Современная позиция антикоагулянтов при острой ТЭЛА: достижения, ограничения, перспективы

Полный текст

В настоящее время тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) – третье по распространенности сердечно-сосудистое заболевание после инфаркта миокарда и инсульта, а также одна из основных причин смертности в Европе [1]. В Российской Федерации (РФ) точной статистики тромбоза глубоких вен и ТЭЛА да настоящего времени нет по ряду объективных и субъективных причин [2-4]. По данным А.Л. Вёрткина с соавт. (2011), при аутопсии частота верифицированной ТЭЛА составляет более 14% и преимущественно она диагностируется у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [5].

Патогенетической основой лечения и профилактики ТЭЛА является антитромботическая терапия, включающая во всех случаях (при отсутствии противопоказаний) антикоагулянтную терапию (АКТ) и по показаниям – тромболитическую терапию (ТЛТ). Антитромботическая терапия при ТЭЛА в последние годы очень активно изучалась в клинических исследованиях, поэтому ее схемы регулярно претерпевают изменения.

Целью данной работы стал анализ современной научной базы по возможностям и ограничениям использования антикоагулянтов (парентеральных, пероральных) на различных этапах оказания медицинской помощи при ТЭЛА в зависимости от стратификации риска.

Антикоагулянтная терапия на этапе диагностического поиска

Современные Клинические рекомендации (КР) по ТЭЛА убедительно настаивают на необходимости начала АКТ у пациентов с высокой и промежуточной вероятностью (по шкалам Wells, GENEVA) ТЭЛА до окончания диагностического поиска [1, 6-8]. При этом, у большинства пациентов предпочтительны низкомолекулярные гепарины (НМГ) или фондапаринукс, т.к. они ассоциированы, по данным клинических исследований, с меньшим риском развития значимых кровотечений и тромбоцитопении.

Ограничением для использования НМГ и фондапаринукса является тяжелое нарушении функции почек – скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин. У пациентов с умеренно выраженным снижением фильтрационной функции почек требуется коррекция дозы: при СКФ 30-50 мл/мин – снижение на 50%. В данной ситуации следует отдавать предпочтение нефракционированному гепарину (НФГ), т.к. он имеет короткий период полувыведения (Т_1/2), что с учетом его использования в виде инфузии и наличия антидота (протамина сульфата) дает возможность быстрого прерывания действия. Также НФГ предпочтителен у пациентов с выраженным ожирением. Наконец, основным показанием для выбора в пользу НФГ у данной категории пациентов является высокая вероятность проведения ТЛТ [1].

Антикоагулянтная терапия в острую фазу подтвержденной ТЭЛА

Согласно современным КР, тактика ведения в острую фазу определяется не объемом поражения системы легочной артерии, а риском раннего неблагоприятного исхода [1, 6-8].

Высокий риск смерти, особенно в первые часы заболевания, имеют пациенты, у которых ТЭЛА проявляется гипотензией или шоком (снижение артериального давления (АД) на 40 мм рт.ст. за 15 минут или систолическое АД <90 мм рт.ст.). Таким пациентам на фоне гемодинамической поддержки и оксигенотерапии требуется проведение первичной реперфузии. Предпочтителен системный тромболизис (класс и уровень доказательности – I,В согласно КР Европейского кардиологического общества (англ. – European Society of Cardiology, ESC) 2014 г., при наличии противопоказаний к ТЛТ или ее не эффективности возможна хирургическая эмболэктомия (I,С) или чрескожное вмешательство (IIа,С) [1]. В качестве АКТ у этой группы пациентов рекомендуется использовать НФГ, поскольку НМГ у больных с шоком или гипотензией изучены недостаточно. Кроме того, проведение ТЛТ связано с риском кровотечения и возможной необходимостью немедленной остановки действия антикоагулянта [1, 6-8].

У пациентов без шока/гипотензии после подтверждения диагноза ТЭЛА следует проводить стратификацию риска ранней смерти с предпочтительным использованием шкалы PESI (англ. – Pulmonary Embolism Severity Index) или ее упрощенной версии – sPESI (англ. – Simplified Pulmonary Embolism Severity Index) [1].

Риск раннего неблагоприятного исхода оценивается как низкий при I-II классе по PESI или 0 баллов – по sPESI. Таким пациентам показано назначение только АКТ (без выполнения реперфузионной терапии), причем альтернативой стандартному подходу АКТ может быть применение прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК). Кроме того, КР ESC (2014) рассматривают возможность ранней выписки из стационара данной группы больных для продолжения их ведения в амбулаторных условиях [1].

При III-IV классе по шкале PESI или наличии хотя бы 1 балла по шкале sPESI риск оценивается как промежуточный [1]. Основываясь на результатах ряда клинических исследований, в т.ч. PEITHO, где сравнивались стратегии «ТЛТ+гепарин» и «плацебо+гепарин» у нормотензивных пациентов с ТЭЛА [9], эксперты ESC рекомендуют проводить дополнительную стратификацию риска на основе выявления признаков дисфункции правого желудочка (ПЖ) по данным эхокардиографии или компьютерной томографии и повреждения/перегрузки миокарда (повышение уровня тропонина или натрий-уретического пептида, НУП). Пациенты с дисфункцией ПЖ и повышением уровня тропонина должны быть отнесены к категории промежуточно-высокого риска [1]. У таких пациентов ТЛТ продемонстрировала преимущество в снижении риска развития гемодинамического коллапса, однако ценой увеличения частоты геморрагических инсультов и внутричерепных кровоизлияний [9]. Поэтому, первичная реперфузия в данной группе пациентов не может быть рекомендована, но у них необходим тщательным мониторинг гемодинамики и повторное рассмотрение вопроса о целесообразности реперфузии при появлении признаков ее нестабильности [1]. С учетом этого, у пациентов, которые попадают в группу потенциально возможного проведения ТЛТ, предпочтительно использовать НФГ.

В литературе представлены данные некоторых исследований по применению сниженных доз рекомбинантного тканевого активатора плазминогена, показавших большую безопасность у больных с ТЭЛА умеренного риска [10], однако, по мнению экспертов ESC (2014), выбор стратегии ведения пациентов промежуточно-высокого риска требует дальнейшего изучения [1].

Если у лиц с ТЭЛА нет признаков дис-функции ПЖ и/или повышения уровня тропонина или НУП, их риск оценивается как промежуточно-низкий – проведение ТЛТ не целесообразно, согласно имеющимся доказательным данным, показана только АКТ [1].

Пероральные антикоагулянты в схемах лечения ТЭЛА и профилактики ее рецидивов

В связи с тем, что профилактика рецидивов ТЭЛА начинается, по сути, одновременно с лечением данного эпизода ТЭЛА и требует длительной АКТ, переход с парентеральных антикоагулянтов на пероральные неизбежен.

Стандартный подход (рис. 1) предполагает одновременное применение антагониста витамина К (АВК) – варфарина – и НФГ/НМГ (в течение минимум 5 дней). После достижения целевых значений (2,0-3,0) международного нормализованного отношения (МНО) в течение двух дней подряд – переход на монотерапию АВК [1]. Стандартная стартовая доза варфарина составляет 5 мг, в дальнейшем подбор осуществляется под контролем МНО по общепринятому алгоритму, упростить и ускорить этот процесс позволяет фармакогенетическое тестирование [11].

 

Рис. 1. Схемы антикоагулянтной терапии ТЭЛА согласно Клиническим рекомендациям ESC (2014) [1]

 

На основании целого ряда исследований по применению ПОАК в лечении ТЭЛА получены выводы, что данные препараты не уступают в эффективности варфарину и, возможно, превосходят стандартный подход (гепарин + АВК) по безопасности [1, 6-8, 12].

Так, по результатам группы исследований RE-COVER (общее n = 5 128 пациентов), частота развития больших кровотечений на дабигатране не отличалась от таковой на варфарине, но при этом было зарегистрировано меньшее количество всех кровотечений в целом [13, 14]. В исследованиях с ривароксабаном EINSTEIN-DVT и EINSTEIN-PE (общее n = 8 282 пациента) регистрировалась одинаковая частота больших и небольших, но клинически значимых, кровотечений, однако большие кровотечения возникали реже, чем в группе варфарина [15, 16]. По данным исследования AMPLIFY (n = 5395), на апиксабане регистрировалось несколько меньшее количество больших кровотечений и, при этом, значительно меньшее количество больших и клинически значимых небольших в совокупности [17]. Поэтому, в рекомендациях ЕSC (2014) ПОАК рассматриваются как альтернатива стандартному подходу (рис. 1) [1]. Следует отметить, что в перечисленных исследованиях апиксабан и ривароксабан использовались сразу – с момента определения показаний к АКТ – как с одновременным введением парентеральных антикоагулянтов, так и без них [15-17], тогда как дабигатран назначался после ≥5 суток применения парентеральных антикоагулянтов [13, 14]. Это нашло отражение в схемах использования ПОАК при ТЭЛА в КР [1].

Так, дабигатран рекомендован в дозе 150 мг 2 раза в сутки (110 мг 2 раза в сутки – у больных ≥80 лет или при сопутствующем приеме верапамила) после прекращения введения парентеральных антикоагулянтов в острую фазу (I,B) [1]. На ривароксабан или апиксабан можно перейти уже в первые двое суток парентеральной АКТ: ривароксабан рекомендован в дозе 15 мг 2 раза в сутки в течение 3-х недель с последующим переводом на 20 мг 1 раз в сутки (I,B), апиксабан – в дозе 10 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, с последующим переводом на 5 мг 2 раза в сутки (I,B) [1].

Четвертый ПОАК, упоминаемый в международных клинических рекомендациях [1, 6, 7], – эдоксабан – изучался в исследовании Hokusai-VТЕ (n=8 240) [18], но на момент подготовки данной работы в печать в РФ зарегистрирован не был. Его схема приема близка к таковой у дабигатрана – на него переходят после парентеальной АКТ в острую фазу [1].

Таким образом, с позиций удобства перехода на поддерживающую дозу наиболее приоритетной представляется схема приема апиксабана – 7 сут (в условиях РФ это период стационарного ведения пациента) – и дабигатрана (сразу после парентеральной АКТ, т.е. также в пределах госпитализации), тогда как для ривароксабана переход должен осуществляться через 3 недели и при этом меняется не только доза препарата (с 15 мг на 20 мг), но и кратность его приема (с 2 раз/сут на 1 раз/сут), что требует высокого уровня взаимодействия врача с пациентом на амбулаторном этапе его наблюдения. С другой стороны, только у ривароксабана (из ПОАК, зарегистрирированных настоящее время в РФ) поддерживающая доза требует однократного приема, что предопределяет возможность более высокой приверженности пациентов к длительному приему ривароксабана.

Доказательная база по использованию ПОАК при ТЭЛА также имеет свои ограничения. Так, ни один ПОАК не изучался в режиме подозрения на ТЭЛА и отсутствуют достаточные данные по применению препаратов у пациентов с нарушением функции почек. Исходя из этого, начало терапии ПОАК должно быть отложено до подтверждения диагноза ТЭЛА и получения данных о СКФ больного. Согласно КР ESC (2014), ПОАК не следует применять у больных с тяжелой хронической болезнью почек (СКФ <30 мл/мин для ривароксабана и дабигатрана, <25 мл/мин для апиксабана; III,А) [1]. Следует отметить, что в инструкции к ривароксабану и апиксабану указано противопоказание к их применению – клиренс креатинина <15 мл/мл, до этого уровня коррекция дозы у больных ТЭЛА не требуется [19-21]. Однако, не стоит забывать, что достаточное количество пациентов с нарушением функции почек и специальная почечная доза изучены только для ривароксабана и только у пациентов с фибрилляцией предсердий [22], тогда как для ПОАК у пациентов с ТЭЛА и выраженной дисфункцией почек нет достаточной доказательной базы.

Кроме этого, обязательно учитываются показатели функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью класса С по шкале Child-Pugh любые ПОАК противопоказаны, класса В – возможно применение апиксабана и дабигатрана (ривароксабан – противопоказан). При изменении показателей данной шкалы в результате лечения возможен пересмотр терапии [1, 22].

Также остается неясным вопрос о сроках перехода на ПОАК после проведения ТЛТ, поскольку такие пациенты не включались в исследования ни по одному из ПОАК. Имеются данные только одного небольшого исследования по применению ривароксабана через 24 ч после выполнения ТЛТ в половинной дозе тканевого активатора плазминогена, показавшего эффективность и безопасность такой терапии [23].

Недостаточно данных по эффективности и безопасности ПОАК у лиц с антифосфолипидным синдромом (АФС), являющимся одним из причин развития ТЭЛА. В исследовании TRAPS ривароксабан ассоциировался с повышенным риском неблагоприятных событий (смерть, тромбоз, крупное кровотечение) по сравнению с варфарином у больных АФС высокого риска [24].

Все ПОАК противопоказаны при беременности в связи с их способностью проникать через гематоплацентарный барьер – таких пациенток рекомендуется вести на НФГ или НМГ (с обязательным контролем пика анти-Ха-активности через 4-6 ч после введения) весь период беременности с возобновлением приема варфарина после родов [1].

У лиц с ТЭЛА и онкологическими заболеваниями ESC (2014) рекомендует применять дальтепарин [1], American College of Chest Physicians (АССР) отдает предпочтение НМГ и ПОАК по сравнению с варфарином [6, 8]. Это связано с тем, что НМГ ассоциированы со снижением риска тромбоэмболических осложнений без значимого увеличения частоты крупных кровотечений по сравнению с АВК [25]. Что касается ПОАК, ривароксабан и эдоксабан в исследованиях SELECT-D и HOKUSAI-Cancer соответственно продемонстрировали меньшее число рецидивов ТЭЛА, но ценой увеличения частоты больших кровотечений, особенно у больных с онкологическим процессом, локализующемся в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) или урогенитальном тракте (УГТ) [26, 27].

Международное общество тромбоза и гемостаза в КР 2018 г. предполагает возможность использования ПОАК (эдоксабана и ривароксабана) в лечении ТЭЛА у онкологических больных при низком геморрагическом риске после обсуждения с пациентом целесообразности снижения потенциального риска рецидива, но ценой повышения потенциального риска кровотечений. В настоящее время ожидается публикация с результатами исследования CARAVAGGIO по сравнению апиксабана с дельтапарином у больных с ТЭЛА, ассоциированной с онкозаболеванием. У больных с высоким риском кровотечения (опухоли ЖКТ с экзофитным ростом, опухоли УГТ, патология слизистых ЖКТ) следует применять НМГ [28].

Продолжительность антикоагулянтной терапии при ТЭЛА

Целесообразность продленной АКТ при ТЭЛА определяется исходя из наличия провоцирующего фактора риска (ФР), его характера и устранимости, частоты эпизодов ТЭЛА, риска кровотечений. Минимальный риск рецидива тромбоэмболических осложнений наблюдается при наличии крупного транзиторного ФР (особенно хирургического) – 1% в первый год (3% – за 5 лет), несколько выше он при нехирургических ФР (что отчасти связано с их трудной устранимостью) – 3% в 1-й год (15% – за 5 лет). Наибольший риск рецидива имеют пациенты с «неспровоцированной» ТЭЛА – 10% за 1 год (30% – за 5 лет) и те, у кого ФР продолжает действовать или даже нарастает – более 10% за 1-й год [29].

В КР ESC (2014) пациентам с обратимыми ФР рекомендуется проводить АКТ в течение 3 месяцев. Продленная терапия рекомендуется пациентам с первым эпизодом «неспровоцированной» ТЭЛА и низким риском кровотечения (IIa,В). Неопределенно долгая, возможно пожизненная, АКТ показана пациентам с рецидивом «неспровоцированной» ТЭЛА (I,B) или лицам с АФС, дефицитом протеина C и S, гомозиготным по фактору V Лейдена или протромбину G20210А [1].

У пациентов с онкологическими заболеваниями в настоящее время следует рассматривать терапию НМГ в течение 3-6 месяцев с ее продлением на неопределенный срок или до излечения от опухоли (IIа,В) [1].

При проведении продленной АКТ для профилактики рецидивов ТЭЛА требуется регулярная оценка соотношения риск/польза для своевременного пересмотра решения в случае необходимости (I,C) [1].

АССР выделяет ряд ФР (табл. 1), при отсутствии которых у больного его следует отнести к категории низкого риска больших кровотечений, при наличии 1 фактора – к умеренному риску, ≥2 (или 1 выраженного ФР) – высокого риска кровотечений [11].

 

Таблица 1 Факторы риска развития кровотечения при пролонгированной антикоагулянтной терапии у пациентов с ТЭЛА¹

Возраст >65 лет	Анемия
Возраст >75 лет	Тромбоцитопения
Частые падения	Почечная недостаточность
Предшествующее кровотечение	Печеночная недостаточность
Предшествующий инсульт	Полиморбидная патология, ограничение функциональной активности
Недавние хирургические вмешательства	Недостаточный контроль антикоагулянтной терапии
Злокачественное онкологическое заболевание	Антитромбоцитарная терапия
Злокачественное онкологическое заболевание с метастазами	Прием нестероидных противоспалительных препаратов
Диабет	Злоупотребление алкоголем

Примечание: ¹адаптировано из: Antithrombotic Therapy for VTE Disease. CHEST Guideline and Expert Panel Report, 2016 [11]; две градации по возрасту обусловлены разными подходами в делении пациентов на возрастные группы в анализируемых клинических исследованиях

 

Следует учитывать, что риск рецидива тромбоэмболических осложнений вновь нарастает при отмене АКТ спустя 6-12 месяцев [30]. В консенсусе АССР (2016) указано, что в качестве дополнительных факторов в пользу продления АКТ можно рассматривать мужской пол и уровень D-димера через месяц после отмены АКТ. Однако подчеркивается, что доказательная база для данного подхода в настоящий момент недостаточна и не может служить основой для включения их в КР [6].

В продленной терапии венозных тромбоэмболических осложнений помимо АВК изучены ривароксабан, апиксабан и дабигатран, которые показали эффективность и сопоставимую с варфарином безопасность [31-33]. Согласно ESC (2014), ПОАК могут быть альтернативой варфарину при длительной АКТ по поводу ТЭЛА, за исключением пациентов с тяжелой почечной недостаточностью [1]. Согласно ACCP (2016), ПОАК предпочтительнее АВК при длительной профилактике рецидивов ТЭЛА [6].

Объединенный анализ исследований EINSTEIN EXT и CHOICE показал, что снижение дозы варфарина уменьшает эффективность терапии, но не влияет на частоту кровотечений. При этом, накоплена достаточная доказательная база в пользу возможного снижения дозы ПОАК при пролонгировании АКТ при ТЭЛА. Так, в исследовании AMPLIFY EXT апиксабан в дозе 2,5 мг 2 р/сут не уступал по эффективности стандартной лечебной дозе (5 мг 2 р/сут), но вызывал чуть меньше крупных кровотечений. Доза ривароксабана 10 мг/сут проявила себя не хуже рекомендованной 20 мг/сут [32, 33]. Это позволяет считать возможным снижение дозы ривароксабана и апиксабана через 6 месяцев АКТ по поводу ТЭЛА. Доза ривароксабана 10 мг недавно была зарегистрирована в РФ для лечения ТЭЛА [19].

Антикоагулянтная терапия при рецидиве ТЭЛА

Если у пациента на фоне приема варфарина или ПОАК развивается рецидив ТЭЛА, то предлагается перевести его на НМГ, если же пациент до этого уже получал НМГ, то следует увеличить дозу. При этом необходимо уточнить, действительно ли это рецидив, получал ли пациент адекватную антикоагулянтную терапию, нет ли у него онкологического заболевания, АФС или других состояний, влияющих на коагуляцию [6].

Особенности фармакокинетики антикоагулянтов, используемых при ТЭЛА

Использование в настоящее время варфарина как единственного представителя АВК обусловлено его наилучшим профилем безопасности среди представителей своего класса. Однако, в сравнении с другими классами пороральных антикоагулянтов варфарин, как было представлено выше, во многом проигрываем по соотношению эффективность/безопасность [1, 6-8].

С позиций фармакодинамики это можно объяснить тем, что все ПОАК имеют единственную мишень действия – II или Xa фактор свертывания крови, тогда как варфарин отвечает за инактивацию четырех факторов свертывающей системы (II, VII, IX, X) и, кроме того, способен инактивировать факторы противосвертывающей системы, например протеины C и S, что является одной из причин необходимости назначения гепарина в первые дни приема варфарина. Возможность инактивирования варфарином естественных антикоагулянтов лежит в основе такого побочного эффекта варфарина как кумариновый некроз кожи (наблюдается у пациентов с недостаточностью протеинов S и С) [34].

Опосредованный через витамин К механизм действия варфарина делает эффективность и безопасность его применения зависимым от поступления, точнее от стабильности поступления, витамина К извне, что обусловливает необходимость обучение пациентов, причем в повторном режиме в связи с недостаточной выживаемостью знаний, и повышает требования к способности пациента быть приверженным не только к медикаментозной терапии, но и к режиму питания.

Основным ферментом биотрансформации варфарина в печени является изофермент цитохрома Р-450 CYP2C9, а молекулой-мишенью является 1 субъединица витамин К-эпоксидредуктазного комплекса (VKORC1). В настоящее время является доказанным, что доза варфарина генетически детерминирована. Именно полиморфизмы генов, кодирующих CYP2C9 и молекулы-мишени VKORC1 обуславливают различия в величине индивидуальной поддерживающей дозы варфарина [34]. По данным Е.С. Кропачевой с соавт, около 20% российской популяции имеют максимальную (по результатам генотипирования CYP2C9 и VKORC1) чувствительность к варфарину [11].

Зависимость биотранформации варфарина от цитохрома P-450 (основным катализатором метаболизма для S-энантио-мера варфарина является фермент CYP2C9, а для R-энантиомера варфарина – CYP1A2 и CYP3A4 [34]) и наличие среди лекарственных препаратов и продуктов питания, лекарственных трав сильных ингибиторов и индукторов этих ферментов [35] предопределяет в условиях высокой частоты коморбидной патологии [5, 36] большой перечень клинически значимых лекарственных взаимодействий варфарина [34], которые должен отслеживать любой специалист, оказывающий медицинскую помощь пациенту, принимающему варфарин.

Первой отличительной особенностью фармакокинетики ПОАК является их существенно меньший период полувыведения (Т_1/2) [22, 34], что обусловливает клинически значимое улучшение гемостаза уже через 12-24 ч после пропуска очередной дозы ПОАК [22]. Однако, данная информация получена на популяции пациентов, получающих ПОАК по поводу ФП (не ТЭЛА) и отражена в соответствующих клинических рекомендациях. Остается открытым вопрос, можем ли мы обоснованно эти данные экстраполировать на ситуацию с ТЭЛА или требуются дополнительные клинические/фармакокинетические исследования?

Также известно, что апиксабан и ривароксабан являются субстратами фермента CУP3A4 (этот фермент отвечает за 25% и 18% их метаболизма соответственно) [22], что с учетом большой доли этой изоформы в системе цитохрома Р450 и отсутствия зависимости от генетики пациента позволяет считать возможность лекарственных взаимодействий, опосредованных этим путем, клинически незначимой. Тем не менее, можно ли продолжить этот вывод на клинические ситуации, когда пациент получает одновременно несколько субстратов фермента CУP3A4 и/или несколько ингибиторов/индукторов CУP3A4 – остается открытым вопросом.

Также известно, что все зарегистрированные в настоящее время ПОАК являются субстратами гликопротеина P (Pgp, синонимы: множественный лекарственный белок устойчивости 1 (MDR1)), что предопределяет клинические значимые лекарственные взаимодействия. Например, для дабигатрана это лекарственное взаимодействие с верапамилом; для дабигатрана, риваркосабана и эдоксабана – с дронедароном; для эдоксабана – с кларитромицином и эритромицином и др.) [22]. Более того, приходится признать, что информация по лекарственным взаимодействиям ПОАК получена из исследований разного типа, без прямых сопоставлений, что делает представление их значимости в рамках одной таблицы сложным и зачастую необоснованным [37]. Проблема лекарственных взаимодействий, опосредованных Pgp, в настоящее время активно изучается, в т.ч. для ПОАК [38, 39], поэтому не исключено, что эта информация в ближайшее время будет дополнена.

Безусловно, к факторам, увеличивающим безопасность использования ПОАК, является разработка специфических антидотов к ним. В настоящее время в РФ зарегистрирован специфический антидот к дабигатрану – идаруцизумаб [40], – и продолжаются исследования антидотов для прямых ингибиторов фактора Xа (например, андексанет альфа) и также антидотов, блокирующих любые из зарегистрированных ПОАК (например, арипазин) [41].

Заключение

Таким образом, к достижениям антикоагулянтной терапии при ТЭЛА следует отнести следующие:

• В настоящее время получена достаточная доказательная база в пользу того, что применение антикоагулянтов значимо повышает выживаемость пациентов, пере-несших ТЭЛА, за счет снижения частоты ее рецидивов и других тромбоэмболических осложнений, даже с учетом повышения частоты геморрагических осложнений;
• В основе выбора схем терапии ТЭЛА лежит стратификация риска пациентов, основанная на результатах клинических исследований, что делает ведение больных с ТЭЛА более персонифицированным и безопасным;
• Разработаны схемы антикоагулянтной терапии для острого периода ТЭЛА, последующей профилактики ТЭЛА, а так-же получены доказательства целесообразности ее дальнейшего пролонгирования (изучен ривароксабан в дозе 10 мг);
• Доказано, что использование прямых оральных антикоагулянтов (в РФ за-регистрированы дабигатран, ривароксабан, апиксабан) у пациентов, перенесших ТЭЛА, имеет более оптимальный профиль эффективность/безопасность по сравнению с антагонистами витамина К.
• В РФ зарегистрирован первый спе-цифический антидот для прямого орального антикоагулянта (дабигатрана) – идаруцизумаб.

Однако, далеко не все проблемы антикоагулянтной терапии при ТЭЛА решены. Так,

• Ни один прямой оральный анти-коагулянт не изучался в режиме подо-зрения на ТЭЛА (данные для варфарина получены эмпирическим путем);
• В клинические исследования пря-мых оральных антикоагулянтов не включались пациенты с тяжелой органической патологией, поэтому доказательной базы нет (данные для варфарина получены эмпирическим путем);
• Использование любой антикоагулянтной терапии требует регулярного контроля клинического состояния пациента, активного взаимодействия врача и пациента, что не всегда возможно в условиях рутинной клинической практики;
• Варфарин при существенно худшем профиле эффективность/безопасность остается часто назначаемым (по немеди-цинским причинам) препаратом.

К перспективам антикоагулянтной терапии при ТЭЛА можно отнести следующие:

• Целесообразно получение обосн-ванных данных по использованию прямых оральных антикоагулянтов при ТЭЛА после проведения тромболизиса, у паци-ентов со сниженной функцией почек, с антифосфолипидным синдромом, онкологическими заболеваниями, а также для определения четких сроков продленной терапии;
• Поиск дополнительных прогностических факторов при ТЭЛА;
• Четвертый прямой оральный контрацептив, используемый в мире, – эдоксабан – проходит процедуру регистрации в РФ;
• Активно изучаются специфические антидоты для прямых ингибиторов фактора Xа (андексанет альфа) и блокирующие любые из зарегистрированных прямых оральных антикоагулянтов (арипазин);
• Увеличение в антикоагулянтной терапии ТЭЛА доли прямых оральных антикоагулянтов как препаратов с доказанным лучшим профилем эффективность/ безопасность.

Об авторах

Юлия Викторовна Тереховская

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова

Автор, ответственный за переписку.
Email: shera_11.11@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9537-1618
SPIN-код: 4980-9875
ResearcherId: U-7160-2018

клинический ординатор кафедры госпитальной терапии

Россия, 390026 г. Рязань, ул. Высоковольтная, д. 9

Виктор Григорьевич Окороков

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова

Email: shera_11.11@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3603-5160
SPIN-код: 3971-7108
ResearcherId: Y-8731-2018

к.м.н., доцент, доцент кафедры госпитальной терапии

Россия, 390026 г. Рязань, ул. Высоковольтная, д. 9

Наталья Николаевна Никулина

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова

Email: shera_11.11@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8593-3173
SPIN-код: 9486-1801
ResearcherId: A-8594-2017

д.м.н., доцент, профессор кафедры госпитальной терапии

Россия, 390026 г. Рязань, ул. Высоковольтная, д. 9

Список литературы

Дополнительные файлы