Роль нейропептида галанина в патогенезе формирования позных нарушений при болезни Паркинсона

Полный текст

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БП — болезнь Паркинсона

УШОБП — унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона

ВВЕДЕНИЕ

Позные нарушения (постуральные расстройства) при болезни Паркинсона (БП) являются характерным феноменом, могут встречаться на любой стадии заболевания, но чаще проявляются по мере прогрессирования болезни [1, 2]. Наиболее частое постуральное расстройство при БП — это изменение нормальной позы в виде наклона головы и туловища вперёд, в сторону или сколиозоподобной туловищной деформации [3]. Выраженность таких нарушений может варьировать от лёгкой, когда изменение позы может расцениваться как норма для пожилого человека, до тяжёлой в виде таких феноменов, как камптокормия (синдром «согнутой спины», рис. 1), камптоцефалия («синдром свисающей головы»), латеральное сгибание туловища («симптом пизанской башни») [4]. Тяжёлые проявления в виде камптокормии встречаются реже, однако их распространенность среди пациентов с БП составляет от 3% до 17% [1, 4].

 

Рис. 1. Постуральное расстройство при болезни Паркинсона в виде камптокормии — синдрома «согнутой спины» (наблюдение авторов).

 

Патогенетические механизмы позных нарушений остаются малоизученными [5]. Некоторые авторы [6] рассматривают камптокормию как крайнее проявление ригидности аксиальной мускулатуры, приводящее к тоническому сгибанию туловища. По другой версии тяжёлые постуральные деформации расцениваются как дистонические явления [7]. Также рассматривается механизм, в основе которого лежит специфическая миопатия мышц, принимающих участие в антигравитационных процессах [8].

Важной задачей является своевременное выявление постуральных деформаций, поскольку данные проявления заболевания являются фактором, значительно снижающим качество жизни пациента. Однако их ранняя объективная диагностика при помощи существующих методов затруднена. Пациенты чаще всего не предъявляют активных жалоб на изменение позы, данное проявление игнорируется, либо расценивается в качестве дегенеративно-дистрофических процессов опорно-двигательного аппарата [8]. В связи с этим актуальной задачей остается поиск дополнительных методов констатации позных нарушений и верификации их степени тяжести.

По данным Z. Wu, et al. (2014), при БП отмечена мощная выработка галанина в туберомамиллярном ядре гипоталамуса, который оказывает модулирующее влияние на мотонейроны спинного мозга и мозжечок [9]. Галанин является нейромодулятором, действие которого опосредовано тремя видами галаниновых рецепторов, локализованных во многих структурах центральной и периферической нервной системы, в т. ч. в базальных ганглиях, неокортексе, ядре Мейнерта, обонятельной луковице, colliculus inferior, голубом пятне [10]. Указанные факты явились основой нашего предположения о взаимосвязи галанина с формированием патологической позы при БП.

Цель — изучить содержание галанина в сыворотке крови у пациентов с болезнью Паркинсона и определить его влияние на клинические проявления позных нарушений.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Работа выполнена в соответствии с этическими нормами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» и одобрена Комитетом по этике Пермского государственного медицинского университета имени академика Е. А. Вагнера (Протокол № 11 от 27.12.2017). Все включенные в исследование лица подписали Информированное согласие на участие в данном исследовании.

На базе Пермского краевого центра диагностики и лечения экстрапирамидных расстройств было обследовано 95 человек, из которых основную группу составили 73 пациента (39 женщин и 34 мужчины) с диагностированной БП без декомпенсированной сопутствующей патологии. Возраст пациентов основной группы находился в диапазоне от 43 до 79 лет, составив в среднем 68,1 [63;74] лет.

Распределение пациентов с БП по стадиям заболевания было следующим: 1 стадия — 18 человек, 2 стадия — 20, 3 стадия — 26, 4 стадия — 9; 34 пациента имели дрожательно-ригидную, 6 — акинетико-ригидную форму, 12 — ригидно-дрожательную, 17 — акинетико-ригидно-дрожательную форму заболевания. 14 пациентам основной группы диагноз БП был установлен первично и противопаркинсоническая терапия до исследования не проводилась, 59 человек основной группы получали терапию в соответствии с отечественными протоколами лечения БП [4].

В группу контроля, сопоставимую по полу (p = 0,42) и возрасту (p = 0,43), было включено 22 практически здоровых участника, обратившихся к неврологу в рамках диспансеризации населения.

Клиническое обследование включало изучение жалоб, анамнеза, оценку неврологического статуса. Стадия заболевания определялась с помощью классической шкалы Хен и Яр. Для количественной оценки неврологического дефицита применялась унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона (УШОБП) [11]. Выраженность двигательного дефицита оценивалась с обеих сторон; у пациентов на стадии БП 2–4 по Хен и Яр при наличии двусторонней симптоматики в статистических расчётах учитывалась симптоматика доминирующей стороны.

Количественное содержание нейропептида галанина в сыворотке крови определялось методом конкурентного иммуноферментного анализа. Использовались тест-системы CEB084Hu ELISAKitforgalanin (Cloud-Clone Corp, США). Содержание галанина в сыворотке крови пациентов основной группы сопоставлялось с показателями группы контроля.

Полученные данные обрабатывались в программе Statistica 10.0 (Stat Soft Inc., США). C помощью методов описательной статистики рассчитывались значения медианы, стандартного отклонения и интерквартильного размаха (25%, 75%). Для сравнения двух независимых выборок непараметрических данных использовался U-критерий Манна–Уитни. Для оценки вероятности справедливости нулевой гипотезы для двух групп использовался порог р < 0,05. Для выявления взаимосвязи различных факторов применялся коэффициент корреляции Спирмена, критический уровень значимости при проверке статистических гипотез считался равным 0,05. С целью моделирования гипотез и оценки вклада отдельных независимых факторов в развитие признака и прогнозирования его развития использовался метод регрессионного анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В основной группе пациенты предъявляли «классические» жалобы: тремор покоя (n = 67), скованность (n = 70), замедленность движений (n = 73), нарушение мелкой моторики (n = 61), изменение походки (n = 66), реже изменение осанки (n = 49), падения (n = 4), снижение звучности голоса (n = 9). В свете изучения позных расстройств при БП важно подчеркнуть, что часть пациентов (n = 39), предъявляющих жалобы на изменение осанки, отмечали, что именно с этого симптома началось развитие заболевания (с последующим присоединением других двигательных расстройств), однако это не становилось поводом для обращения к специалисту.

При осмотре у большей части пациентов с БП выявлялись характерные двигательные нарушения: гипокинезия (n = 71), тремор покоя (n = 68), ригидность (n = 71), постуральная неустойчивость (n = 33). У многих пациентов основной группы (n = 65) выявлялся наклон головы и/или туловища вперёд, в ряде случаев сопровождающийся фиксацией конечностей в положении лёгкой флексии с формированием «позы просителя». Тяжёлые позные нарушения были выявлены в 8 случаях (феномен камптокормии, симптом «пизанской башни»). В целом, согласно УШОБП, средняя выраженность данных нарушений составила 2 [2; 3] балла, что соответствует лёгкой степени. Тяжесть заболевания по шкале Хен и Яр оценена также в 2 [2; 3] балла. Средний балл по второй части УШОБП (моторные аспекты повседневной жизни) оказался равным 33 [24; 49], а количественная оценка объективного двигательного дефицита по части 3 УШОБП — 46 [36; 56] баллам. Степень тяжести моторных осложнений по УШОБП находилась в диапазоне от 1 до 10 баллов (n = 36), составив в среднем 4 [2; 6] балла.

Распределение по степеням тяжести позных нарушений выглядело следующим образом: тяжёлая степень (n = 8) соответствовала выраженному изменению позы в виде сгибания, сколиоза или бокового наклона; умеренная (n = 21) — в виде согбенной позы, сколиоза или наклона, которые не могли быть скорректированы пациентом произвольно; лёгкая степень (n = 28) расценивалась как наклон головы/туловища кпереди или в сторону, преодолимое усилием воли; очень лёгкая (n = 8) — поза не совсем прямая, однако, может считаться нормой для пожилого человека. Важно отметить, что сопоставление нарушений позы со стадийностью БП не выявило какой-либо зависимости. При сопоставлении степени тяжести позных нарушений с другими двигательными проявлениями была выявлена прямая корреляционная зависимость легкой степени со следующими симптомами:

- ригидностью в руке (R = 0,23; p = 0,04);

- нарушением походки (R = 0,27; p = 0,02);

- постуральной неустойчивостью (R = 0,27; p = 0,01);

- амплитудой тремора покоя (R = 0,49; p = 0,001),

что в целом свидетельствует о связи позных расстройств с нарушением тонуса, постуральной дисфункцией и нарушением функций ходьбы.

Содержание галанина в сыворотке крови пациентов с БП находилось в диапазоне от 1,2 до 56,8 пг/мл, (в среднем 6,0 [4, 2; 10, 3] пг/мл). В группе контроля уровень галанина оказался значительно выше, чем в основной когорте пациентов, составив в среднем 16,9 [9, 8; 18, 1] пг/мл, р = 0,001.

Корреляционный анализ показал обратную зависимость количественного содержания галанина от выраженности позных нарушений (R = -0,73; p = 0,001). Стоит отметить, что показатели изучаемого нейропептида оказались наиболее высокими у пациентов, не имеющих клинических проявлений позных расстройств (26,9 [16, 4; 33, 8] пг/мл). При этом, упациентов с минимальными проявлениями постуральной деформации количественное содержание галанина отличалось от нормы (8,2 [4, 6; 18, 5] пг/мл, р = 0,01).

Пациенты основной группы с минимальными и легкими (8,9 [4, 8; 10, 3] пг/мл) постуральными нарушениями по содержанию гуморального галанина не отличались между собой, р = 0,06. Однако в группе пациентов с умеренной выраженностью данных симптомов уровень изучаемого нейропептида был ниже (4,4 [3, 9; 5, 5] пг/мл; р = 0,004) по сравнению с лёгкими позными расстройствами. Пациенты с тяжёлыми постуральными деформациями имели ещё более низкий уровень содержания галанина (2,0 [1, 2; 3, 3] пг/мл) по отношению кбольным с умеренными нарушениями (р = 0,001). Зависимость количественного содержания галанина и выраженности позных нарушений наглядно представлена на рисун- ке 2 и в таблице 1.

 

Таблица 1. Содержание галанина в сыворотке крови пациентов с различной степенью выраженности позных нарушений при болезни Паркинсона

Степень выраженности позных нарушений	Содержание сывороточного галанина, пг/мл
Позные нарушения отсутствуют	26,9 [16, 4; 33, 8]
Очень легкая	8,2 [4, 6; 18, 5]
Легкая	8,9 [4, 8; 10, 3]
Умеренная	4,4 [3, 9; 5, 5]
Тяжелая	2,0 [1, 2; 3, 3]

 

В результате проведенного регрессионного анализа выяснилось, что содержание сывороточного галанина > 26 пг/мл клинически соответствовало отсутствию патологической позы, в то время как диапазон 8–26 пг/мл определялся у пациентов с минимальными и лёгкими позными нарушениями, 5–8 пг/мл — с умеренными нарушениями, а уровень < 5 пг/мл был зарегистрирован при БП с тяжёлыми позными деформациями.

 

Рис. 2. Графическое представление содержания галанина в сыворотке крови (ось Y; пг/мл) пациентов с различной степенью выраженности позных нарушений при болезни Паркинсона (ось X).

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Зависимость выраженности позных нарушений от количественного содержания галанина сыворотки крови, по нашему мнению, связана с модулирующим воздействием нейропептида на тоническую активность мотонейронов спинного мозга. Это предположение базируется на данных Z. Wu, et al. (2014) о галанинергическом модулирующем влиянии туберомамиллярного ядра гипоталамуса на мозжечок и мотонейроны спинного мозга. Так, при снижении концентрации галанина происходит активация глутаматергической системы и по нисходящим трактам от туберомамиллярного ядра усиливается тоническая активность спинальных нейронов, которая приводит к развитию аксиальной дистонии и формированию патологических поз [9]. Гипотеза о центральных нейромедиаторных, но недофаминергических механизмах развития камптокормии, подтверждается малой эффективностью препаратов леводопы для ее коррекции [12]. В пользу центрального механизма развития камптокормии по типу аксиальной дистонии свидетельствует также уменьшение в некоторых случаях степени выраженности позных нарушений при применении «сенсорных трюков», включающие сенсорную биологическую обратную связь для направления произвольного внимания на выравнивание позы [13]. При этом, снижение тонуса паравертебральных мышц формируется вследствие их перегрузки при компенсаторном выпрямлении туловища. Эту гипотезу подтверждает достаточно эффективное использование для облегчения камптокормии специальных ортезов, изготовленных по принципу торакально-тазовой передней фиксации [14].

Обобщая результаты проведенного анализа литературы и собственного исследования, следует сделать вывод, что представленные механизмы развития позных нарушений при БП по своей сути взаимодополняют друг друга и являются звеньями единой цепи. Участие галанинергической системы весьма оправдано, доказано высокой степенью корреляционной зависимости выраженности позных расстройств у пациентов с БП и количественного содержания гуморального галанина. Проведённое исследование позволило предположить возможность использования лабораторного определения сывороточного галанина в качестве маркера ранней объективной диагностики патологических постуральных поз у пациентов с БП и определения их степени выраженности.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, полученные данные подтверждают предположение о вовлечённости галанинергической системы в патогенез формирования патологических поз. Снижение сывороточного галанина у пациентов с болезнью Паркинсона ассоциировано с усугублением позных расстройств.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Благодарность. Авторы выражают благодарность председателю Пермского краевого отделения Российской Ассоциации медицинской лабораторной диагностики, д.м.н. Д. Ю. Соснину за помощь в проведении лабораторной части исследования.

Согласие на публикацию. В статье использованы обезличенные клинические данные пациентов в соответствии с подписанными ими добровольным информированным согласием.

Вклад авторов: Селянина Н. В. — обработка материала, написание текста, редактирование; Каракулова Ю. В. — концепция и дизайн исследования, написание текста; Хегай О. В. — сбор и обработка материала, статистическая обработка, написание текста. Авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Funding. This study was not supported by any external sources of funding.

Conflict of interests. The authors declare no conflicts of interests.

Acknowledgment. The authors are grateful to the Chairman of the Perm Regional Branch of the Russian Association for Medical Laboratory Diagnostics, Dr. Sci. (Med.) D. Yu. Sosnin for help in conducting the laboratory part of the study.

Patient сonsent. The article uses the patient's clinical data in accordance with the informed consent signed by them.

Contribution of the authors: N. V. Selyanina — processing of the material, writing the text, editing; Yu. V. Karakulova — research concept and design, text writing; O. V. Khegay — collection and processing of material, statistical processing, writing the text. The authors confirm the correspondence of their authorship to the ICMJE International Criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Об авторах

Наталия Васильевна Селянина

Пермский государственный медицинский университет имени академика Е. А. Вагнера

Автор, ответственный за переписку.
Email: nselyanina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2317-7808

д.м.н., доцент

Россия, Пермь

Юлия Владимировна Каракулова

Пермский государственный медицинский университет имени академика Е. А. Вагнера

Email: julia.karakulova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7536-2060

д.м.н., профессор

Россия, Пермь

Ольга Викторовна Хегай

Институт мозга человека имени Н. П. Бехтеревой Российской академии наук

Email: gamletslemon@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9510-239X

к.м.н.

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы