Возможности применения метформина для коррекции эндотелиальной дисфункции и адаптационных резервов организма у больных метаболическим синдромом

Полный текст

Метаболический синдром (МС) – это синдромокомплекс, представляющий собой кластер традиционных и общих факторов риска развития кардиоваскулярных заболеваний – абдоминального ожирения, дислипидемии, артериальной гипертензии и гипергликемии [1-3]. Его компоненты связаны общим патогенезом – каскадом метаболических и гормональных нарушений, запускаемых инсулинорезистентностью, которой предшествует дисбаланс вегетативной нервной системы [4-6]. Однако, в последние годы все большее внимание научного сообщества уделяется роли эндотелиальной дисфункции (ЭД) в патогенезе развития МС [6]. Согласно многочисленным исследованиям существует тесная связь между инсулинорезистентностью и снижением реактивности сосудистой стенки в ответ на вазодилатационное действие. В значительной степени изменения сосудистой стенки опосредованы уменьшением оксида азота (NO) – наиболее мощного фактора релаксации сосудов [7]. Дисфункция сосудистой выстилки в большинстве случаев сопровождается и увеличением продукции ряда вазоконстрикторов, из которых наиболее важным является эндотелин-1 (ЭТ-1) [8]. Усиленная выработка ЭТ-1 рассматривается в качестве маркера ЭД [9, 10]. Гиперинсулинемия приводит к экспрессии продукции ЭТ-1 эндотелиоцитами, тем самым усиливая вазоконстрикцию [9, 11].

В настоящее время разработка эффективных способов воздействия на состояние сосудистой выстилки и терапевтических стратегий по предотвращению прогрессирования ЭД у больных с МС представляется чрезвычайно важной задачей. Одним из перспективных способов коррекции ЭД и компонентов МС может быть терапия метформином в комплексе с диетотерапией и дозированными физическими нагрузками. Метформин, помимо гипогликемического действия, обладает и высоким кардиопротективным потенциалом ввиду ряда плейотропных эффектов: оказывает позитивное влияние на эндотелиальную выстилку сосудов, обладает гиполипидемическим и антиатерогенным действием [12].

Цель – изучить возможности диетической и медикаментозной коррекции клинико-лабораторных показателей, ЭД и неспецифических адаптационных резервов организма у больных с МС.

Материалы и методы

Работа выполнена в 2017-2018 гг. на базе ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России и ГБУ РО «Городская клиническая больница №11» (г. Рязань) в соответствии c Надлежащей Клинической Практикой и принципами Хельсинкской Декларации. Протокол исследования одобрен Локальным этическим комитетом при ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России (№3 от 9.10.2016).

В исследование включили 53 пациента (10 мужчин и 43 женщины) в возрасте 25-65 лет с верифицированным диагнозом МС.

МС диагностировали при наличии основного критерия – висцерального ожирения (окружности талии (ОТ) >94 см у мужчин и >80 см у женщин) и двух дополнительных – артериальной гипертензии (АГ) (систолическое артериальное давление (АД) ≥140 мм рт. ст. и/или диастолическое АД ≥90 мм рт. ст.), значении триглицеридов (ТГ) ≥1,7 ммоль/л, значении холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) <1,0 ммоль/л у мужчин и <1,2 ммоль/л у женщин, значении холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) >3,0 ммоль/л, значении глюкозы плазмы крови натощак ≥6,1 ммоль/л или глюкозы плазмы крови через 2 часа после нагрузки глюкозой в пределах ≥7,8 и ≤11,1 ммоль/л [1].

Все участники исследования имели стабильные показатели липидного и углеводного профиля и не принимали гиполипидемических и гипогликемических лекарственных средств в течение последних 6 месяцев. Критериями исключения считали почечную и печеночную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, дыхательную недостаточность, ишемическую болезнь сердца, сахарный диабет, алкоголизм, известную непереносимость метформина, потенциальную возможность применения рентгеноконтрастных веществ, состояние беременности или лактации.

Включенных в исследование больных рандомизировали на две группы – исследуемую группу (n=28, 6 мужчин и 22 женщины) и группу контроля (n=25, 4 мужчины и 21 женщина). Пациенты, принявшие участие в исследовании, имели достаточной уровень комплаентности и приверженности лечению и перед включением в программу подписывали добровольное информированное согласие.

Все участники получали гипокалорийную индивидуальную диету, вели дневник питания и выполняли дозированные физические нагрузки не менее чем по 40 мин в день. Пациенты исследуемой группы принимали метформин в дозе 2000 мг/ сутки в дополнение к диетотерапии и физической активности. Больные группы контроля (n=25) выполняли только вышеописанные мероприятия по модификации образа жизни. Все участники получали медикаментозную коррекцию АГ согласно актуальным клиническим рекомендациям. Длительность наблюдения составила 3 месяца.

Пациентам при рандомизации и после курса лечения проводили общий осмотр с обязательным измерением АД методом Короткова и оценкой антропометрических показателей (массы тела (МТ), ОТ и индекса массы тела (ИМТ), рассчитанному по формуле Кетле). Двукратно оценивали общий анализ крови и мочи, электрокардиограмму, значения трансаминаз, креатинина и липидного спектра – ТГ, ХС ЛПНП и ХС ЛПВП. Состояние углеводного обмена оценивали по результатам перорального теста толерантности к глюкозе (ПГТТ) и уровню гликозилированного гемоглобина (HbA1c).

Двукратно по общепринятой методике проводили исследование композитного состава тела методом биоимпедансного анализа на аппарате АВС-01 «Медасс» (Россия) при частоте зондирующего тока 50 кГц. В рамках настоящей работы определяли массу общей жировой ткани, скелетно-мышечную массу, массу общей жидкости и тощую массу. Нормальные значения данных показателей автоматически рассчитывались программой индивидуально для каждого больного.

До начала исследования и после его завершения оценивали состояние сосудистого эндотелия по уровню ЭТ-1 в выворотке крови и данным фотоплетизмографического обследования на аппаратно-программном комплексе «АнгиоСкан-01М» (Россия).

Уровень ЭТ-1 определяли количественным иммуноферментным методом в сыворотке крови с помощью наборов фирмы «Biomedica», кат. № BI-20052 на аппарате «Labsystems Мультискан MS № 35200 7588» после 12-часового голодания. Референсное значение медианы по данным в инструкции к реактиву составляет 0,26 фмоль/мл. Данное исследование проводили на базе Центральной научно-исследова-тельской лаборатории ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России.

Оценка автоматизированного контурного анализа пульсовой волны на аппарате «АнгиоСкан-01» включала в себя измерение:

- индекса жесткости (SI) – показателя, отражающего вязко-эластичные свойства крупных резистивных сосудов (нормальные значения – 5-8 м/c);

- индекса отражения (RI) – показателя, характеризующего спазм мелких периферических мышечных артерий (допустимые значения не превышают 30%);

- расчетного показателя индекса аугментации (AIp75) – индекса жесткости стенки аорты. Величина его зависит от жесткости аорты и заметно нарастает с возрастом.

Анализ системных неспецифических механизмов адаптации проводили методом математического анализа сердечного ритма с использование комплекса «Варикард» (Россия) при рандомизации и после завершения наблюдения. Оценивали показатели активности парасимпатического контура регуляции – среднее квадратичное отклонение SDNN (нормальные значения – 40-80 мс) и RMSSD (допустимые значения – 20-50 мс), а также показатели активности симпатического контура регуляции – индекса напряжения регуляторных систем IS (нормальные значения – 80-150 у.е.) и индекса централизации IС (допустимые значения – 1,3-2,5 у.е.).

Статистическую обработку полученных результатов осуществляли с использованием персонального компьютера с операционной системой Microsoft Windows 7, программного обеспечения Microsoft Excel 2016 и Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США). Номинальные и категориальные переменные представляли в виде абсолютных и относительных значений [n (%)]. Для сравнения относительных показателей по качественному признаку в двух независимых группах использовали критерий χ2 Пирсона или точный критерий Фишера в случае наименьшего значения ожидаемого признака <5. Нормальность распределения признаков определяли, используя критерий Шапиро-Уилка. Распределение считали нормальным при выявленном значении p>0,05. Распределение признаков отличное от нормального представляли в виде Me [Q25; Q75], где Me – медиана, а Q25 и Q75 – значения нижнего и верхнего квартиля соответственно. Сравнение двух групп больных по количественным признакам проводили с использованием критерия Манна-Уитни. Критическим уровнем значимости при проверке статистических гипотез признавали при значении p<0,05.

Результаты и их обсуждение

На момент начала исследования пациенты обеих групп были сопоставимы по клинико-лабораторным данным, показателям функционального состояния эндотелия и вариабельности сердечного ритма (табл. 1). Стоит также отметить, что, пациентов разделили на группы репрезентативные по числу назначаемых антигипертензивных препаратов [13]. Это связано с особенностью ряда антигипертензивных лекарственных средств оказывать влияние на состояние эндотелия.

 

Таблица 1 Клинико-демографическая характеристика наблюдаемых пациентов с МС на момент включения в исследование

Показатель		Исследуемая группа	Группа контроля	p
n		28	25	-
Возраст, лет; Me [Q25; Q75]		51,4±4	49,1±6	0,961
МТ, кг; Me [Q25; Q75]		91 [77;100]	84 [77;102]	0,731
ИМТ, кг/м2; Me [Q25; Q75]		32,2 [29, 1;34, 7]	34 [29, 7;38, 3]	0,341
ОТ, см; Me [Q25; Q75]	женщины	99 [89;104]	103 [95;110, 5]	0,171
	мужчины	113 [110;116]	102,5 [96;110]	0,111
Антигипертензивная терапия
Эналаприл, %		14,3	20	0,312
Лизиноприл, %		10,7	12,5	0,882
Периндоприл, %		17,9	24	0,582
Лозартан, %		7,1	4	0,622
Валсартан, %		28,6	28	0,962
Телмисартан, %		7,1	4	0,622
Индапамид, %		28,6	28	0,962
Гипотиазид, %		21,4	24	0,122
Метопролол, %		25	20	0,542
Небивалол, %		7,1	4	0,412
Амлодипин, %		21,4	28	0,582
Моксонидин, %		10,7	16	0,572
Биоимпедансное исследование
Масса общего жира, кг; Me [Q25; Q75]		34,2 [28, 4;43, 6]	40,9 [27, 7;51]	0,281
Тощая масса, кг; Me [Q25; Q75]		54,4 [47, 4;58, 4]	50,4 [46, 9;58, 2]	0,491
Скелетно-мышечная масса, кг; Me [Q25; Q75]		23,7 [19, 9;26, 3]	20,8 [19, 4;24, 9]	0,311
Масса общего жидкости, кг; Me [Q25; Q75]		40,5 [34, 9;42, 8]	36,9 [34, 4;41, 5]	0,291
Углеводный и липидный обмен
Глюкоза натощак, ммоль/л; Me [Q25; Q75]		5,9 [5, 4;6, 9]	5,7 [5, 2;5, 9]	0,081
ПГТТ, ммоль/л; Me [Q25; Q75]		8 [7, 7;9, 8]	8,2 [7, 1;8, 8]	0,421
HbA1c, %; Me [Q25; Q75]		6,5 [5, 9;6, 8]	6,4 [6, 2;6, 8]	0,891
ХС ЛПНП, ммоль/л; Me [Q25; Q75]		4,2 [3, 4;4, 9]	3,9 [2, 9;4, 2]	0,171
ХС ЛПВП, ммоль/л; Me [Q25; Q75]		1,3 [1, 1;1, 5]	1,3 [1, 2;1, 5]	0,611
ТГ, ммоль/л; Me [Q25; Q75]		1,9 [1, 4;2, 4]	1,7 [1, 1;2, 2]	0,231
Функциональное состояние эндотелия
ЭТ-1, фмоль/мл; Me [Q25; Q75]		0,36 [0, 2;0, 61]	0,52 [0, 28;1, 12]	0,41
SI3, м/с ; Me [Q25; Q75]		7,8 [7, 2;8, 2]	7,6 [7, 3; 7, 9]	0,571
Alp75, %; Me [Q25; Q75]		14,2 [10, 8; 21, 5]	16,5 [7, 4;24, 6]	0,771
RI4, %; Me [Q25; Q75]		31,8 [28, 6; 45, 4]	33,6 [27, 5;44, 3]	0,741
Вариабельность сердечного ритма
SDNN5, мс; Me [Q25; Q75]		71 [30;163]	36 [24;121]	0,251
RMSSD6, мс; Me [Q25; Q75]		39 [16, 5;127]	34 [18, 5;111]	0,851
SI7, усл.ед.; Me [Q25; Q75]		388 [146;668]	502 [178;804]	0,201
IС8, усл. ед.; Me [Q25; Q75]		5,5 [2, 1;8, 1]	3,1 [1, 03;5, 1]	0,161

Примечание: ¹статистическая значимость для критерия Манна-Уитни, ² статистическая значимость для критерия χ2 Пирсона/Фишера, ³нормальные значения 5-8 м/c, ⁴нормальные значения до 30%.⁵ – нормальные значения 55-65 мс; ⁶нормальные значения 20-50 мс; ⁷нормальные значения 80-150 усл.ед.; ⁸нормальные значения 1,3-2,5 усл.ед.

 

У всех обследованных больных при биоимпедансном исследовании на момент рандомизации диагностировали значительное превышение массы общей жировой ткани относительно индивидуальной нормы. Значения тощей массы, скелетно-мышечной массы и массы общей жидкости находились в пределах индивидуальной нормы у всех участников программы лечения.

Все пациенты завершили программу исследования в полном объеме. В ходе лечения хорошую переносимость метформина отметили 79,2% (n=42) обследованных, удовлетворительную – 20,8% (n=11). Удовлетворительной переносимостью считали неблагоприятные эффекты по типу кратковременной диареи и/или тошноты, которые прекращали беспокоить больного в течении первых 4-5 дней на фоне приема метформина. Данные явления были кратковременны и незначительно выражены, а также проходили самостоятельно, не возникли в связи с повышением дозы препарата и не сопровождались значимыми отклонениями в лабораторных показателях. За весь период исследования не было зарегистрировано побочных эффектов и значимых патологических изменений общеклинических показателей, которые могли бы привести к отмене препарата.

Клиническая характеристика пациентов с МС после 3 месячного курса лечения представлена в таблице 2.

 

Таблица 2 Клиническая характеристика наблюдаемых пациентов с МС на момент завершения исследования

Показатель		Исследуемая группа	Группа контроля	p
n		28	25	-
МТ, кг; Me [Q25; Q75]		85 [74;93]	84 [76;99]	0,51
ИМТ, кг/м2; Me [Q25; Q75]		30,5 [27, 6;33]	33,7 [28, 1;37, 3]	0,0041
ОТ, см; Me [Q25; Q75]	женщины	96 [84;99]	100,5 [93, 5;109]	0,021
	мужчины	109 [102;109]	100,5 [93, 5;102]	0,91
Биоимпедансное исследование
Масса общего жира, кг; Me [Q25; Q75]		30,5 [22, 8;38, 1]	39 [30, 1;48, 4]	0,041
Тощая масса, кг; Me [Q25; Q75]		54,2 [47, 6;57, 5]	50,6 [47, 2;57, 1]	0,47
Скелетно-мышечная масса, кг; Me [Q25; Q75]		23 [20, 3;27, 1]	21,2 [19;25, 3]	0,261
Масса общей жидкости, кг; Me [Q25; Q75]		40 [34, 9;42, 4]	37,1 [34, 5;41, 8]	0,361
Углеводный и липидный обмен
Глюкоза натощак, ммоль/л; Me [Q25; Q75]		5,5 [5;5, 9]	5,5 [5, 1;5, 8]	0,831
ПГТТ, ммоль/л; Me [Q25; Q75]		6,9 [6, 7;7, 4]	7,8 [6, 9;8, 9]	0,031
HbA1c, %; Me [Q25; Q75]		5,2 [5, 1;5, 6]	5,9 [5, 5;6, 1]	0,011
ХС ЛПНП, ммоль/л; Me [Q25; Q75]		3,5 [3, 2;4, 2]	3,3 [2, 7;3, 8]	0,71
ХС ЛПВП, ммоль/л; Me [Q25; Q75]		1,5 [1, 2;1, 7]	1,4 [1, 2;1, 7]	0,881
ТГ, ммоль/л; Me [Q25; Q75]		1,6 [1, 1;1, 8]	1,5 [1;2, 1]	0,71
Функциональное состояние эндотелия
ЭТ-1, фмоль/мл; Me [Q25; Q75]		0,21 [0, 14;0, 39]	0,42 [0, 3;0, 74]	0,021
SI, м/с ; Me [Q25; Q75]		8,5 [7, 1;7, 8]	8,1 [7;7, 6]	0,211
Alp75, %; Me [Q25; Q75]		22 [6, 9;17, 5]	23,7 [4, 6;21, 8]	0,041
RI, %; Me [Q25; Q75]		31,9 [27, 8;43, 5]	34,7 [26, 4;38, 1]	0,981
Вариабельность сердечного ритма
SDNN, мс; Me [Q25; Q75]		170 [119;271]	116 [46;178]	0,031
RMSSD, мс; Me [Q25; Q75]		156 [111;281]	125 [67, 5;315]	0,31
SI, усл.ед.; Me [Q25; Q75]		297 [182;673]	428 [275;802]	0,21
IС, усл. ед.; Me [Q25; Q75]		2,4 [1, 5;5, 1]	2,1 [0, 9;9, 4]	0,161

Примечание: ¹ - статистическая значимость для критерия Манна-Уитни

 

Согласно данным табл. 2, на фоне лечения снизились значения МТ, ИМТ и ОТ у пациентов обеих групп, что свидетельствует об эффективности модификации образа жизни в коррекции МС. При этом, в ходе проведения биоимпедансного исследования удалось установить, что у всех больных МТ уменьшилась преимущественно за счет потери массы общей жировой ткани, а скелетно-мышечная масса, масса общей жидкости и тощая масса после курса лечения почти не претерпели изменений. Однако, на фоне терапии метформином у больных исследуемой группы доказательно более значимо снизились значения ИМТ, ОТ у женщин и массы общего жира, чем у пациентов контрольной группы. Выявленный позитивный эффект метформина в отношении снижения жировой ткани согласовывается с данными литературы. Так, по результатам более ранних исследований метформин показал достаточное анорексигенное действие, направленное на уменьшение и стабилизацию массы тела и снижение отложения висцеральной жировой ткани [14].

Основываясь на результатах таблицы 2, важно отметить позитивный эффект метформина в отношении коррекции нарушений углеводного обмена у больных с МС. Так, на фоне приема метформина отмечено статистически более достоверное снижение показателей ПГТТ и HbA1c в сравнении с контрольной группой. Данные результаты свидетельствуют о достаточном гипогликемическом потенциале метформина. А его хорошая переносимость, показанная данным исследованием, позволяет рекомендовать его для включения в комплексную коррекцию нарушений углеводного обмена у больных с МС [15].

При анализе динамики показателей липидного обмена на фоне терапии отмечается снижение значений ХС ЛПНП, ХС ЛПВП и ТГ (табл. 2). Однако достоверной разницы между их числовыми значениями в исследуемой группе и группе контроля не выявлено. Таким образом, согласно результатам настоящего исследования гиполипидемический эффект трехмесячного курса приема метформина у больных с МС сопоставим с гиполипидемическим эффектом трехмесячного курса применения программ по модификации образа жизни. Однако данные более ранних исследований свидетельствуют об антиатерогенном потенциале метформина [16]. Недостаточную эффективность данного препарата в отношении коррекции липидного обмена в настоящем исследовании представляется возможным объяснить коротким периодом наблюдения.

В ходе исследования удалось установить позитивное влияние метформина на показатели функционального состояния эндотелия. Коррекция метформином ЭД привела к более значимому снижению значений ЭТ1 и Alp75, чем в контрольной группе (табл. 2). Эти результаты согласуются с литературными данными. В ходе ранее проведенных исследований доказан позитивный эффект метформина в отношении коррекции и поддержания целостности эндотелия. На фоне трехмесячного курса лечения метформином в дозе 1000 мг/сутки доказательно улучшились значения эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии у больных с МС [17]. У молодых женщин с синдромом поликистозных яичников после 6 месячного курса приема метформина в дозе 1700 мг/сутки статистически значим снизились значения ЭТ-1 и показатели эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии [18].

У пациентов обеих групп наблюдается тенденция к росту показателей парасимпатического контура вегетативной регуляции – SDNN и RMSSD (табл. 2). При этом, SDNN более значимо увеличился у пациентов исследуемой группы, чем у больных группы контроля. Данные результаты свидетельствуют о позитивном эффекте метформина в отношении коррекции неспецифических адаптационных механизмов. Учитывая неблагоприятный эффект гипергликемии на неспецифические адаптационные резервы организма, представляется возможным предположить, что улучшение показателей парасимпатического контура регуляции может быть связано с гипогликемическим действием метформина [6, 15].

Таким образом, у больных с МС помимо гликемического действия метформин в составе комплексной терапии ряд плейотропных эффектов. На фоне коррекции метформином МС отмечены более позитивные, чем в группе контроля, изменения величины МТ, ОТ у женщин и массы общего жира, а также более значимое снижение эндотелиальной дисфункции, оцененной по уровню ЭТ-1 и показателям фотоплетизмографического исследования и повышение показателей парасимпатического контура регуляции.

Заключение

По результатам настоящего исследования метформин в сочетании с диетотерапией и физическими нагрузками зарекомендовал себя как безопасный и эффективный лекарственный препарат для коррекции компонентов метаболического синдрома, эндотелиальной дисфункции и неспецифических адаптационных резервов организма. Использование метформина в составе комплексной терапии метаболического синдрома в течение 3-х месяцев безопасно и клинически более эффективно, нежели применение исключительно программ по модификации образа жизни. Сочетание метформина, диетотерапии и дозированных физических нагрузок в течение 3-х месяцев у больных с метаболическим синдромом приводит к достоверно более выраженному снижению индекса массы тела, объема талии у женщин, массы общего жира (по данным биоимпедансного обследования), нормализации показателей углеводного обмена в сравнении с больными, соблюдающими только мероприятия по коррекции образа жизни.

 Кроме того, курс терапии метформином в сочетании с мероприятиями по коррекции образа жизни в течение 3-х месяцев более значимо, чем в группе контроля, улучшает значения эндотелина 1 и индекса жесткости стенки аорты (Alp75), оцененного фотоплетизмографическим методом, приводит к усилению активности парасимпатического контура регуляции вегетативной нервной системы

Таким образом, учитывая безопасность и ряд плейотропных эффектов метформина, представляется возможным использовать его в качестве средства для коррекции эндотелиальной дисфункции и снижения кардиоваскулярного риска у больных с метаболическим синдромом.

Об авторах

Алексей Александрович Низов

ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России

Email: katya.suchkova.1990@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7531-9102
SPIN-код: 2939-8193
ResearcherId: M-7081-2018

д.м.н., проф., зав. кафедрой внутренних болезней

Россия, Рязань

Екатерина Игоревна Сучкова

ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: katya.suchkova.1990@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7997-0338
SPIN-код: 7506-6232
ResearcherId: G-7491-2019

ассистент кафедры внутренних болезней

Россия, Рязань

Алексей Ильич Гривенко

ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России

Email: katya.suchkova.1990@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6882-7501
SPIN-код: 3082-7017

ассистент кафедры внутренних болезней

Россия, Рязань

Лариса Владимировна Никифорова

ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России

Email: katya.suchkova.1990@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4369-0729
SPIN-код: 8735-8565

старший научный сотрудник Центральной научно-исследовательской лаборатории

Россия, Рязань

Список литературы

Дополнительные файлы