Функциональная активность гликопротеина-p в гематоэнцефалическом барьере на фоне экспериментального паркинсонического синдрома
- Авторы: Черных И.В.1, Щулькин А.В.1, Мыльников П.Ю.1, Гацанога М.В.1, Градинарь М.М.1, Есенина А.С.1, Якушева Е.Н.1
-
Учреждения:
- ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России
- Выпуск: Том 27, № 2 (2019)
- Страницы: 150-159
- Раздел: Оригинальные исследования
- Статья получена: 28.06.2019
- Статья опубликована: 02.07.2019
- URL: https://journals.eco-vector.com/pavlovj/article/view/14533
- DOI: https://doi.org/10.23888/PAVLOVJ2019272150-159
- ID: 14533
Цитировать
Аннотация
Актуальность. Гликопротеин-P (Pgp, ABCB1-белок) – мембранный белок-транспортер с широкой субстратной специфичностью, который локализуется в гепатоцитах, энтероцитах, эпителии почечных канальцев, а также в тканевых барьерах, включая гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Повышение активности Pgp в ГЭБ является одной из причин фармакорезистентности ряда заболеваний ЦНС.
Цель. Анализ функциональной активности Pgp в ГЭБ при экспериментальном паркинсоническом синдроме.
Материалы и методы. Работа выполнена на 90 крысах-самцах вистар, разделенных на 3 серии (n=30 в каждой). Первой серии (контроль) в течение 7 сут подкожно 1 раз в сут вводили подсолнечное масло, на 8-е сут оценивали активность Pgp в ГЭБ. Второй и третьей серии (контроль патологии) − в течение 7 и 28 сут вводили ротенон подкожно в дозе 2,5 мг/кг 1 раз в сут для моделирования синдрома паркинсонизма, а в конце эксперимента оценивали активность Pgp. Для подтверждения паркинсонического синдрома, помимо клинической картины, у животных методом иммуноферментного анализа определяли уровень дофамина в стриатуме и среднем мозге. Функциональную активность Pgp в ГЭБ оценивали по степени проникновения в кору головного мозга маркерного субстрата транспортера – фексофенадина после его внутривенного введения в дозе 10 мг/кг. Содержание фексофенадина в плазме крови и в коре больших полушарий оценивали по площади под кривой концентрация фексофенадина (в крови или ткани мозга) – время (AUC0-t(плазма) или AUC0-t(мозг)). Для оценки проницаемости ГЭБ рассчитывали соотношение AUC0-t(мозг) / AUC0-t(плазма).
Результаты. Введение ротенона приводило к развитию типичной картины паркинсонизма: ригидность мышц, гипокинезия, нестабильность походки. Отмечалось снижение уровня дофамина в стриатуме на 7 сут на 69,6% (p=0,095), на 28 сут – на 93,9% (p=0,008), в среднем мозге – на 72,7% (р=0,095) и 68,7% (р=0,032) соответственно. При внутривенном введении контрольным крысам фексофенадина AUC0-t(плазма) и AUC0-t(мозг) вещества составили соответственно 266,2 (246,4; 285,6) мкг/мл*мин и 5,9 (5,8; 6,6) мкг/г*мин, AUC0-t(мозг) / AUC0-t(плазма) − 0,020 (0,019; 0,022). Введение животным ротенона в течение 7 дней приводило к возрастанию AUC0-t(мозг) фексофенадина в 2,02 раза (p=0,0163), AUC0-t(мозг) / AUC0-t(плазма) − в 2,4 раза (p=0,0283). 28-дневное введение ротенона сопровождалось возрастанием AUC0-t(мозг) фексофенадина в 1,75 раза (p=0,0283), AUC0-t(мозг) / AUC0-t(плазма) − в 2,27 раза (p=0,0163).
Вывод. Развитие паркинсонического синдрома, вызванного введением ротенона, снижает функциональную активность Pgp в ГЭБ, что подтверждается накоплением в головном мозге маркерного субстрата транспортера – фексофенадина.
Полный текст
Болезнь Паркинсона – социально значимое хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание центральной нервной системы, в основе патогенеза которого лежит гибель нейронов черной субстанции, среднего мозга и ряда других отделов головного мозга, основным нейромедиатором которых является дофамин. Для болезни характерен широкий спектр двигательных, нервно-психических и сенсорных расстройств [1]. Этиология болезни Паркинсона до конца не выяснена, однако среди ее причин доминируют генетические, конституциональные, возрастные и токсические факторы и механизмы. Среди химических агентов выделяют многие пестициды, инсектициды и другие нейротоксины, молекулярной основой действия которых являются изменения конформации молекулы пресинаптического белка α-си-нуклеина и способность существенно ускорять темп образования в нейронах α-синуклеиновых фибрилл и телец Леви [2].
Определенное значение в развитии паркинсонизма придается способности пестицидов нарушать функционирование митохондрий за счет ингибирования комплекса I дыхательной цепи, стимуляции окислительного стресса и реакций апоптоза, снижения активности убиквитин-протеасомной системы [3].
Для болезни Паркинсона и других видов хронической нейродегенерации (болезнь Альцгеймера, шизофрения, аутизм) характерна дисфункция гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) с нарушением структуры плотных контактов и дизрегуляцией белков-транспортеров. При паркинсонизме проницаемость ГЭБ может возрастать в черном веществе среднего мозга и стриатуме, что связано с изменением экспрессии транспортных белков и белков межклеточных контактов, повреждением сосудов, накоплением активированной микроглии с высвобождением провоспалительных цитокинов и изменением экспрессии белков плотных контактов ZO-1 и окклюдина. Воспалительная гиперэкспрессия белков межклеточной адгезии облегчает миграцию иммунных клеток в область повреждения, увеличивая проницаемость ГЭБ [4].
Гликопротеин-Р (Pgp, ABCB1-белок) − это один из переносчиков, локализованный в эндотелиоцитах ГЭБ, представляющий собой эффлюксный АТФ-зависимый трансмембранный белок с молекулярной массой 170 кДа, препятствующий проникновению из крови в головной мозг большого числа эндогенных и экзогенных веществ различной химической природы, являющихся его субстратами [5].
Функциональная активность Pgp может повышаться или снижаться под влиянием факторов внешней и внутренней среды, а также лекарственных веществ [6]. При ингибировании функции Pgp проницаемость ГЭБ для его субстратов и их содержание в ткани мозга увеличивается, а индукция активности транспортера, напротив, приводит к уменьшению концентрации его субстратов в головном мозге [7].
С повышением активности Pgp в ГЭБ связывают развитие фармакорезистентной эпилепсии, неэффективность лекарственной терапии острого нарушения мозгового кровообращения и болезни Альцгеймера [8]. С другой стороны, ряд авторов сообщает о сниженной активности транспортера как одном из ведущих патогенетических звеньев болезни Паркинсона [9], а фармакологическая индукция Pgp, возможно, является стратегией, позволяющей предотвратить развитие данной патологии.
Целью исследования явилась оценка функциональной активности Pgp в ГЭБ коры больших полушарий головного мозга крыс на фоне экспериментального паркинсонического синдрома.
Материалы и методы
Исследование выполнено на 90 крысах-самцах вистар массой 280-320 г в соответствии с правилами надлежащей лабораторной практики (Приказ МЗ РФ №199н от 1 апреля 2016 г).
Функциональную активность Pgp в ГЭБ оценивали по степени проникновения в кору головного мозга маркерного субстрата белка-транспортера – фексофенадина, который вводили внутривенно (в/в) в дозе 10 мг/кг массы.
Животных разделяли на 3 серии (n=30 в каждой). Животным первой серии (контроль) в течение 7 суток подкожно 1 раз в сут вводили подсолнечное масло, на 8-е сутки им в хвостовую вену вводили фексофенадин. Животным второй и третьей серий (контроль патологии) − в течение соответственно 7 и 28 суток вводили ротенон подкожно в дозе 2,5 мг/кг массы 1 раз в сутки [10] для моделирования синдрома паркинсонизма, затем на 8-е сутки в/в вводили фексофенадин.
В связи с отсутствием лекарственной формы фексофенадина для инъекций производили экстракцию лекарственного вещества из таблеток «Аллегра», «Sanofy», Франция (180 мг) по следующей методике: одну таблетку измельчали и суспендировали в 20 мл ацетонитрила («Acros organics», Бельгия) категории «Для ВЭЖХ», содержимое взбалтывали на приборе Shaker в течение 15 мин с после-дующим центрифугированием 15 мин при 1750 g. Надосадочный слой упаривали на роторно-вакуумном испарителе и сухой остаток растворяли в 10 мл воды для инъекций. Концентрацию фексофенадина определяли методом ВЭЖХ для последующего расчета дозы [11].
Крыс всех серий выводили из эксперимента через 5, 10, 15, 30, 45 и 60 мин после введения фексофенадина под золетиловым наркозом, брали по 5 животных на каждую временную точку для построения фармакокинетической кривой. Для анализа у них забирали кровь в объеме 4 мл из брюшной аорты, а также кору больших полушарий головного мозга, в которых затем определяли концентрацию фексофенадина методом ВЭЖХ с УФ-детектированием по методике, описанной ранее, после соответствующей пробоподготовки [7, 12].
Общее содержание фексофенадина, попавшее в системный кровоток и в кору больших полушарий, оценивали по площади под кривой концентрация фексофенадина (в крови или ткани коры больших полушарий головного мозга) – время (AUC0-t(плазма) или AUC0-t(мозг)), которые рассчитывали по методу трапеций. В связи с тем, что увеличение параметра AUC0-t(мозг) может быть следствием как снижения функциональной активности Pgp локально в ГЭБ, так и возрастания концентрации маркерного субстрата транспортера в плазме крови, целесообразно дополнительно оценивать отношение AUC0-t(мозг) / AUC0-t(плазма), изменение которого будет характеризовать активность Pgp именно в ГЭБ [11].
Для подтверждения развития паркинсонического синдрома у животных, помимо оценки его клинической картины, методом иммуноферментного анализа на ИФА анализаторе (Stat Fax – 2100, США) определяли уровень дофамина в стриатуме и среднем мозге выборочно у 5 крыс в каждой из 3-х серий (реактивы: CEA851Ge 96 Tests, Cloud-Clone Corp., США).
Статистическую обработку результатов проводили с использованием программы «Statsoft Statistica 7.0 (США)». Характер распределения данных определяли по критерию Шапиро-Уилка. В случае нормального распределения данных статистическую значимость различий оценивали с помощью теста ANOVA, попарные сравнения выполняли с помощью критерия Фишера. При распределении данных, отличном от нормального, различия между сериями оценивали с помощью критерия Крускала-Уоллиса. При уровне значимости менее 0,05 проводили парное сравнение параметров с помощью критерия Манна-Уитни с поправкой Бонферонни. Данные представлены в виде среднего арифметического ± стандартное отклонение среднего при нормальном распределении данных или медианы, нижнего и верхнего квартилей при распределении данных, отличном от нормального.
Результаты и их обсуждение
Введение ротенона в течение 7 и 28 дней приводило к развитию типичной картины паркинсонизма: ригидность мышц, гипокинезия, нестабильность и шаткость походки. У животных отмечалось снижение уровня дофамина в стриатуме на 7 сут на 69,6% (p=0,095), на 28 сут – на 93,9% (p=0,008), в среднем мозге – на 72,7% (р=0,095) и на 68,7% (р=0,032) соответственно (табл. 1). Достоверных различий между содержанием дофамина в среднем мозге на 7 и 28 дни введения ротенона выявлено не было (p>0,05), однако, в стриатуме концентрация дофамина на 28 день была ниже значения на 7 день на 80,0% (p=0,056).
Изменение плазменной концентрации фексофенадина и его содержания в гомогенате головного мозга крыс после однократного внутривенного введения в различных экспериментальных сериях представлено на рисунках 1, 2 соответственно.
Таблица 1 Уровень дофамина (пг/мг ткани) в стриатуме и среднем мозге крыс после введения подсолнечного масла (контроль) и ротенона (статистическая значимость представлена по сравнению с контролем)
Серия эксперимента | Уровень дофамина: стриатум | Уровень дофамина: средний мозг |
Контроль (n=5) | 14,8 (13,1; 16,5) | 9,9 (6,6; 15,1) |
Ротенон 7 дней (n=5) | 4,5 (1,6; 11,3), p=0,095 | 2,7 (1,5; 8,5), p=0,095 |
Ротенон 28 дней (n=5) | 0,9 (0,5; 1,7), p=0,008 | 3,1 (1,7; 6,5), p=0,032 |
Рис. 1. Динамика плазменной концентрации фексофенадина после его внутривенного введения в сериях контроля и введения ротенона в течение 7 и 28 дней (медианы значений)
Рис. 2. Динамика концентрации фексофенадина после его внутривенного введения в гомогенате коры больших полушарий головного мозга в сериях контроля и введения ротенона в течение 7 и 28 дней (медианы значений)
Динамика плазменных концентраций фексофенадина достоверно не отличалась во всех экспериментальных сериях (p>0,05). При этом, максимальная концентрация вещества определялась через 5 мин после введения с постепенным снижением к 60 мин наблюдения. Следует отметить, что в серии 28-дневного введения ротенона, через 15 мин содержание фексофенадина в плазме крови животных было ниже в 1,82 раза (p=0,0472) по сравнению с контролем.
Концентрация фексофенадина в гомогенате коры больших полушарий головного мозга крыс была выше контрольных значений после 7-дневного введения ротенона через 10 и 45 мин на уровне тенденции в 3,91 и в 3,53 раза соответственно (p=0,0758). 28-дневное введение ротенона приводило к возрастанию содержания фексофенадина в мозге через 10 мин в 3,02 раза (p=0,0283) и через 15 мин − в 4,85 раза (тенденция: p=0,0758).
При внутривенном введении контрольным крысам фексофенадина AUC0-t(плазма) и AUC0-t(мозг) вещества составили соответственно 266,2 (246,4; 285,6) мкг/мл * мин и 5,9 (5,8; 6,6) мкг/г*мин, отношение данных параметров AUC0-t(мозг) / AUC0-t(плазма) равнялось 0,020 (0,019; 0,022). Введение животным ротенона в течение 7 дней приводило к возрастанию AUC0-t(мозг) фексофенадина в 2,02 раза (p=0,0163), отношения AUC0-t(мозг) / AUC0-t(плазма) − в 2,4 раза (p=0,0283). 28-дневное введение ротенона вызывало увеличение AUC0-t(мозг) фексофенадина в 1,75 раза (p=0,0283), отношения AUC0-t(мозг) / AUC0-t(плазма) − в 2,27 раза (p=0,0163). Причем между показателями серий 7- и 28-дневного введения ротенона различий выявлено не было.
Установленные изменения фармакокинетики маркерного субстрата Pgp – фексофенадина свидетельствуют о снижении функциональной активности белка-транспортера в ГЭБ на фоне введения ротенона – пестицида, вызывающего развитие паркинсонического синдрома.
Таблица 2 Значения AUC0-t(мозг), AUC0-t(плазма) и AUC0-t(мозг) / AUC0-t(плазма) фексофенадина в сериях контроля и введения ротенона в течение 7 и 28 дней
Серия/параметр | AUC0-t(мозг), мкг/г*мин | AUC0-t(плазма), мкг/мл*мин | AUC0-t(мозг) / AUC0-t(плазма) |
Контроль | 5915,8 (5783,2; 6645,2) | 266181,6 (246356,3; 285630,8) | 0,0202 (0,0199; 0,0222) |
Ротенон 7 дней | 11940,8 (9237,8; 24989,4)* | 206994,0 (195394,7; 292076,2) | 0,0484 (0,0396; 0,0856)* |
Ротенон 28 дней | 10343,9 (8448,6; 10770,3)* | 235258,6 (231383,8; 267335,3) | 0,0458 (0,0447; 0,0569)* |
Примечание: * − статистически значимые различия по сравнению с сериeй контроля; данные представлены в виде медианы, нижнего и верхнего квартилей
Ряд исследований, посвященных изучению корреляции между полиморфизмами гена MDR1, кодирующего Pgp, свидетельствуют о зависимости между функционированием транспортера и развитием болезни Паркинсона. На 606 пациентах японской популяции оценивалась корреляция полиморфизма гена MDR1 C3435T с риском развития заболевания. У пациентов с генотипом TT, ассоциированным со сниженной активностью Pgp, был выявлен повышенный риск развития болезни Паркинсона по сравнению с больными с генотипом CC [13].
На пациентах с болезнью Паркинсона в шведской популяции была показана корреляционная зависимость между полиморфным маркером С1236T гена MDR1 и наличием заболевания, однако полиморфизмы 2677G/T/A и 3435C/T являлись незначимыми для его развития [14].
В европейской и азиатской популяциях выявлено отсутствие корреляции между наличием полиморфного маркера С3435T гена MDR1 и развитием болезни Паркинсона на аллельных, гомозиготных, рецессивных и доминантных моделях, при этом была обнаружена статистическая значимость влияния полиморфизма C1236T на рецессивной модели [15].
Таким образом, в исследованиях по изучению взаимосвязи полиморфизмов гена MDR1 и развитием болезни Паркинсона получены противоречивые результаты, что требует дальнейшего изучения данного вопроса, и не исключает участия Pgp в патогенезе заболевания.
На сегодняшний день также известны исследования, результаты которых свидетельствуют об изменении функциональной активности Pgp при паркинсонизме. Например, методом фотонно-эмиссионной томографии выявлено увеличение проникновения меченного 11С верапамила (субстрата Pgp) в головной мозг пациентов с болезнью Паркинсона [16].
В эксперименте на крысах обнаружено 3-кратное увеличение количества Pgp-позитивных клеток в ГЭБ среднего мозга при паркинсонизме, смоделированном курсовым подкожным введением ротенона [17].
Таким образом, данные о функционировании Pgp на фоне паркинсонизма также неоднозначны.
В ходе настоящего исследования изучалась активность Pgp в ГЭБ коры больших полушарий головного мозга крыс при развитии экспериментального паркинсонического синдрома. Паркинсонический синдром моделировали подкожным ведением ротенона в дозе 2,5 мг/кг 1 раз в день в течение 7 и 28 суток.
В связи с признанием роли нейротоксинов в формирование болезни Паркинсона, ряд подобных веществ (6-гидроксидофамин, 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин, ротенон и др.) используют для моделирования паркинсонизма в экспериментах in vivo [4]. Причем по мнению многих авторов, оптимальной моделью является подкожное введением крысам ротенона по примененной нами схеме [4, 18]. Преимуществом ротеноновой модели является способность нейротоксина провоцировать дофаминергическую нейродегенерацию, наиболее схожую по своим симптомам и молекулярно-биологическим признакам с таковыми при болезни Паркинсона. Так, введение ротенона ведет к избирательной прогрессирующей дегенерации нигростриарного пути, аналогичной при наличии болезни Паркинсона [19], а также к образованию убиквитин- и α-синуклеин-позитивных включений в нигральных клетках, которые сходны с тельцами Леви.
Активность Pgp в ГЭБ оценивали по проникновению маркерного субстрата транспортера − фексофенадина в головной мозг. Маркерный субстрат – это вещество экзогенного или эндогенного происхождения, фармакокинетика которого зависит в большей степени от функционирования Pgp, то есть он не подвергается биотрансформации и не является субстратом других белков-транспортеров [11].
Введение ротенона, приводило к развитию типичной картины паркинсонизма (вызывало ригидность мышц, гипокинезию, нестабильность и шаткость походки) и снижало уровень дофамина в стриатуме и среднем мозге животных. Также было обнаружено повышение проникновения фексофенадина в кору больших полушарий головного мозга животных, что свидетельствует о снижении активности Pgp в ГЭБ.
Ингибирование активности Pgp в ГЭБ может привести к аккумуляции нейротоксинов − субстратов белка-транс-портера в ткани головного мозга и, как следствие, способствовать развитию нейрогенеративных процессов и манифестации патологии.
Таким образом, одним из перспективных направлений профилактики возникновения и дальнейшего прогрессирования паркинсонизма, особенно у лиц, по роду деятельности контактирующих с токсическими веществами, возможно, является применение индукторов Pgp. В настоящее время индуцирующее влияние на белок-транспортер выявлено у ряда лекарственных средств – дексаметазона, карбамазепина, морфина, рифампицина, ретиноевой кислоты, фенотиазина и др. [20]. Однако помимо влияния на Pgp, они обладают широким спектром основных и побочных эффектов. Безопасных веществ, селективно активирующих транспортер, в настоящее время не синтезировано, а подобное действие известных препаратов, например, из группы нейропротекторов не установлено.
Таким образом, гипотеза целесообразности индукции Pgp в ГЭБ с целью профилактики паркинсонизма, связанного с воздействием нейротоксических веществ, требует экспериментальной проверки.
Вывод
Развитие паркинсонического синдрома, вызванного подкожным введением ротенона в дозе 2,5 мг/кг массы 1 раз в сут в течение 7 и 28 дней, приводит к снижению активности гликопротеина-Р в гематоэнцефалическом барьере коры больших полушарий головного мозга крыс, что подтверждается накоплением в головном мозге маркерного субстрата белка-транспортера – фексофенадина.
Об авторах
Иван Владимирович Черных
ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России
Автор, ответственный за переписку.
Email: ivchernykh88@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5618-7607
SPIN-код: 5238-6165
ResearcherId: R-1389-2017
к.б.н., ассистент кафедры общей и фармацевтической химии
Россия, РязаньАлексей Владимирович Щулькин
ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России
Email: vestnik@rzgmu.ru
ORCID iD: 0000-0003-1688-0017
SPIN-код: 2754-1702
ResearcherId: N-9143-2016
к.м.н., доцент кафедры фармакологии с курсом фармации ФДПО
Россия, РязаньПавел Юрьевич Мыльников
ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России
Email: vestnik@rzgmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-7829-2494
SPIN-код: 8503-3082
ResearcherId: T-8787-2017
аспирант кафедры фармакологии с курсом фармации ФДПО
Россия, РязаньМария Валериевна Гацанога
ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России
Email: vestnik@rzgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-1116-6271
SPIN-код: 9645-5079
ResearcherId: T-3803-2017
к.м.н., ассистент кафедры фармакологии с курсом фармации ФДПО
Россия, РязаньМария Михайловна Градинарь
ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России
Email: vestnik@rzgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-2246-4127
ResearcherId: K-3854-2018
студент
Россия, РязаньАнна Сергеевна Есенина
ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России
Email: vestnik@rzgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-3984-8979
ResearcherId: K-3849-2018
студент
Россия, РязаньЕлена Николаевна Якушева
ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России
Email: vestnik@rzgmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-6887-4888
SPIN-код: 2865-3080
ResearcherId: T-6343-2017
д.м.н., профессор, заведующая кафедрой фармакологии с курсом фармации ФДПО
Россия, РязаньСписок литературы
- Раздорская В.В., Юдина Г.К., Воскресенская О.Н. Статистика амбулаторных случаев болезни Пар-кинсона // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012. Т. 112, №9. С. 72-76.
- Uversky V.N., Li J., Fink A.L. Pesticides directly accelerate the rate of alpha-synuclein fibril formation: a possible factor in Parkinson's disease // FEBS Letters. 2001. Vol. 500, №3. P. 105-108. doi: 10.1016/S0014-5793(01)02597-2
- Franco R., Li S., Rodriguez-Rocha H., et al. Molecular mechanisms of pesticide-induced neurotoxicity: Relevance to Parkinson's disease // Chemico-Biological Interactions. 2010. Vol. 188, №2. P. 289-300. doi: 10.1016/j.cbi.2010.06.003
- Schober A. Classic toxin-induced animal models of Parkinson's disease: 6-OHDA and MPTP // Cell Tissue Research. 2004. Vol. 318, №1. P. 215-224. doi: 10.1007/s00441-004-0938-y
- Sharom F.J. The P-glycoprotein multidrug transporter // Essays in Biochemistry. 2011. Vol. 50. P. 161-178. doi: 10.1042/bse0500161
- Якушева Е.Н., Черных И.В., Щулькин А.В., и др. Половые различия функциональной активности и экспрессии гликопротеина-P у кроликов // Российский физиологический журнал имени И.М. Сеченова. 2014. Т. 100, №8. С. 944-952.
- Якушева Е.Н., Черных И.В., Щулькин А.В., и др. Методика определения принадлежности лекарственных средств к числу субстратов гликопротеина-P // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2015. №3. С. 49-53. doi: 10.17816/PAVLOVJ2015349-53
- Brenn A., Grube M., Jedlitschky G., et al. St. John's Wort reduces beta-amyloid accumulation in a double transgenic Alzheimer's disease mouse model-role of P-glycoprotein // Brain Pathology. 2014. Vol. 24, №1. P. 18-24. doi: 10.1111/bpa.12069
- Desai B.S., Monahan A.J., Carvey P.M., et al. Blood-Brain Barrier Pathology in Alzheimer's and Parkinson's Disease: Implications for Drug // Therapy Cell Transplantation. 2007. Vol. 16, №3. P. 285-299. doi: 10.3727/000000007783464731
- Воронков Д.Н., Дикалова Ю.В., Худоерков Р.М., и др. Изменения в нигростриатных образованиях мозга при моделировании паркинсонизма, индуцированного ротеноном (количественное иммуноморфологическое исследование) // Анналы неврологии. 2013. Т. 7, №2. С. 34-38.
- Черных И.В., Щулькин А.В., Мыльников П.Ю., и др. Метод анализа функциональной активности гликопротеина-P в гематоэнцефалическом барьере // Нейрохимия. 2019. Т. 36, №1. С. 1-5. doi:0.1134/S1027813319010060
- Гацанога М.В., Черных И.В., Щулькин А.В., и др. Можно ли оценивать принадлежность лекарственных веществ к субстратам гликопротеина-P на самках кроликов породы шиншилла // Наука молодых (Eruditio Juvenium). 2016. №3. С. 5-10.
- Kiyohara C., Miyake Y., Koyanagi M., et al. Fukuoka Kinki Parkinson's Disease Study Group. MDR1 C3435T polymorphism and interaction with environmental factors in risk of Parkinson's disease: a case-control study in Japan // Drug Metabolism and Pharmacokinetics. 2013. Vol. 28, №2. P. 138-143. doi: 10.2133/dmpk.DMPK-12-RG-075
- Westerlund M., Belin A.C., Olson L., et al. Expression of multi-drug resistance 1 mRNA in human and rodent tissues: reduced levels in Parkinson patients // Cell Tissue Research. 2008. Vol. 334. P. 179-185. doi: 10.1007/s00441-008-0686-5
- Ahmed S.S.S.J., Husain R.S.A., Kumar S., et al. Association between MDR1 gene polymorphisms and Parkinson's disease in Asian and Caucasian populations: a meta-analysis // Journal of Neurolo-gical Sciences. 2016. Vol. 368. P. 255-262. doi: 10.1016/j.jns.2016.07.041
- Kortecaas R., Leenders K.L., van Oostrom J.C.H., et al. Blood-brain barrier dysfunction in parkinsonian midbrain in vivo // Annals of Neurology. 2005. Vol. 57, №2. P. 176-179. doi: 10.1002/ana.20369
- Bartels A.L., van Berckel B.N., Lubberink M., et al. Blood-brain barrier P-glycoprotein function is not impaired in early Parkinson's disease // Parkinsonism & Relative Disorders. 2008. Vol. 14, №6. P. 505-508. doi: 10.1016/j.parkreldis.2007.11.007
- Cannon J.R., Tapias V., Mee N.H., et al. A highly reproducible rotenone model of Parkinson's disease // Neurobiology of Disease. 2009. Vol. 34, №2. P. 279-290. doi: 10.1016/j.nbd.2009.01.016
- Begley D.J. ABC transporters and the blood-brain barrier // Current Pharmaceutical Design. 2004. Vol. 10, №12. P. 1295-1312. doi: 10.2174/1381612043384844
- Якушева Е.Н., Щулькин А.В., Попова Н.М. и др. Структура, функции гликопротеина-Р и его значение для рациональной фармакотерапии // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2014. Т. 12, №2. С. 3-11.