Пути фармакологической коррекции синдрома задержки роста плода

Полный текст

Патологическое внутриутробное состояние плода, представляющее собой снижение темпов роста относительно гестационной нормы, в связи с недостаточным поступлением питательных веществ и кислорода – синдром задержки роста плода (СЗРП) – занимает одно из ведущих мест среди причин перинатальной заболеваемости и смертности. Замедленное внутриутробное формирование плода в дальнейшем приводит к отставанию психического и соматического развития ребенка. Лечение и адаптация таких детей включает комплексные дорогостоящие мероприятия по поддержанию основных параметров их здоровья и социализации [1-3].

Вопрос лечения и профилактики СЗРП остается актуальным несмотря на то, что ученые и практикующие врачи активно работают над этой проблемой многие годы, в т.ч. с использованием медикаментозных подходов. Проведенный анализ показал, что 92% беременных женщин получали те или иные лекарственные препараты (ЛП) на разных сроках гестации [4-6].

С этой целью рассматриваются ЛП, способные улучшить маточно-плацентарный и фетоплацентарный кровотоки, нормализовать реологические и коагуляционные параметры крови, улучшить тонус сосудистых стенок – ангиопротекторы, которые активно используются в каждодневной работе акушерами-гинекологами. Также эти ЛП имеют общую спазмолитическую активность, способность к вазодилатации и улучшению процессов микроциркуляции. ЛП из группы ангиопротекторов по происхождению классифицируются на две основные группы: растительного и синтетического происхождения. Препараты растительного происхождения являются более безопасными и практически не имеют побочных эффектов за исключением индивидуальной непереносимости [7, 8].

Одним из таких препаратов, нашедших применение в акушерской практике с 2006 года, является высокоочищенный диосмин («Флебодиа 600»^®), который для повышения биодоступности и фармацевтической эффективности в отношении сосудов прошел специальную обработку коагрегацией. Диосмин снижает проницаемость стенки сосудов, угнетает выработку свободных радикалов, тромбоксана и простагландинов, участвующих в тромбообразовании, обладает противовоспалительными свойствами. Применение разрешено при беременности, так как экспериментальные и клинические исследования не показали эмбриотоксического, мутагенного и тератогенного действия. Высокая степень очистки от промежуточных продуктов обеспечивает минимизацию и крайне редкое возникновение побочных эффектов терапии [2, 8].

Другим представителем ангиопротекторов, разрешенных к применению беременным женщинам, является дипиридамол. Основной фармакологический эффект заключается в улучшении процессов микроциркуляции за счет снижения проницаемости стенки кровеносных сосудов и увеличения скорости метаболизма в ней. Также данный препарат снижает вязкость крови, препятствует адгезии тромбоцитов и прочих кровеносных клеток к эндотелию. Дипиридамол оказывает профилактический эффект в отношении ишемии и гипоксии тканей, обладая вазодилатационной активностью [9].

Цель – сравнительный анализ эффективности фармакологической коррекции синдрома задержки роста плода монотерапией диосмином и дипиридамолом.

Материалы и методы

Проведено ретроспективное и проспективное обследование 80 беременных женщин. В этой работе мы изучали фармакологическую эффективность медицинских препаратов, разрешенных к использованию Министерством здравоохранения РФ, в связи с этим получено разрешение в региональном этическом комитете при ГБОУ ВПО Курский государственный медицинский университет Минздрава России (выписка из протокола заседания регионального этического комитета №2) от 18.02.2013 на осуществление данного исследования.

Критериями включения являлись: одноплодная беременность на сроке гестации от 28 до 36 недель, подтвержденный диагноз хроническая фетоплацентарная недостаточность, наличие СЗРП 1 и 2 степени, ассиметричная форма задержки развития плода. Критерии исключения: многоплодная беременность, синдром задержки развития плода 3 степени, симметричная форма задержки развития плода, экстрагенитальная патология у беременной женщины в стадии декомпенсации, диагностированные пороки развития плода.

Пациентки были рандомно распределены на 2 клинические группы. После подтверждения добровольного информированного согласия на участие в исследовании, беременные I группы (n=40) принимали диосмин перорально по 600 мг один раз в сутки утром до приема пищи в течение 4 недель; II группа (n=40) – дипиридамол по 25 мг 3 раза в день в течение 4 недель.

Беременные женщины, принимавшие участие в исследовании, были на 75,0% среднего репродуктивного возраста (23-29 лет). Доля юных первородящих в I группе составила 10,0%, во II группе – 15,0%; возрастных первородящих – 17,5 и 10,0% соответственно. Следует отметить, что группа ученых во главе с Продановой Е.В. в 2011 г. в своем исследовании получила такие же возрастные группы женщин [8].

На основании анализа данных анамнеза, соматического и акушерско-гинекологического статусов пациенток, группы исследования можно считать сопоставимыми между собой (p для всех сравниваемых параметров >0,05).

Всем пациенткам на 28-36 неделе гестации выполняли ультразвуковое исследование (УЗИ) с интервалом в семь дней для оценки состояния фетоплацентарного комплекса. Первое исследование делали при поступлении в стационар (рис. 1). Оценивали состояние плода, плаценты, околоплодные воды. Второе и последующие УЗИ проводили каждые семь дней с целью динамического контроля за состоянием плода, плаценты и околоплодных вод на фоне фармакологической коррекции.

 

Рис. 1. Ультразвуковое исследование беременных женщин при поступлении в стационар: 1 – синдром задержки развития плода; 2 – расширение межворсинчатого пространства; 3 – кальциноз плаценты; 4 – преждевременное созревание плаценты; 5 – гипоплазия плаценты; 6 – плацентомегалия

 

По результатам УЗИ пациентки сравниваемых групп также были сопоставимы между собой (р>0,05). Л.С. Логутова с соавт. (2010) в своей работе диагностировали у всех пациенток, включенных в исследование, расширение межворсинчатого пространства с реологическими нарушениями в нем, преждевременное старение и кальциноз плаценты [3].

Допплерометрию маточно-плацентарного и фетоплацентарного кровотоков проводили всем беременным женщинам при поступлении в стационар для постановки корректного диагноза, и далее каждые семь дней, с целью динамического наблюдения за изменением кровотока в артериях матки, пуповины и плода. При первом УЗИ было диагностировано увеличение индекса резистентности артерий матки и пуповины, что указывает на нарушение кровотока в фетоплацентарном комплексе. Говорить о внутриутробной гипоксии плода и возможности формирования СЗРП можно в ситуации повышения с обеих сторон индекса резистентности маточных артерий.

Также для оценки внутриутробного состояния плода после 30 недель использовали антенатальную кардиотокографию. Не стрессовый тест считался положительным в случае регистрации двух и более акцелераций амплитудой не менее 15 ударов в минуту за 40 минут наблюдения.

До начала терапии всем пациенткам выполняли гемостазиограмму с целью изучения основных параметров системы гемостаза.

Статистическая методология включала в себя параметрический (критерий Стьюдента) и непараметрический (критерий Уилкоксона) методы, которые использовались при расчетах количественных изменений, произошедших в одной группе до и после лечения. Оценка достоверности различий между группами выполнена при помощи U-критерия Манн-Уитни. Полученные результаты выражались в форме среднее арифметическое (М) ± ошибка среднего (m). Статистически значимым для всех показателей считался критерий достоверности р<0,05.

Результаты и их обсуждение

На рисунке 2 представлены результаты четвертого УЗИ, выполненного сразу после завершения фармакологической коррекции СЗРП диосмином и дипиридамолом.

 

Рис. 2. Ультразвуковое исследование беременных женщин после фармакологической коррекции: 1 – синдром задержки развития плода; 2 – расширение межворсинчатого пространства; 3 – кальциноз плаценты; 4 – преждевременное созревание плаценты; 5 – гипоплазия плаценты; 6 – плацентомегалия

 

Анализ полученных результатов позволил выявить положительную динамику в обеих группах исследования. Однако, большая эффективность медикаментозной терапии зарегистрирована в первой группе. У пациенток, получавших диосмин, не выявлено ни одного случая плацентомегалии, отсутствуют застойные явления в межворсинчатом пространстве (р<0,05), что улучшило процессы микроциркуляции в фето-плацентарном комплексе. Также в этой группе диагностировано увеличение частоты нормализации основных фетометрических показателей (р<0,05).

При фетоплацентарной недостаточности присутствует увеличение индекса резистентности артерии пуповины, что говорит о снижении компенсаторно-приспособительных механизмов жизнедеятельности плода. На этом этапе имеет место внутриутробная гипоксия плода, которая без соответствующего лечения будет неуклонно прогрессировать. В своей работе Е.В. Проданова с соавт. при первом допплерометрическом исследовании фетоплацентарной системы диагностировали у 100% пациенток гемодинамические нарушения IА, IВ и II степени [8], что совпадает с результатами нашей работы. По данным Л.С. Логутовой с соавт., у всех плодов с СЗРП до начала лечения был повышен индекс резистентности сосудов пуповины, что также совпадает с результатами нашей работы [3].

По данным кардиотокографии плоды пациенток групп сравнения на фоне гемодинамических нарушений маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотоков в 100% находятся в состоянии хронической внутриутробной гипоксии. В таблице 1 представлены результаты до начала лечения и после его завершения.

 

Таблица 1 Кардиотокография и не стрессовый тест плодов пациенток групп исследования до и после лечения

Критерии кардиотокографии	I группа, n=40		II группа, n=40
	до лечения	после лечения	до лечения	после лечения
Базальный ритм, ударов в мин, М±m	129,3±10,2	142,2±11,3*	128,2±10,2	130,4±10,8#
Амплитуда осцилляций, ударов в мин, М±m	8,2±0,6	10,8±0,8*	8,1±0,6	8,4±0,8#
Частота осцилляций, в мин, М±m	4,6±0,4	8,2±0,6*#	4,3±0,3	7,8±0,6*
Акцелерации, количество за 60 мин, М±m	2,4±0,2	4,1±0,3*	2,2±0,2	2,5±0,2#
Децелерации, количество за 60 мин	―	―	―	―
Суммарная оценка, баллы, М±m	7,3±0,6	9,1±0,7*	7,2±0,6	7,5±0,6#
Реактивный не стрессовый тест, %	90,0%	97,5%	82,5%	92,5%
Ареактивный не стрессовый тест, %	10,0%	2,5%*	17,5%	7,5%*#

Примечание: * – сравнение с исходными данными, р<0,05); # – сравнение данных после лечения двух групп, р<0,05

 

Таким образом, положительная динамика зарегистрирована в обеих группах, но более выраженная – в I группе (табл. 1).

Анализ данных гемостазиограммы позволил выявить гиперкоагуляционный синдром и гиперфибринемию крови женщин, принимавших участие в исследовании (табл. 2). В данном случае признаками гиперкоагуляции являются превышение верхней границы диапазона референсных значений уровня протромбинового показателя по Квику и фибриногена. Увеличение количества Д-димера в крови свидетельствует о нарушении тромбоцитарного звена гемостаза.

После завершения фармакологической коррекции выявлена тенденция к нормализации основных показателей системы гемостаза в большем проценте случаев среди пациенток, принимавших диосмин. Это, в свою очередь, благоприятно сказалось на объеме кровопотери при физиологических родах. Так в I группе среднее количество теряемой крови составило 180±15 мл, тогда как во II группе – 265±15 мл (р<0,05). Однако, при оперативном родоразрешении таких различий получено не было.

Физиологические роды были у 50,0% (n=20) женщин в I группе, 42,5% (n=17) – во II группе; преждевременные роды – у 20,0% (n=8) и 25,0 % (n=10); своевременные роды – у 80,0% (n=32) и 75,0% (n=30) соответственно. Средний срок родоразрешения в I группе составил 37,8±0,7 недель, во II группе – 36,8±0,8 недель. Логутова Л.С. и соавт. сообщают о 37% родов естественным путем, остальные женщины были родоразрешены абдоминальным путем в плановом и экстренном порядке; показаниями к экстренному кесареву сечению была прогрессирующая форма фетоплацентарной недостаточности и острая внутриутробная гипоксия плода [3].

Результаты анализа фетометрических показателей ребенка на момент рождения представлены в таблице 3.

 

Таблица 2 Гемостазиограмма пациенток групп исследования до и после лечения

Показатель	I группа, n=40		II группа, n=40
	до лечения	после лечения	до лечения	после лечения
Фибриноген, г/л), М±m	6,5±0,1	4,4±0,1*	6, 1±0,1	5,7±0,1#
Активированное частичное тромбопластиновое время, сек, М±m	27,2±0,1	34,6±0,1*	29,2±0,1	34,9±0,1
Протромбиновый показатель по Квику, М±m	120,0±0,1	107,0±0,1*	124,0±0,1	119,0±0,1#
Д-димер, г/л, М±m	854 ±10	528±10*	790±10	690±10#

Примечание: * – сравнение с исходными данными, р<0,05); # – сравнение данных после лечения двух групп, р<0,05

 

Таблица 3 Сравнительный анализ фетометрических показателей ребенка при рождении

Показатель	I группа, n=40	II группа, n=40	p
Вес при рождении, г, M±m	2598,25±205,56	2180,75±180,44	<0,05
Рост при рождении, см, M±m	48,80±3,86	42,68±3,43	<0,05
Окружность головы, см, M±m	33,05±2,61	29,55±2,50	<0,05
Окружность грудной клетки, см, M±m	31,03±2,45	27,15±2,31	<0,05
Оценка по шкале Апгар, баллы, M±m: при рождении через 5 мин.	7,50±0,59 8,20±0,65	6,95±0,55 7,65±0,62	<0,05 <0,05

 

В I группе сразу после родоразрешения 10,0% новорожденных были переведены в отделение реанимации и интенсивной терапии, во II группе перевод в реанимационное отделение потребовался 37,5% детям (<0,05). Всех остальных детей сразу после рождения переводили в удовлетворительном состоянии на совместное пребывание с матерью, и они не требовали реанимационных мероприятий.

Анализ структуры перинатальной заболеваемости показал большую часть детей с церебральной ишемией (рис. 3). Это наглядная демонстрация ситуации, в которой хроническая внутриутробная гипоксия плода не была скомпенсирована в течение беременности, и в родах сформировалось гипоксическое поражение центральной нервной системы плода.

 

Рис. 3. Структура перинатальной заболеваемости: 1 – интранатальная асфиксия; 2 – церебральная ишемия I степени; 3 – гипоксически-ишемическое поражение центальной нервной системы; 4 – синдром дыхательных расстойств; 5 – внутриутробное инфицирование неясной этиологии; 6 – фетальный тип кровообращения; 7 – физиологическая желтуха; 8 – конъюгационная желтуха; 9 – синдром двигательных нарушений; 10 – отечный синдром

 

Заключение

Таким образом, результаты, полученные в ходе данного исследования, демонстрируют увеличение компенсаторных способностей плода в условиях хронической внутриутробной гипоксии достоверно в большем проценте случаев после фармакологической коррекции диосмином. Это, в свою очередь, благоприятно сказывается на перинатальных исходах, рождением детей с большим массо-ростовым показателем и индексом здоровья.

Эту закономерность можно объяснить тем, что диосмин улучшает гемодинамические процессы в системе мать-плацента-плод, равноценно улучшая кровоток в артериях матки и пуповины, аорте и средней мозговой артерии плода с доказанной достоверностью, ликвидирует венозный застой в межворсинчатом пространстве фетоплацентарной системы, и, как следствие, увеличивает доставку к плоду кислорода и питательных веществ с последующим повышением его компенсаторно-приспособительных реакций.

Об авторах

Ольга Игоревна Клычева

ФГБОУ ВО Курский государственный медицинский университет Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: lyolya.klichiova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1543-3277
SPIN-код: 1318-8058
ResearcherId: AAB-6381-2020

д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии

Россия, Курск

Анна Борисовна Хурасева

ФГБОУ ВО Курский государственный медицинский университет Минздрава России

Email: lyolya.klichiova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8670-4516
SPIN-код: 5905-9909
ResearcherId: ААВ-6828-2020

д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии

Россия, Курск

Список литературы

Дополнительные файлы