Ассоциации полиморфизмов генов NOD2/CARD15, CRP и FTO с распространённостью сердечно-сосудистых факторов риска, поражений органов-мишеней и кардиоваскулярных заболеваний у пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона

Полный текст

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ — артериальная гипертензия

БК — болезнь Крона

ВЗК — воспалительные заболевания кишечника

ДИ — доверительный интервал

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

ИКР — интерквартильный размах

ИМТ — индекс массы тела

МЕРИДИАН-РО — эпидеМиологичЕское исследование состояния здоРовья ИповеДенческИх факторов рискА у Населения Рязанской Области

ОШ — отношение шансов

СЛСИ — сердечно-лодыжечный сосудистый индекс

CCЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ЯК — язвенный колит

CARD15 — caspase recruitment domain family, member 15 (белок 15, содержащий домен рекрутирования каспазы)

CRP — C-reactive protein (C-реактивный белок)

FTO — fat mass and obesity associated (ген, ассоциированный с жировой массой и ожирением)

NF — nuclear factor (ядерный фактор)

NOD2 — nucleotide-binding oligomerization domain containing, member 2 (белок 2, содержащий домен олигомеризации, связывающий нуклеотиды)

АКТУАЛЬНОСТЬ

Известно, что у лиц с определёнными хроническими иммуноопосредованными воспалительными заболеваниями (например, псориазом, системной красной волчанкой и анкилозирующим спондилитом) риск развития сердечно-сосудистой патологии выше, чем у людей со сходными социально-демографическими характеристиками в популяции, поэтому представленная целевая группа пациентов активно рассматривается с позиций ранних и своевременных сердечно-сосудистых профилактических мероприятий [1]. О роли же воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), к которым относятся болезнь Крона (БК), язвенный колит (ЯК) и неклассифицируемый (недифференцируемый) колит, в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) до сих пор не сформировано общепринятых представлений.

ВЗК являются следствием сложных взаимодействий между факторами окружающей среды, кишечной микробиотой и иммунной системой у генетически предрасположенных людей, что в результате приводит к развитию многогранного хронического системного воспалительного процесса, связанного с эффектами провоспалительных цитокинов. В процессе реализации субклинических фенотипов поражений сердечно-сосудистой системы, формирования и дестабилизации атеросклеротических бляшек, особое внимание уделяется регуляторной роли воспаления как в концепции традиционных сердечно-сосудистых факторов риска, так и независимо от них. Кардиологическое сообщество анализирует последовательно появляющиеся для пациентов с ВЗК сведения о повышенном бремени субклинических поражений органов мишеней, являющихся компонентами и предикторами повышенного кардиоваскулярного риска и неразрывно связанных с «жёсткой конечной точкой» — смертностью [2]. В обновлённых Клинических рекомендациях по профилактике ССЗ в клинической практике (2021) эксперты Европейского общества кардиологов заключили: «…существуют доказательные данные, свидетельствующие о приблизительно двадцатипроцентном повышении риска ССЗ у пациентов с ВЗК в период рецидива» [3]. Положение размещено сразу после широко обсуждаемой темы кардиоваскулярных рисков у пациентов с ревматоидным артритом, что, вероятно, является способом выражения особых надежд на развитие исследовательской области о роли ВЗК в развитии ССЗ, демонстрирует перспективность её дальнейшего изучения.

Данная область исследования занимает пространство на стыке множества специальностей, в частности, следует отметить генетическую и эпигенетическую составляющую ВЗК, которая определяет многоликость внекишечных проявлений [4]. Также следует отметить, что ВЗК ассоциированы с более чем 200 генетическими локусами, многие из которых также связаны с другими иммуновоспалительными заболеваниями, в т. ч. процессом атерогенеза [5, 6].

Более 20 лет назад (2001) был выявлен первый ген восприимчивости для болезни Крона — NOD2/CARD15 (англ.: nucleotide-binding oligomerization domain containing, member 2, белок 2, содержащий домен олигомеризации, связывающий нуклеотиды/англ.: caspase recruitment domain family, member 15, белок 15, содержащий домен рекрутирования каспазы), в частности, отвечающий за активацию ядерного фактора (англ.: nuclear factor, NF) κB — одного из ключевых регуляторов воспаления, иммунного гомеостаза, продукции свободных радикалов (данные о котором были детализированы при изучении патогенеза коронавирусной инфекции [7]), играющего значительную роль в патогенезе как ВЗК, так и атеросклеротического поражения сосудов [8].

По данным итальянского проспективного исследования (n = 218) распространённые генетические вариации (полиморфизмы) гена NOD2/CARD15 (независимо от традиционных кардиоваскулярных факторов риска) были связаны с повышенным риском развития клинически диагностируемого и ангиографически подтверждённого коронарного атеросклероза и клинической дестабилизации ишемической болезни сердца, а полиморфизм rs9939609 гена, ассоциированного с жировой массой и ожирением (англ.: fat mass and obesity associated, FTO), по данным ряда исследований, был независимо связан с риском развития как БК, так и ССЗ, что может указывать на общую генетическую основу ВЗК и атеросклероза, однако следует отметить, что надёжных доказательных данных в рамках рассматриваемого аспекта в настоящее время весьма мало [9, 10].

Цель — оценить частоту носительства аллельных полиморфных вариантов генов NOD2/CARD15 (3020insC rs5743293, Gly908Arg rs2066845), CRP (+1444C>T rs1130864), FTO (A23525T rs9939609) и проанализировать наличие ассоциаций генетических факторов с распространённостью сердечно-сосудистых факторов риска, субклинических поражений органов мишеней (оценка артериальной жёсткости, пульсового давления, гипертрофии левого желудочка, лодыжечно-плечевого индекса), диастолической дисфункции миокарда левого желудочка и кардиоваскулярных заболеваний у больных язвенным колитом и болезнью Крона, проживающих в Рязанской области.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Клиническая база — Областной клинический кардиологический диспансер (г. Рязань). Лабораторная база — Центральная научно-исследовательская лаборатория Рязанского государственного медицинского университета имени академика И. П. Павлова. Исследование было одобрено Локальным этическим комитетом Рязанского государственного медицинского университета имени академика И. П. Павлова (Протокол № 9 от 05.04.2021).

В период с 22 июня 2021 г. по 8 июля 2022 г. в пилотное одноцентровое исследование было включено 62 пациента, страдающих ВЗК с любым стажем заболевания, протяжённостью поражения и любой базисной терапией (51 пациент с ЯК (82,3%) и 11 пациентов с БК (17,7%), табл. 1). Медиана и интерквартильный размах для возраста 40,5 [33, 5; 52, 25] лет (41 женщина (66,1%) и 21 мужчина (33,9%)).

 

Таблица 1. Общая клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование

Группы пациентов		n	%
Пол	Мужчины	21	34
	Женщины	41	66
Возраст на момент взятия образца крови, лет	18–19	1	2
	20–29	10	16
	30–39	16	26
	40–49	16	26
	50–59	10	16
	60–69	5	8
	70 и старше	4	6
Диагноз	Язвенный колит	51	82
	Болезнь Крона	11	18
Фаза заболевания	Клиническая ремиссия (парциальный индекс Мейо при язвенном колите 0–2 балла или индекс Беста при болезни Крона < 150)	51	82
	Рецидив (атака, активная фаза; парциальный индекс Мейо более 2 баллов или индекс Беста 150 баллов и более)	11	18
Характер течения	Хроническое непрерывное	4	6,5
	Хроническое рецидивирующее	58	94

 

Критерии включения:

- подписание добровольного информированного согласия на участие в исследовании и публикацию полученных результатов;

- установленный диагноз ЯК или БК;

- возраст 18 лет и старше.

Критерии исключения:

- решение пациента выйти из исследования в любой период времени (уведомление врача-исследователя по телефону или электронной почте);

- известные психические заболевания;

- известное злоупотребление алкоголем и наркотическими средствами.

При первичном осмотре осуществляли сбор анамнеза, изучение предоставленной медицинской документации, антропометрических данных с расчётом индекса массы тела (ИМТ) по формуле Кетле, окружности талии и бёдер. Регистрировали показатели «офисного» артериального давления на обеих руках (трижды) механическим тонометром CSMedicaCS-109 Pro (Shenzhen Complect service Industrial & Trade Co., Ltd., Китай) и частоты сердечных сокращений (аускультация сердца). Методом объёмной сфигмографии на приборе VaSeraVS-1500N (Fukuda Denshi, Япония) определяли сердечно-лодыжечный сосудистый индекс (СЛСИ) (показатель артериальной жёсткости), лодыжечно-плечевой индекс. Пациенты заполняли EQ-5D-5L (EuroQoL группа) — опросник для оценки качества жизни. Проводились инструментальные обследования сердечно-сосудистой системы, включавшие 12-канальную электрокардиографию, суточное мониторирование артериального давления, эхокардиографию, тредмил-тест. Всем включенным в исследование пациентам производился забор крови из вены в объёме 5 мл в вакуумные пробирки с антикоагулянтом этилендиаминтетрауксусной кислотой с последующим выделением из лейкоцитов цельной крови геномной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).

Методом аллель-специфической полимеразной цепной реакции определяли полиморфизмы 3020insC и Gly908Arg в гене CARD15 (NOD2), C1444T в гене CRP и А23525Т в гене FTO (схема детекции продуктов SNP-ЭКСПРЕСС-РВ; научно-производственная фирма «Литех», Россия) в центральной научно-исследовательской лаборатории Рязанского государственного медицинского университета имени академика И. П. Павлова. Результаты анализа позволяли получить три типа заключений: гомозигота по аллели 1, гетерозигота, гомозигота по аллели 2 (аллель 1 указан до обозначения позиции полиморфизма, аллель 2, соответственно, после обозначения позиции полиморфизма).

Выбор генов-кандидатов в исследовании определялся известными на основании анализа литературы данными о связи их полиморфизмов с рисками развития ВЗК и ССЗ [9-13]. Был произведён анализ ассоциаций изучаемых полиморфизмов с распространённостью традиционных сердечно-сосудистых факторов риска, субклинических поражений органов мишеней (осуществлялась оценка артериальной жёсткости, пульсового давления, лодыжечно-плечевого индекса), гипертрофии миокарда левого желудочка, диастолической дисфункции миокарда левого желудочка (по данным эхокардиографии) и кардиоваскулярных заболеваний.

При анализе результатов исследования использовались программы Microsoft Office Excel 2007 (Microsoft Corporation, США) и Stat Soft Statistica 13.0 (Stat Soft Inc., США). Основополагающими были методы описательной и непараметрической статистики. Качественные данные представлены в виде абсолютных и относительных (%) значений, количественные данные в виде Me (ИКР), где Me — медиана, ИКР — интерквартильный размах. Значимость различий в частотах генотипов и аллелей определялась методами непараметрической статистики (критерий χ2 по Пирсону), применяли линейный регрессионный анализ. Выполнена оценка соответствия частот генотипов выборки равновесию Харди–Вайнберга. Различия считались статистически значимыми при p<0,05. Силу выявленных ассоциаций оценивали отношением шансов (ОШ) и его 95% доверительным интервалом (ДИ). ДИ, не включающий единицу, т. е. такой, при котором оба значения его границ были выше или ниже единицы при уровне значимости p < 0,05 считался статистически значимым.

На основании Монреальской классификации ЯК по протяжённости поражения у 11,8% (n = 6) пациентов установлен проктит, у 52,9% (n = 27) — левосторонний колит, у 27,5% (n = 14) — тотальный колит, у 7,8% (n = 4) достоверно определить распространённость поражения на основании предоставленной документации невозможно. У всех пациентов с БК регистрировалась распространённая БК (Монреальская классификация БК, 2005 г.), по локализации поражения у 72,7% (n = 8) диагностирован илеоколит (у двух пациентов с поражением аноректальной зоны), у 18,2% (n = 2) — терминальный илеит, у одного пациента колит с поражением аноректальной зоны. Генно-инженерная биологическая терапия проводилась у 21% (n = 13) пациентов. На момент включения в исследование терапия инфликсимабом проводилась у 4,8% (n = 3), препарат применялся ранее (отмена препарата или замена на другой) у 6,5% (n = 4), терапия адалимумабом у 6,5% (n = 4), применялся ранее у 3,2% (n = 2), терапия ведолизумабом у 4,8% (n = 3), терапия голимумабом у 3,2% (n = 2), терапия препаратом цертолизумаб пэгол у 1,6% (n = 1).

Возраст пациентов с артериальной гипертензией (АГ) в исследовании 55 [48, 5; 66, 5] лет. Курение на момент включения в исследование или с момента отказа от курения до включения в исследование прошло менее 5 лет — у 27,4% (n = 17), курение в анамнезе среди пациентов, отказавшихся от вредной привычки более 5 лет назад от момента включения в исследование — у 21% (n = 13) пациентов. Пассивному курению подвергаются также 6 пациентов, у которых в анамнезе отсутствует табакокурение (18,8% в группе никогда не куривших). Возраст пациентов с ожирением в исследовании 45 [37, 5; 50] лет, с избыточной массой тела — 58 [46, 75; 65, 75] лет, с абдоминальным ожирением — 51,5 [42; 60, 75] лет. Отношение окружности талии к окружности бёдер > 0,9 у мужчин и > 0,85 у женщин зарегистрировано у 62,5% пациентов (n = 10) с избыточной массой тела, у всех пациентов с ожирением, у 20% пациентов (n = 7) с нормальной массой тела (табл. 2).

 

Таблица 2. Антропометрические данные обследованных пациентов

Показатель	Значение
Индекс массы тела, Me (ИКР), кг/м2	24,1 [21, 13; 28, 15]
Окружность талии, Me (ИКР), см	84 [73, 5; 99, 5]
Ожирение по индексу массы тела, %	17,7
Избыточная масса тела по индексу массы тела, %	25,8
Ожирение по окружности талии, %	29

Примечания: Me — медиана, ИКР— интерквартильный размах

 

Высшее образование — у 66,1% (n = 41) пациентов.

Явное избыточное потребление соли выявлено у 11,3% (n = 7).

Для пациентов, не страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, сахарным диабетом, хронической болезнью почек, не имеющих очень высокие уровни отдельных факторов риска, произведена оценка относительного (для лиц моложе 40 лет; n = 29) и абсолютного (для лиц 40 лет и старше; n = 22) суммарного сердечно-сосудистого риска по шкале SCORE (англ.: Systematic Coronary Risk Evaluation, шкала абсолютного риска фатальных сердечно-сосудистых осложнений в предстоящие 10 лет жизни). Высокий и очень высокий риск (≥ 5%) при использовании шкалы определён у 5 пациентов (9,8%), каждый из них старше 40 лет. К категории высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска относятся 16 пациентов (25,8%) с использованием традиционной модели стратификации суммарного риска сердечно-сосудистый осложнений. Средние значения СЛСИ составили 7,2 ± 1,2 (табл. 3). Пульсовое давление 60 мм рт. ст. или более у лиц в возрасте 60 лет или старше — у 50% (4 из 8 пациентов). По данным эхокардиографии, значения фракции выброса левого желудочка оказались равны 66 [64; 68]%.

 

Таблица 3. Данные о распространённости сердечно-сосудистых факторов риска, поражений органов-мишеней и кардиоваскулярных заболеваний среди пациентов, включённых в исследование

Заболевание/состояние	n	%
Артериальная гипертензия	19	31
Гиперхолестеринемия (общий холестерин более 4,9 ммоль/л (190 мг/дл))	33	53
Активное курение или с момента отказа от курения до включения в исследование прошло менее 5 лет	17	27
Пассивное курение	22	35
Ожирение по индексу массы тела	11	18
Ожирение по окружности талии (окружность талии ≥ 102 см у мужчин, ≥ 88 см у женщин)	18	29
Избыточная масса тела	16	26
Сахарный диабет 2 типа/нарушенная толерантность к глюкозе/нарушенная гликемия натощак (по данным медицинской документации)	5	8
Семейный анамнез ранних сердечно-сосудистых заболеваний (< 55 лет у мужчин, < 65 лет у женщин)	24	39
Недостаточная физическая активность (умеренная физическая активность < 150 минут в неделю, интенсивная физическая активность < 75 минут в неделю)	13	21
Потребление фруктов и овощей реже 1 раза в сутки	20	32
Тревога/депрессия (на основании опросника EQ-5D-5L)	35	56
Сердечно-лодыжечный сосудистый индекс выше пороговых значений для соответствующей возрастной группы в японской популяции	9	15
Сердечно-лодыжечный сосудистый индекс выше пороговых значений для соответствующей возрастной группы в российской популяции	3	5
Лодыжечно-плечевой индекс < 0,91 или > 1,29	4	6
Гипертрофия миокарда левого желудочка (из 52 обследованных)	3	6
Диастолическая дисфункция миокарда левого желудочка (из 52 обследованных)	10	19
Ишемическая болезнь сердца	5	8
Хроническая сердечная недостаточность IIA стадии	1	2
Фибрилляция предсердий	1	2
Транзиторная ишемическая атака	1	2

 

РЕЗУЛЬТАТЫ

Основные результаты исследования представлены в таблицах 4–6.

 

Таблица 4. Частота носительства аллельных полиморфных вариантов и соответствие частот генотипов равновесию Харди–Вайнберга (с использованием ÷2)

Полиморфизм	Частота носительства аллельных полиморфных вариантов, %			÷2	p
	Гомозигота по аллели 1	Гетерозигота	Гомозигота по аллели 2
3020insC в гене CARD15 (NOD2) rs5743293	85,5	14,5	0	0,38	0,54
Gly908Arg в гене CARD15 (NOD2) rs2066845	93,5	6,5	0	0,07	0,79
C1444T в гене CRP rs1130864	50,0	41,9	8,1	0,02	0,89
А23525Т в гене FTOrs9939609	38,7	38,7	22,6	2,61	0,11

 

Таблица 5. Ассоциации между генетическими факторами и кардиоваскулярными факторами риска, поражениями органов-мишеней

Аллельные полиморфные варианты	Показатель
	Сердечно-лодыжечный сосудистый индекс		Общий холестерин		Индекс массы тела		Окружность талии
	ОШ	95% ДИ	ОШ	95% ДИ	ОШ	95% ДИ	ОШ	95% ДИ
3020insC в гене CARD15 (NOD2) rs5743293 гомозигота по аллели 1	7,29	7,05–7,53	5,21	4,95–5,49	25,15	24,04–26,26	86,12	82,87–89,37
3020insC в гене CARD15 (NOD2) rs5743293 гетерозигота	6,68	6,13–7,23 (p = 0,051)	4,74	4,08–5,41 (p = 0,161)	24,07	22,00–26,13 (p = 0,445)	85,33	79,95–90,72 (p = 0,845)
Коэффициент регрессии В	-0,611 (-1,22: 0,003), р = 0,051		5,218 (4,952: 5,483), р = 0,161		-1,08 (-3,89:1,72), р = 0,445		-0,79 (-8,75:7,18), р = 0,845
Gly908Arg в гене CARD15 (NOD2) rs2066845 гомозигота по аллели 1	7,22	6,88–7,55	5,14	4,87–5,41	24,95	23,93–25,97	85,70	82,76–88,64
Gly908Arg в гене CARD15 (NOD2) rs2066845 гетерозигота	6,98	6,31–7,64 (p = 0,595)	5,16	5,02–5,30 (p = 0,961)	25,60	20,88–30,32 (p = 0,751)	91,67	76,41–106,93 (p = 0,364)
Коэффициент регрессии В	-0,241 (-1,13:0,65), p = 0,595		5,141 (4,883:5,398), p = 0,961		0,65 (-3,38:4,68), p = 0,751		5,97 (-7,02:18,96), p = 0,364
C1444T в гене CRP rs1130864 гомозигота по аллели 1	7,20	6,95–7,44	5,33	4,96–5,70	24,20	22,93–25,47	84,59	80,53–88,64
C1444T в гене CRP rs1130864 гетерозигота	7,05	6,65–7,45	5,02	4,67–5,38	25,59	23,80–27,38	86,60	81,86–91,34
C1444T в гене CRP rs1130864 гомозигота по аллели 2	7,98	7,00–8,96 (p = 0,092)	4,40	3,30–5,50 (p = 0,182)	26,82	24,92–28,72 (p = 0,288)	91,20	83,58–98,82 (p = 0,441)
Коэффициент регрессии В	0,159 (-0,18:0,50), p = 0,361		5,347 (5,017:5,678), p = 0,074		1,35 (-0,19:2,89), p = 0,09		2,76 (-1,67:7,20), p = 0,220
А23525Т в гене FTO rs9939609 гомозигота по аллели 1	6,99	6,67–7,32	4,94	4,54:5,34	25,30	23,70:26,90	86,22	81,49–90,94
А23525Т в гене FTO rs9939609 гетерозигота	7,42	7,00–7,84	5,29	4,94:5,65	25,16	23,55–26,76	88,09	83,33–92,85
А23525Т в гене FTO rs9939609 гомозигота по аллели 2	7,18	6,82–7,54 (p = 0,232)	5,40	4,88:5,91 (p = 0,257)	24,19	21,95–26,43 (p = 0,684)	82,36	76,53–88,19 (p = 0,317)
Коэффициент регрессии В	0,129 (-0,16:0,42), p = 0,372		4,965 (4,638:5,292), p = 0,111		-0,51 (-1,80:0,78), p = 0,437		-1,57 (-5,25:2,10), p = 0,398

Примечания: ДИ — доверительный интервал, ОШ — отношение шансов

 

Таблица 6. Расчёт критерия ÷2 по ряду показателей традиционных сердечно-сосудистых факторов риска в отношении единичных нуклеотидных замен

Аллельные полиморфные варианты	Полиморфизмы
	3020insC в гене CARD15 (NOD2) rs5743293		Gly908Arg в гене CARD15 (NOD2) rs2066845		C1444T в гене CRP rs1130864		А23525Т в гене FTO rs9939609
	÷2	p	÷2	p	÷2	p	÷2	p
Артериальная гипертензия	4,65	0,031	0,064	0,8	0,413	0,813	2,291	0,318
Гиперхолестеринемия	1,859	0,173	6,005	0,014	1,957	0,376	0,129	0,938
Семейный анамнез ранних сердечно-сосудистых заболеваний	5,561	0,018	4,561	0,033	2,033	0,362	2,268	0,322
Ожирение	0,634	0,426	0,309	0,578	0,224	0,894	0,337	0,845
Абдоминальное ожирение	0,474	0,491	0,67	0,795	5,080	0,079	0,004	0,998

Примечание: статистически значимые различия выделены полужирным шрифтом и фоном

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Полученные в нашем исследовании ассоциации ранее рассматривались лишь в единичных публикациях. Так, в итальянском проспективном исследовании случай-контроль частота встречаемости интересующего нас полиморфного варианта гена NOD2/CARD15 Gly908Arg была значимо ниже в группе пациентов с ишемической болезнью сердца, чем в контрольной группе (1,8% против 6,4% в группе контроля; отношение шансов (ОШ) 0,05; 95% ДИ 0,01–0,69; р = 0,031, мультивариантный анализ), что является источником дискуссий о возможном протективном эффекте этого полиморфизма в контексте коронарного атерогенеза, в то время как распространённость полиморфных вариантов гена NOD2/CARD15 Leu1007fsinsC (значимо — 11,9% против 1,8% в контрольной группе; ОШ 7,2; 95% ДИ 1,5–32,9; р = 0,01) и Arg702Trp (не значимо — 10,1% против 3,7% в группе контроля; ОШ 2,9; 95% ДИ 0,91–9,6; р = 0,07) была выше у пациентов с ишемической болезнью сердца по сравнению с контрольной группой. У пациентов с острым коронарным синдромом распространённость полиморфизма Leu1007fsinsC была значимо выше, чем у пациентов со стабильной стенокардией напряжения (ОШ 5,7; 95% ДИ 1,1–39,7; р = 0,034) [11].

Иные результаты зафиксированы по итогам крупного датского исследования: полиморфные варианты гена NOD2/CARD15 (Gly908Arg, Arg702Trp, Leu1007fsinsC) не были связаны с повышенным риском ССЗ [12].

В немецком исследовании также не было выявлено статистически значимого различия в частоте встречаемости тех же трёх полиморфных вариантов гена NOD2/CARD15 между пациентами с ишемической болезнью сердца и контрольной группой [13].

Необходимо упомянуть, что в Рязанской области уже проводилось исследование полиморфных вариантов гена NOD2/CARD15, ассоциированных с риском развития ВЗК (2 из них — те же самые, что и в нашем исследовании — Gly908Arg, Leu3020insC), не было установлено связи рассматриваемых полиморфизмов с развитием ЯК и особенностями его течения [14].

Акцентируем внимание на отсутствии надёжных международных доказательных данных даже в аспекте распространённости традиционных сердечно-сосудистых факторов риска у пациентов с ВЗК [15]. Необходимость создания инструментов для объективной оценки риска развития ССЗ у пациентов с ЯК и БК с учётом неуклонного роста заболеваемости в индустриально развитых странах мотивирует нас на дальнейшее изучение этой неизведанной области. Очевидно, что данные о повышенных рисках сердечно-сосудистых заболеваний при ВЗК нельзя объяснить лишь отягощённостью традиционными кардиоваскулярными факторами риска у этой группы пациентов. В ряде исследований представлены сведения о более низкой распространённости классических сердечно-сосудистых факторов риска среди пациентов с ВЗК по сравнению с общей популяцией, в частности, более низкие значения показателей липидного спектра крови и ИМТ, а также более низкая распространённость АГ, сахарного диабета и ожирения, в то же время, другие исследования, напротив, указывают на повышенную распространённость или частоту нескольких традиционных факторов риска, включая АГ и сахарный диабет у пациентов с ВЗК по сравнению со здоровыми лицами [1, 15].

Относительно показателей липидного спектра крови у пациентов с ВЗК в сопоставлении с контрольной группой также выявляется диссонанс. Известно, что курение табака оказывает повреждающий эффект при БК, включая более высокий риск развития и прогрессирования заболевания, плохой ответ на медикаментозное и хирургическое лечение, тогда как при ЯК курение может оказывать протективное действие, однако, исследования никотиновой заместительной терапии при ЯК не продемонстрировали убедительных результатов. Распространённость ожирения по ИМТ в Рязанском регионе на основании проспективного исследования МЕРИДИАН-РО (эпидеМиологичЕское исследование состояния здоРовья И повеДенческИх факторов рискА у Населения Рязанской Области) (среди пациентов, не достигших комбинированной конечной точки; средний возраст 42,9 ± 0,3 лет) составила 41%, в нашем исследовании (средний возраст 43,72 ± 14,87 лет) распространённость этого кардиоваскулярного фактора риска составила 17,7%, относительно АГ: 44,5% по данным исследования МЕРИДИАН-РО против 31% в нашем исследовании, касательно дислипидемии: 83,3% против 53% в нашем исследовании, что может косвенно свидетельствовать о более низкой распространённости этих кардиоваскулярных факторов риска у пациентов с ВЗК в регионе [16].

Данные по распространённости курения согласуются: 24,4% в исследовании МЕРИДИАН-РО у пациентов без комбинированной конечной точки против 27% в нашем исследовании, распространённость тревоги/депрессии в популяционном исследовании у пациентов без комбинированной конечной точки 62,1% против 56% в нашем исследовании, недостаточная физическая активность — 23,3% против 21%, соответственно. Результаты исследования сосудистой жёсткости у пациентов с ВЗК оказались весьма неожиданными: всего у 5% пациентов СЛСИ оказался выше пороговых значений для соответствующей возрастной группы в российской популяции (все пациенты в этой группе к тому же страдают АГ). Следует отметить, что применительно к ВЗК использование этой методики, позиционируемой как «показатель истинной артериальной жёсткости», математически очищенной от влияния артериального давления [17], в доступной литературе не описано. Ограничения исследования: короткий срок наблюдения за пациентами (чуть более одного года), высокая доля пациентов молодого возраста (53% моложе 44 лет), отсутствие контрольной группы/группы сравнения.

Частота носительства полиморфизмов генов NOD2/CARD15 (3020insC rs5743293, Gly908Arg rs2066845), CRP (+1444C>T rs1130864), FTO (A23525T rs9939609) и обнаруженные ассоциации с кардиоваскулярными факторами рисками требуют дополнительной проверки в крупномасштабных исследованиях. Полученные результаты способствуют расстановке приоритетов в дальнейшем поиске общих генетических детерминант воспалительных заболеваний кишечника и сердечно-сосудистой патологии и могут рассматриваться в качестве «необходимого первого шага» к формированию концепции качественного управления кардиоваскулярными рисками у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника в Российской Федерации.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В соответствии с целями исследования частота носительства аллельных полиморфных вариантов генов: 3020insC в гене CARD15 (NOD2) rs5743293 85,5% — гомозигота по аллели 1, 14,5% — гетерозигота; Gly908Arg в гене CARD15 (NOD2) rs2066845 93,5% — гомозигота по аллели 1, 6,5% — гетерозигота; C1444T в гене CRP rs1130864 50% — гомозигота по аллели 1, 41,9% — гетерозигота, 8,1% — гомозигота по аллели 2; А23525Т в гене FTO rs9939609 38,7% — гомозигота по аллели 1, 38,7% — гетерозигота, 22,6% — гомозигота по аллели 2.

Обнаружены статистически значимые ассоциации:

1) гиперхолестеринемии с полиморфизмом Gly908Arg в гене CARD15 (NOD2) rs2066845 (÷2 = 6,005; p = 0,014);

2) семейного анамнеза ранних сердечно-сосудистых заболеваний с полиморфизмом 3020insC в гене CARD15 (NOD2) rs5743293 (÷2 = 5,561; p = 0,018), а также с полиморфизмом Gly908Arg в гене CARD15 (NOD2) rs2066845 (÷2 = 4,561; p = 0,033);

3) артериальной гипертензии с полиморфизмом 3020insC в гене CARD15 (NOD2) rs5743293 (÷2 = 4,65; p = 0,031).

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Финансирование. Грант Рязанского государственного медицинского университета имени академика И. П. Павлова (Решение ученого совета Рязанского государственного медицинского университета имени академика И. П. Павлова от 20.12.2021 г., Приказ ректора «Об утверждении итогов IX конкурса внутривузовских грантов для молодых ученых» № 745-д от 22.12.2021).

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов: Бояков Д. Ю. — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, написание текста, статистическая обработка данных, анализ и интерпретация данных; Петров В. С. — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, статистическая обработка данных, анализ и интерпретация данных, редактирование; Никифоров А. А. — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала; Якубовская А. Г. — сбор и обработка материала, интерпретация данных, редактирование; Кодякова О. В. — интерпретация данных; Остякова В. А. — сбор материала, интерпретация данных. Авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Funding. Grant of Ryazan State Medical University (Resolution of Academic Council of Ryazan State Medical University from 20.12.2021, Order of Rector ‘On approval of the results of IX competition of internal university grants for young scientists’ No. 745-d from 22.12.2021).

Conflict of interests. The authors declare no conflicts of interests.

Contribution of the authors: D. Yu. Boyakov — research concept and design, collection and processing of material, text writing, statistical processing, data analysis and interpretation; V. S. Petrov — research concept and design, collection and processing of material, statistical processing, data analysis and interpretation, editing; A. A. Nikiforov — research concept and design, collection and processing of material; A. G. Yakubovskaya — collection and processing of material, data interpretation, editing; O. V. Kodyakova — data interpretation; V. A. Ostyakova — collection of material, data interpretation. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Об авторах

Дмитрий Юрьевич Бояков

Липецкая областная клиническая больница

Автор, ответственный за переписку.
Email: boyakov96@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4041-5676
Россия, Липецк

Вадим Сергеевич Петров

Рязанский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова

Email: dr.vspetrov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8631-8826

д.м.н., доцент

Россия, Рязань

Александр Алексеевич Никифоров

Рязанский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова

Email: alnik003@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0866-9705

к.м.н., доцент

Россия, Рязань

Алина Григорьевна Якубовская

Рязанский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова

Email: yakubgreg@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6994-1947

к.м.н.

Россия, Рязань

Ольга Валериевна Кодякова

Областная клиническая больница

Email: gst.kodyakova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2141-1146
Россия, Рязань

Вероника Александровна Остякова

Областной клинический кардиологический диспансер

Email: Nika111213@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3451-5355
Россия, Рязань

Список литературы

Дополнительные файлы