5–5,5	4,5 (4,1–4,9)	4,5 (4,1–4,8)	4,3 (4,0–4,6)	0,064
Гемоглобин, г/л	110–160	127 (115–137)	130 (120–142)	127 (120–135)	0,156
Лейкоциты, × 109/л	4,0–10,0	10,2 (8,3–12,7)	10,5 (8,1–13,6)	9,9 (7,6–11,8)	0,313
Тромбоциты, × 109/л	100–400	219 (176–303)	258 (184–323)	235 (178–308)	0,372
СОЭ, мм/час	2–18	14 (6–20)	10 (2–22)	13 (3–24)	0,159
СРБ, мг/л	≤ 5	5,8 (1,7–15,0)	10,6 (4,1–13,4)	9,1 (4,6–19,7)	0,004
Ферритин, мкг/л	10–200	364 (324–497)	578 (367–986)	579 (402–952)	0,001
АЧТВ, с	12,6–28,7	34,5 (26,3–37,0)	29,6 (25,9–36,9)	27,3 (24,8–32,8)	0,081
Протромбиновое время, с	9,8–12,2	12,0 (11,1–13,0)	11,6 (10,9–12,7)	11,7 (10,9–12,6)	0,160
Фибриноген, г/л	1,8–3,5	2,4 (1,9–3,5)	3,4 (2,8–4,9)	4,1 (2,8–5,3)	0,002
МНО	0,81–1,25	1,01 (0,95–1,09)	1,00 (0,93–1,08)	1,05 (0,98–1,14)	0,471
Д-димер, мг/л	≤ 0,5	0,52 (0,36–0,65)	0,58 (0,27–0,83)	0,70 (0,45–0,90)	0,388

Примечания: АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время, МНО — международное нормализованное отношение, НМГ — низкомолекулярный гепарин, НФГ — нефракционированный гепарин, ПОАК — прямые оральные антикоагулянты, СОЭ — скорость оседания эритроцитов, СРБ — С-реактивный белок

 

На основании анамнестических данных и проводимого лечения НКИ нами проведен однофакторный и многофакторный анализ факторов риска развития ВТЭО (табл. 5). Многофакторный анализ продемонстрировал, что наличие хронических заболеваний вен (ХЗВ) у пациента повышает риск развития ВТЭО в 6,433 (95% ДИ 2,167–19,093) раза (р = 0,001), применение НФГ вместо НМГ или ПОАК — в 3,542 (95% ДИ 1,149–10,916) раза (р = 0,028), применение ИВЛ — в 5,925 (95% ДИ 2,034–17,260) раза (р = 0,001), высокий уровень Д-димера — в 2,024 (95% ДИ 1,231–3,330) раза (р = 0,005).

 

Таблица 5. Факторы риска венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с новой коронавирусной инфекцией

Параметры	Однофакторный анализ		Многофакторный анализ
	ОШ (95% ДИ)	р	ОШ (95% ДИ)	р
Возраст	1,02 (0,982–1,060)	0,296	–	–
Пол - мужской - женский	0,482 (0,155–1,495) 2,075 (0,669–6,435)	0,206	–	–
НИВЛ	0,533 (0,069–4,125)	0,547	–	–
ИВЛ	9,353 (3,478–25,153)	< 0,001	5,925 (2,034–17,260)	0,001
Ожирение	7,137 (2,293–22,208)	0,001	4,282 (1,230–14,906)	0,022
ХЗВ	8,91 (3,264–24,326)	< 0,001	6,433 (2,167–19,093)	0,001
Вид АКТ: - НМГ - НФГ - ПОАК	0,255 (0,082–0,790) 5,645 (1,964–16,223) 0,318 (0,041–2,436)	0,018 0,001 0,27	0,882 (0,092–8,463) 3,542 (1,149–10,916) –	0,914 0,028 –
Исходные значения коагулограммы: - АЧТВ - ПВ - Фибриноген - МНО - Д-димер	1,025 (0,9999–1,050) 0,913 (0,682–1,224) 0,846 (0,652–1,096) 1,041 (0,586–1,851) 1,945 (1,304–2,902)	0,051 0,543 0,205 0,891 0,001	1,009 (0,982-1,037) – – – 2,024 (1,231-3,330)	0,503 – – – 0,005

Примечания: АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время, ДИ — доверительный интервал, ИВЛ — инвазивная вентиляция легких, МНО — международное нормализованное отношение, НИВЛ — неинвазивная вентиляция легких, НМГ — низкомолекулярный гепарин, НФГ — нефракционированный гепарин, ОШ — отношение шансов, ПВ — протромбиновое время, ПОАК — прямые оральные антикоагулянты, ХЗВ — хроническое заболевание вен

 

Частота тромботических и геморрагических осложнений в исследуемых группах за период стационарного лечения представлена в таблице 6. У пациентов 2 группы зарегистрировано наибольшее количество ВТЭО. Обращает внимание то, что частота изолированной тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) без верифицированного источника в нижних конечностях у пациентов, получавших НФГ, зарегистрирована на относительно высоком уровне — 11,4% случаев, что указывает на возможную причину большого количества пациентов в данной группе на ИВЛ — 21% случаев. У пациентов, получавших ПОАК (3 группа), зарегистрирован только 1 (1,8%) случай тромбоза глубоких вен (ТГВ).

При анализе геморрагических осложнений наибольшее количество кровотечений наблюдалось во 2 группе и было представлено желудочно-кишечными, бронхиальными кровотечениями. Несмотря на проводимое лечение, во 2 группе во всех случаях больших кровотечений исход был летальный. Частота значимых кровотечений была сопоставима во всех группах. Частота малых кровотечений была выше у пациентов, принимавших НФГ, — 17,9% случаев.

ОБСУЖДЕНИЕ

Применение АКТ у больных с НКИ имеет большое значение с учетом патогенеза COVID-19, при котором тромбоз и воспаление тесно связаны между собой. К традиционным факторам риска ВТЭО (ожирение, иммобилизация, гормональная терапия, оперативное лечение и т. д.) у этих пациентов присоединяются новые: инфекционное заболевание, оксигенотерапия, гиповентиляция, гипертермия [10].

По данным нашего исследования, ведущая триада сопутствующей патологии представлена ожирением, гипертонической болезнью и сахарным диабетом. Обращает на себя внимание тот факт, что у пациентов, получавших парентеральные антикоагулянты (1 и 2 группы), были также выявлены с ХЗВ (1 группа — 8,4% случаев, 2 группа — 16,3% случаев), которые являются самостоятельными факторами риска ВТЭО. Многофакторный анализ продемонстрировал, что наличие ХЗВ у пациента повышает риск развития ВТЭО в 6,433 (95% ДИ 2,167–19,093) раза (р = 0,001).

 

Таблица 6. Тромботические и геморрагические осложнения у пациентов с новой коронавирусной инфекцией в исследуемых группах за период стационарного лечения

Виды осложнения	Группа НМГ	Группа НФГ	Группа ПОАК	р
n	190	123	57	–
ТГВ	3 (1,6%)	8 (6,5%)	1 (1,8%)	0,031
ТЭЛА без источника	2 (1,1%)	14 (11,4%)	0	0,028
ТЭЛА в сочетании с ТГВ	1 (0,5%)	8 (6,5%)	0	0,003
Большие кровотечения	1 (0,5%)	6 (4,9%)	0	0,004
Значимые кровотечения	3 (1,6%)	5 (4,06%)	0	0,246
Малые кровотечения	14 (7,4%)	22 (17,9%)	3 (5,3%)	0,025

Примечание: НМГ — низкомолекулярный гепарин, НФГ — нефракционированный гепарин, ПОАК — прямые оральные антикоагулянты, ТГВ — тромбоз глубоких вен, ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии

 

Перевод больного в ОРИТ, где он получает интенсивную оксигенотерапию, требует его иммобилизации, и именно там, по нашим данным, наиболее часто развиваются ВТЭО. По данным мета-анализа, включившего 42 исследования пациентов с НКИ, общая частота развития ВТЭО составила 21% случаев, ТГВ — 20% случаев, ТЭЛА — 13% случаев. При этом у пациентов ОРИТ частота данных осложнений увеличивалась: 31% — случаев ВТЭО, 28% — случаев ТГВ и 19% — случаев ТЭЛА [11]. В нашей работе наиболее часто ВТЭО возникали у пациентов, получавших НФГ. Причем зарегистрирована высокая частота ТЭЛА без верифицированного источника у пациентов на лечебной дозе антикоагулянта (11,4% случаев, р = 0,028).

В нескольких исследованиях были проведены вскрытия пациентов, умерших от тяжелой инфекции COVID-19, и у большинства из них были обнаружены микротромбы в легочном кровообращении [12, 13]. В одном из этих исследований небольшие тромбы в легочном кровообращении были в 9 раз чаще распространены у пациентов с COVID-19 по сравнению с пациентами, умершими от вируса гриппа (р < 0,001). Кроме того, рост новых сосудов при COVID-19 был в 2,7 раза выше, чем при гриппе (р < 0,001) [14]. В дополнение к диффузному повреждению альвеол, что является отличительной чертой COVID-19, микрососудистый тромбоз в легочном кровообращении может нарушить газообмен, способствуя значительной гипоксемии, наблюдаемой у пациентов [15]. Таким образом, несмотря на проводимую АКТ, возможно возникновение изолированного микротромбоза легочных артерий, который требует применения более усиленной кислородотерапии.

По данным нашего исследования, применение ИВЛ повышает риск развития ВТЭО в 5,925 (95% ДИ 2,034–17,26) раза (р = 0,001). Количество пациентов, которых необходимо было переводить на ИВЛ, было больше во 2 группе, они получали НФГ в 21% случаев (р < 0,001). Пациенты, принимавшие НМГ, показали хорошую выживаемость при тяжелой степени НКИ, так как использование ИВЛ у них было только в 6% случаев (р < 0,001). Возможно, данный феномен можно объяснить резистентностью к гепарину. По данным R. Beun, et al., феномен резистентности к гепарину наблюдался почти у 80% пациентов с COVID-19, получавших НФГ в высоких дозах препарата (> 35 000 МЕ/сут.) для достижения целевого АЧТВ, предположительно, из-за увеличения уровня фактора VIII [16]. У пациентов, которым требуются высокие дозы НФГ для достижения целевого АЧТВ, также могут развиться опасные для жизни кровотечения при отсутствии мониторинга антитромботической активности с помощью анализа анти-фактора Xa. Мониторинг анти-Xa активности у пациентов, получающих НФГ, связан с лучшим достижением терапевтической антикоагуляции по сравнению с мониторингом АЧТВ; он сокращает время достижения терапевтического диапазона, а также увеличивает время нахождения в терапевтическом диапазоне [17]. К сожалению, рутинное определение анти-фактора Xa в условиях ковидного госпиталя не всегда возможно из-за небольших объемов лаборатории и дороговизны метода. Однако данные методики применяются у особо тяжелых пациентов с НКИ в ОРИТ [18–20].

В условия реальной клинической практики исследование общих лабораторных показателей дает ответы на важные вопросы о тактике лечения и выборе АКТ. При анализе показателей коагулограммы уровень фибриногена снижается во всех группах, но его наименьшая концентрация зарегистрирована у пациентов, получавших НМГ. По данным нашего анализа, высокий уровень Д-димера повышает риск развития ВТЭО в 2,024 (95% ДИ 1,231–3,33) раза (р = 0,005), поэтому возникает необходимость в продленной антикоагулянтной профилактике в амбулаторном периоде.

Особенностью больных с НКИ является то, что они получают этиотропное, патогенетическое и симптоматическое лечения вирусного инфекционного заболевания совместно с АКТ. У всех больных наблюдалось достоверное снижение уровня ферритина и СРБ, но наиболее низкие концентрации воспалительных маркеров были зарегистрированы в группе НМГ. Данный результат можно объяснить тем, что, кроме антикоагулянтного действия, парентеральные антикоагулянты могут оказывать противовирусное, противовоспалительное и цитопротекторное действие. Только 30% компонентов НФГ оказывает антикоагулянтный эффект, а остальные 70% обладают множественными фармакологическими свойствами, включая высвобождение ингибитора тканевого фактора из эндотелия, прямое взаимодействие с сосудистой поверхностью, цитопротекторные эффекты, взаимодействие с факторами роста и модуляции клеточных регуляторных процессов [21, 22]. НМГ также обладает противовоспалительными свойствами, включая связывание воспалительных цитокинов, ингибирование хемотаксиса нейтрофилов и защиту эндотелиальных клеток, а также потенциальный противовирусный эффект, при этом имеет более длительный период полураспада и низкий потенциал индуцировать кровотечение и тромбоцитопению по сравнению с НФГ [23].

Мы наблюдали различные варианты кровотечений у пациентов с НКИ, самая высокая частота осложнений была зарегистрирована в группе НФГ (2 группа): большие кровотечения — 4,9%, малые кровотечения — 17,9%. Большие и значимые кровотечения требуют отмены АКТ, гемотрансфузии, что утяжеляет состояние пациентов с НКИ и приводит к высокой летальности. Следовательно, применение НМГ является более безопасным вариантом профилактики ВТЭО у пациентов с НКИ при низкой частоте развития больших и значимых кровотечений.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

По данным нашего исследования, основными факторами риска развития венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с новой коронавирусной инфекцией являются как «традиционные» факторы (ожирение, хронические заболевания вен, уровень Д-димера), так и специфические для новой коронавирусной инфекции (искусственная вентиляция легких, гиповентиляция, гипертермия).

Анализ различных вариантов антикоагулянтной терапии в этой группе пациентов продемонстрировал, что наиболее эффективной и безопасной группой являются низкомолекулярные гепарины. Для них характерна низкая частота развития венозных тромбоэмболических и геморрагических осложнений. Прямые оральные антикоагулянты показали эффективную профилактику развития венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с новой коронавирусной инфекцией и кардиологической сопутствующей патологией, однако их применение требует дальнейших исследований при больших группах сравнения.

Рутинные лабораторные показатели гемостаза и воспаления подтверждают эффективность низкомолекулярных гепаринов как с позиции противовоспалительного эффекта (снижение уровня С-реактивного белка, ферритина), так и состояния коагуляции (снижение фибриногена).

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов: Калинин Р. Е. — концепция исследования, проверка критически важного интеллектуального содержания; Сучков И. А. — разработка концепции и дизайна, проверка критически важного интеллектуального содержания, окончательное утверждение для публикации рукописи; Мжаванадзе Н. Д. — сбор материала, редактирование; Агапов А. Б. — проведение основных этапов работы, набор материала, написание статьи; Поваров В. О. — статистический анализ и интерпретация данных; Никифоров А. А. — проведение биохимических анализов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Funding. This article was not supported by any external sources of funding.

Conflict of interests. The authors declare that there is no external
funding for the study.

Contribution of authors: R. E. Kalinin — research concept, verification of critical intellectual content; I. A. Suchkov — development of the concept and design, verification of critical intellectual content, final approval for publication of the manuscript; N. D. Mzhavanadze — collection of material, editing; A. B. Agapov — carrying out the main stages of work, recruiting material, writing an article; V. O. Povarov — statistical analysis and interpretation of data; A. A. Nikiforov — carrying out biochemical analyses. The authors confirm the correspondence of their authorship to the ICMJE International Criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Об авторах

Роман Евгеньевич Калинин

Рязанский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова

Email: kalinin-re@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0817-9573
SPIN-код: 5009-2318

д.м.н., профессор

Россия, Рязань

Игорь Александрович Сучков

Рязанский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова

Email: suchkov_med@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1292-5452
SPIN-код: 6473-8662

д.м.н., профессор

Россия, Рязань

Андрей Борисович Агапов

Областная клиническая больница

Автор, ответственный за переписку.
Email: agapchik2008@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0178-1649
SPIN-код: 2344-5966

к.м.н.

Россия, Рязань

Нина Джансуговна Мжаванадзе

Рязанский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова; Городская клиническая больница скорой медицинской помощи

Email: nina_mzhavanadze@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5437-1112
SPIN-код: 7757-8854

д.м.н., доцент

Россия, Рязань; Рязань

Владислав Олегович Поваров

Рязанский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова

Email: ecko65@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8810-9518
SPIN-код: 2873-1391

к.м.н.

Россия, Рязань

Александр Алексеевич Никифоров

Рязанский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова

Email: a.nikiforov@rzgmu.ru
ORCID iD: 0000-0003-0866-9705
SPIN-код: 8366-5282

к.м.н., доцент

Россия, Рязань

Список литературы

Дополнительные файлы