Сравнение эффективности оригинального и воспроизведенного клопидогрела у пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST на электрокардиограмме

Полный текст

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АСК — ацетилсалициловая кислота

ДИ — доверительный интервал

ИМ — инфаркт миокарда

ОКС — острый коронарный синдром

ОКСпST — острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST на электрокардиограмме

ОР — отношение рисков

ВВЕДЕНИЕ

Клопидогрел — ингибитор рецепторов аденозиндифосфата тромбоцитов (тип P2Y12) второго поколения; один из основных антиагрегантов, применяющихся для терапии пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST (ОКСпST) [1, 2].

Плавикс® (оригинальный клопидогрел компании «Санофи-авентис груп», Франция) в 2011 г. был одним из самых продаваемых лекарственных препаратов в мире [3]. По данным ряда авторов, в России только половина (55,9%) пациентов, перенесших острый коронарный синдром (ОКС), придерживалась двойной антиагрегантной терапии клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой (АСК) в течение рекомендуемых 12 мес. [4–6], при этом ведущей причиной отказа от приема клопидогрела была его высокая стоимость [7].

Одним из возможных решений данной проблемы является применение воспроизведенных (син.: генерических) препаратов, которые эквивалентны по составу оригинальному препарату, но значительно ниже по стоимости [8]. Недостатком данного подхода является то, что на данный момент практически отсутствуют исследования, в которых бы оценивалась терапевтическая эквивалентность оригинального и воспроизведенных препаратов клопидогрела у пациентов с ОКСпST. Имеются лишь единичные работы, в которых сравнивалось влияние препаратов клопидогрела различных производителей на агрегацию тромбоцитов [9, 10], а также исследовалась эффективность препаратов у пациентов с ОКС без подъема ST [11, 12].

Цель — оценить терапевтическую эквивалентность и неблагоприятные исходы на фоне использования оригинального и воспроизведенных препаратов клопидогрела у пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST при наблюдении в течение трех лет.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В пилотное одноцентровое открытое ретроспективно-проспективное наблюдательное исследование, выполненное на базе кардиологического отделения для больных с острым инфарктом миокарда (ИМ) с палатой интенсивной терапии Областного клинического кардиологического диспансера (ОККД) г. Рязани, были включены пациенты с ОКСпST, которые проходили стационарное лечение с 2016 по 2018 гг. Исследование одобрено Локальным этическим комитетом ОККД (Протокол № 12 от 18.12.2019).

Критерии включения: подписанное информированное согласие; возраст от 25 до 70 лет; подтвержденный ОКСпST с выполненными коронароангиографией и эндопротезированием коронарных артерий; прием клопидогрела (оригинального или воспроизведенного препаратов).

Критерии исключения: артериальная гипертензия с систолическим артериальным давлением ≥ 180 мм рт. ст. и/или диастолическим артериальным давлением ≥ 110 мм рт. ст.), не контролируемая приемом антигипертензивных препаратов; тромболитическая терапия; ожидаемая продолжительность жизни менее 1 года; эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта; выраженные нарушения функций почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин./1,73 м²) и печени (тяжелая печеночная недостаточность — 10–15 баллов по шкале Чайлд–Пью); геморрагический синдром; прием более чем 10 единиц алкоголя в неделю или анамнестические сведения об алкоголизме, наркомании; участие в любых клинических испытаниях лекарственных препаратов за последние 30 дней; известная неэффективность/непереносимость клопидогрела.

Пациенты проходили стандартное обследование, включающее: общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, электрокардиографию, коагулограмму, расчет скорости клубочковой фильтрации, ультразвуковое исследование сердца, коронароангиографию.

Все пациенты получали сопоставимую между собой терапию ОКСпST согласно клиническим рекомендациям Министерства здравоохранения Российской Федерации 2016 г. и клиническим рекомендациям Европейского общества кардиологов 2017 г., которая включала АСК, клопидогрел, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, бета-блокаторы, гепарин/эноксапарин, нитроглицерин, статины, амиодарон (при пароксизме фибрилляции предсердий).

Во время госпитализации по поводу ОКСпST все пациенты получали оригинальный клопидогрел в дозе 75 мг/сут. После выписки пациенты были распределены на две группы:

• группа оригинального клопидогрела (Плавикс®; n = 63);
• группа воспроизведенных препаратов клопидогрела (Зилт®, Клопидогрел®; n = 31).

Пациенты обеих групп принимали клопидогрел в дозе 75 мг/сут. совместно с АСК в течение 1 года, после чего продолжили принимать АСК в виде монотерапии. Клинико-демографическая характеристика пациентов представлена в таблице 1, поражение коронарных артерий по данным коронароангиографии — в таблице 2, проводимое лечение — в таблице 3.

Таблица 1. Исходная клинико-демографическая характеристика пациентов групп сравнения

Таблица 2. Поражение коронарных артерий по данным коронароангиографии у пациентов групп сравнения на момент включения в исследование

Таблица 3. Фармакотерапия пациентов групп сравнения в течение исследования (n (%))

По основным клиническим параметрам, сопутствующим заболеваниям, характеру поражения коронарных артерий и принимаемым лекарственным препаратам сформированные группы были сопоставимы. Исключение составил индекс массы тела, который у пациентов, получавших Плавикс®, оказался выше, чем у пациентов, которым назначался воспроизведенный клопидогрел (на 8,8%, p = 0,022; табл. 1).

Конечные точки (в рамках данного анализа): смертность от всех причин, ИМ, повторный ОКС.

Приверженность пациентов к приему антитромбоцитарных препаратов, блокаторов ренинангиотензин-альдостероновой системы, бета-блокаторов, статинов, антагонистов минералокортикоидных рецепторов оценивали с помощью теста Мориски–Грина (версией, актуальной на момент проведения исследования) [13]. Комплаентность ниже 80% считалась неудовлетворительной.

Средняя продолжительность наблюдения в исследовании соответствовала 35,5 ± 3,4 месяцам. Отклик исследования составил 100%.

Полученные данные обрабатывались в программе Statistica 13.0 (Stat Soft Inc., США) и Excel 2016 (Microsoft Corporation, США). Характер распределения признаков оценивался по критерию Шапиро–Уилка. Количественные данные представлены в таблице в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (M ± SD, так как распределение данных было нормальным), качественные параметры представлены в виде частот (в процентах). Статистическую значимость различий между количественными параметрами оценивали с помощью t-критерия Стьюдента для несвязанных выборок. Статистическую значимость различий между качественными параметрами анализировали с помощью точного критерия Фишера. Была рассчитана эффективность воспроизведенного и оригинального клопидогрела по конечным точкам (исходя из гипотезы о терапевтической равнозначности препаратов): не хуже — p < 0,05, превосходит оригинальный клопидогрел — p < 0,001.

РЕЗУЛЬТАТЫ

При анализе эффективности и безопасности оригинального и воспроизведенных препаратов были получены следующие результаты (рис. 1). Частота развития летальных исходов от всех причин (общая смертность) и частота повторных ИМ между сравниваемыми группами статистически значимо не различалась. В то же время у пациентов, которым назначался воспроизведенный клопидогрел, частота ОКС была ниже, чем у пациентов, которым назначался оригинальный клопидогрел (6,45% против 26,98%, р = 0,027).

Рис. 1. Частота развития клинических исходов у пациентов групп сравнения.

Примечание: * — p < 0,05.

В группе приема генерического клопидогрела не было зарегистрировано ни одного случая рестеноза коронарных артерий, острого нарушения мозгового кровообращения, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, кровотечений или других серьезных нежелательных реакций, в то время как в группе оригинального препарата их частота составила 4,76%, 3,17%, 15,87%, 0% и 0% соответственно (p > 0,05).

ОБСУЖДЕНИЕ

Подтверждение равной клинической эффективности генерических препаратов является важным этапом в их пострегистрационной разработке [14]. В представленной работе сравнивалась терапевтическая эффективность оригинального и воспроизведенных препаратов клопидогрела у пациентов с ОКСпST при наблюдении в течение трех лет.

Было установлено, что частота развития летальных исходов от всех причин (общая смертность) и частота повторных ИМ между группами сравнения статистически значимо не различалась; также не было получено различий между частотой рестеноза коронарных артерий, острого нарушения мозгового кровообращения и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Оригинальный и воспроизведенные препараты клопидогрела хорошо переносились: не было зарегистрировано ни одного случая кровотечения и нежелательных явлений, связанных с приемом антиагреганта. Полученные данные свидетельствуют о сопоставимости оригинального и изучаемых генерических препаратов клопидогрела.

При этом данные результаты сопоставимы с результатами, полученными при оценке эквивалентности препаратов клопидогрела при другой патологии. Так, например, в популяционном обсервационном исследовании у пациентов с ОКС было показано, что через 1 год терапии у 17,6% пациентов на фоне приема оригинального клопидогрела и у 17,9% пациентов, которым назначали генерики клопидогрела, развивался летальный исход и ОКС (группы между собой статистически значимо не различались, p > 0,05) [15].

В проспективном одноцентровом открытом исследовании у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST было показано, что общая смертность, ИМ, реваскуляризация, тромбоз стента, тромболизис при ИМ и кровотечения не были зарегистрированы у пациентов во время пребывания в стационаре или в течение 1 мес. наблюдения при приеме оригинального или воспроизведенного клопидогрела [11].

В мета-анализ D. Caldeira, et al. (2012) вошло три исследования, включавших 760 пациентов: 2 рандомизированных контролируемых исследования и 1 когортное исследование. Отношение рисков (ОР) для основных сердечно-сосудистых событий составило 1,01 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,67–1,52) [16].

В то же время в настоящем исследовании было установлено, что у пациентов, которым был назначен воспроизведенный клопидогрел, частота ОКС была статистически значимо ниже, чем у пациентов, которым назначался оригинальный клопидогрел. Комплаентность у пациентов в исследовании была сопоставима, поэтому полученные результаты, скорее всего, не связаны с приверженностью к лечению.

Аналогичные результаты были получены и в ряде других исследований. Анализ частоты неблагоприятных (нежелательных) реакций после приема оригинального клопидогрела и его генериков, по данным Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System, показал снижение смертности пациентов на фоне приема генериков (ОР 0,38; 95% ДИ 0,32–0,43; p < 0,0001 за все время наблюдения и ОР 0,40; 95% ДИ 0,37–0,45; p < 0,004 за 2010–2017 гг.). Напротив, сердечные (ОР 1,12; 95% ДИ 1,0–1,25; p < 0,06), геморрагические (ОР 1,45; 95% ДИ 1,33–1,57; р < 0,0001) и кожные (ОР 1,20; 95% ДИ 1,00–1,44; р < 0,05) нежелательные явления чаще развивались на фоне назначения генериков. Авторы связывали большую смертность на фоне приема оригинального клопидогрела с тем, что производители генериков неохотно сообщали о летальных случаях [17].

В ретроспективном исследовании было установлено, что применение генерика бисульфата клопидогрела (n = 254) по сравнению с приемом оригинального клопидогрела (n = 185) ассоциировалось со снижением антитромбоцитарной резистентности (с 44% до 31%, p < 0,01) и снижением среднего сопротивления резистентности (с 5,06 ± 4,55 до 3,32 ± 4,03, p < 0,01). Статистически значимых различий в отношении распространенности вторичных событий между исследуемыми препаратами не обнаружено [18].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В ходе настоящего исследования было показано, что изучаемые воспроизведенные препараты клопидогрела у пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST на электрокардиограмме по эффективности и безопасности не уступают оригинальному препарату. Для подтверждения полученных результатов необходимо выполнение более крупных многоцентровых рандомизированных клинических исследований, которые могли бы подтвердить результаты данной работы, что важно для общественного здравоохранения.

Ограничения исследования: все ограничения пилотного исследования и небольшого объема выборки были характерны и для данного исследования (прием оригинального клопидогрела всеми пациентами во время госпитального периода исследования, небольшой объем выборки, краткий период наблюдения, отсутствие более тщательного контроля приверженности к лечению в течение всего срока наблюдения).

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов: Андреева А. В. — сбор материала, статистическая обработка данных, написание текста; Филиппов Е. В. — дизайн и концепция исследования, редактирование. Авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Об авторах

Анна Викторовна Андреева

Автор, ответственный за переписку.
Email: andreeva_anna76@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2941-9679
SPIN-код: 6809-4395
Россия, Рязань

Евгений Владимирович Филиппов

Email: dr.philippov@vk.com
ORCID iD: 0000-0002-7688-7176
SPIN-код: 2809-2781

д.м.н., профессор

Список литературы

Дополнительные файлы

Доп. файлы

Действие

1. JATS XML

Скачать

2. Рис. 1. Частота развития клинических исходов у пациентов групп сравнения.

Скачать (130KB)

Метаданные