CLINICAL MANAGEMENT OF DEEP VEIN THROMBOSIS OF THE INFERIOR VENA CAVA SYSTEM IN PREGNANT WOMEN

Full Text

Тромбоз глубоких вен (ТІ В) нижних конечностей и связанная с ним тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) представляют серьезную проблему современного здравоохранения, являясь одной из основных причин материнской смертности в большинстве развитых стран, а также нередко тяжелой инвалидизации женщин [1-4]. Беременность провоцирует возникновение факторов риска ТГВ: снижение скорости кровотока (компрессия подвздошной вены увеличенной маткой, гормонально обусловленная дилятация вен, ограниченная подвижность), повреждение эндотелия сосудов (васкулярная компрессия в родах, сосудистые заболевания, пре-эклампсия, болезни почек, повреждения при акушерских пособиях и операциях), гиперкоагуляция (рост уровня прокоагу-лянтных факторов - фибриногена, факторов V, IX, X, VIII; снижение антикоагу-лянтной активности - дефицит протеина S, повышение устойчивости к активированному протеину C, снижение фибрино-литической активности). Частота веноз ных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) во время беременности составляет до 5 случаев на 1000 женщин, что почти в 10 раз выше, чем у небеременных, и имеет тенденцию к росту [5-7]. Перенесенный ТГВ нижних конечностей определяет развитие посттромботиче-ской болезни. Данный исход заболевания наблюдается у 25% пациентов с ТГВ голени, у 46% пациентов с поражением сосудов голени и бедра, у 98% пациентов с илиофе-моральным тромбозом [1-4, 8-11]. Несвоевременная диагностика и неадекватное лечение беременных с ВТЭО могут привести к ухудшению акушерской ситуации - прерыванию беременности, перинатальным потерям и материнской смертности [5, 7]. Кроме того, угроза рецидива ТГВ и ТЭЛА сохраняется в по-сттромботическом периоде [2, 5-8]. В настоящее время в Республике Беларусь не разработаны национальные рекомендации по ведению беременных с тромбозами в системе нижней полой вены. Нужно признать, что уже на этапе ди 93 Российский медико - биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2016. Т. 24, № 3 агностики ТГВ специалисты сталкиваются с проблемами интерпретации результатов инструментальных методов исследования, особенно, если речь идет о выявлении тромбоза дистальной локализации (мышечные синусы, берцовые, икроножные вены) и тромбозов в системе внутренней подвздошной вены. Объективные трудности диагностики ТГВ и, как следствие, отсутствие настороженности приводит к поздней госпитализации беременных с ВТЭО в стационар. При лечении беременных с ТГВ врачи остерегаются использовать активную хирургическую тактику (перевязка и пликация магистральных вен, открытая тромбэктомия и имплантация кава-фильтров). Антикоагулянты не всегда назначаются в адекватной дозе без соблюдения необходимой длительности их применения. Использование эластической компрессии зачастую ограничивается временем пребывания беременных в стационаре и не соответствует рекомендуемому классу компрессии. Поэтому актуальной является выработка оптимальной тактики ведения беременных с ТГВ, что связано с трудностями параллельного решения проблем лечения ТГВ, ведения беременности. Материалы и методы В основу работы положены результаты обследования 23 беременных с ТГВ, которые находились на лечении в УЗ «Витебский областной клинический специализированный центр», УЗ «Витебский областной клинический родильный дом» и УЗ «Витебская городская клиническая больница скорой медицинской помощи». Критериями включения беременных в основную группу были: диагностированный при ультразвуковом исследовании ТГВ системы нижней полой вены, одноплодная маточная беременность, согласие женщины на участие в исследовании. Критерием исключения из исследования была многоплодная беременность. Все пациентки основной группы были разделены на две подгруппы в зависимости от срока гестации: у 9 беременных тромбоз развился во II триместре (подгруппа I), у 14 - в Ш триместре (подгруппа II). В группу сравнения вошли 30 беременных без клинических признаков ТГВ, родившие здоровых доношенных детей. Состояние плазменного гемостаза оценивали у 15 беременных из группы сравнения во II триместре в 18-22 недели (подгруппа А), и у 15 женщин в III триместре в 28-32 недели гестации (подгруппа В). Использованы клинические, лабораторные (исследование плазменного гемостаза) и инструментальные (ультразвуковое триплексное ангиосканирование нижних конечностей, ультразвуковое исследование плода с допплерометрией маточно-плацентарного кровотока) методы исследования. Референтным методом исследования, на основании которого был установлен диагноз ТГВ, явилось триплексное ультразвуковое ангиосканирование. Пациенткам выполнено традиционное клиническое обследование (анализ жалоб, анамнеза заболевания и жизни, паритета, сведений о течении настоящей беременности, клинический осмотр). При физикаль-ном обследовании осуществлён осмотр нижних конечностей с оценкой окраски и температуры кожных покровов, определены болезненные зоны при пальпации. Особое внимание уделено выявлению локальных признаков ТГВ: болевой синдром, отеки, изменение окраски кожных покровов, тяжесть, дискомфорт, парестезии, локальное повышение кожной температуры. Триплексное ультразвуковое ангиосканирование вен выполнено на аппарате «SonoScap SSI 6000» (Company Limited, Китай), снабжённого конвексным (5 МГц) и линейным (11 МГц) датчиками. Ангиосканирование проведено в В-режиме с использованием цветового и энергетического допплеровского картирования венозного кровотока по стандартизированной методике. При этом оценивались следующие ультразвуковые и допплеровские характеристики исследуемых сосудов: локализация, проходимость, диаметр нижней полой вены, подвздошных, бедренной, подколенной, задних большеберцовых, передних большеберцовых, малоберцовых, икроножных и перфо- 94 Российский медико - биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2016. Т. 24, № 3 рантных вен, состояние их стенки и наличие ее движения, клапанных створок, характер тромботических масс и их фиксация к стенке вены, протяженность тромбированного венозного сегмента, его проксимальная и дистальная границы, состояние коллатерального венозного оттока, спектральные характеристики венозного кровотока (рис. 1). Всем женщинам основной группы оценка состояния глубоких вен системы нижней полой вены проводилась 1 раз в 7 суток в острую и подострую стадии заболевания при обтурирующем характере тромба, 1 раз в 28 суток в последующем после стихания патологического процесса во время беременности и на 2-е сутки после родов. Рис. 1. Ангиосканограмма при тромбозе бедренной вены в режиме ЦДК 2D/3D ультразвуковое исследование плода (положение и предлежание плода, фетометрия с определением соответствия сроку гестации, анатомия) с оценкой параметров его жизнедеятельности (частота сердечных сокращений, поведенческие реакции, количество околоплодных вод) и экстраэмбриональных структур (локализация и толщина плаценты, структура стенки матки), допплерометрия маточно-плацентарного кровотока проведены всем беременным в I, II и III триместрах на аппарате «Voluson 730 Expert» («GE Medical System», Австрия) трансабдоминальным (AB2-7) и трансвагинальным (IC5-9H) датчиками. Для оценки тромботического состояния крови исследован плазменный гемостаз с определением уровня D-димеров, фибриногена, международного нормализованного отношения (МНО), активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), протромбина, время рекальцификации плазмы, толерантности плазмы к гепарину. Количественное определение D-димеров выполняли с использованием наборов «D-Dimer - LIATEST» на автоматическом анализаторе гемостаза «STA Compact» фирмы «STAGO Diagnostica» (Франция). Исследование концентрации фибриногена осуществляли суховоздушным способом по методу Р.А. Рутберг [12, 13]. МНО рассчитывали в соответствии с формулой: ПВ (протромбинованное время) пациента / ПВ контрольной нормальной плазмы X Международный индекс чувствительности тромбопластина (1,0-1,2). АЧТВ определяли путем добавления к плазме суспензии каолина и эритрофосфа-тида [12]. Уровень протромбина исследовали путем определения свертывания плазмы при добавлении тромбопластина и хлорида кальция [12]. Время рекальцификации плазмы рассчитывали по методу Хауэлла в модификации Б.А. Кудряшова [12, 13]. Толерантность плазмы к гепарину определяли по Сиггу [12, 13]. Схема консервативного лечения ТГВ в III триместре гестации включала приме 95 Российский медико - биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2016. Т. 24, № 3 нение низкомолекулярных гепаринов в лечебных дозах из расчета на кг массы тела, эластической компрессии, флеботоников (L-лизина эсцинат 5,0 мл на физиологическом растворе 200,0 мл внутривенно капельно) и лекарственных средств, улучшающих микроциркуляцию (пенток-сифиллин) [14]. Оценка клиничесшй эффективности проведенного лечения проводилась по выраженности субъективных ощущений: отечного и болевого синдромов, тяжести, дискомфорта. Результаты клинических и лабораторных исследований выражали в размерности Международной системы единиц и вносили в базу данных. Статистический анализ проведен с использованием стандартных пакетов прикладных программ Statistica - 10.0 для биологических исследований. В случае нормального распределения изучаемого признака в исследуемых группах для анализа различий применяли t-критерий Стьюден-та с представлением данных в виде M±m, где М - среднее значение, m - стандартная ошибка среднего значения. В случае соответствия распределения признака отличному от нормального данные представлялись в виде Ме (медиана) и интерквартального размаха с описанием значения 25-го и 75-го процентилей. Для анализа таблиц сопряжённости 2-х качественных признаков и установления уровня значимости использовали критерий Фишера. Статистически значимыми считали различия при р<0,05. Результаты и их обсуждение Выявление ТГВ у беременных являлось показанием для стационарного лечения, при этом наиболее оптимальны условия многопрофильного стационара. Левосторонняя локализация тромбоза наблюдалась у 16, правосторонняя - у 7 пациенток. Илиофеморальный тромбоз выявлен у 14 пациенток, тромбоз бедренной вены - у 6, тромбоз подколенной вены - у 3 (табл. 1). У 4 пациенток с ТГВ (подгруппа II) при поступлении была выявлена ТЭЛА периферических ветвей. У 15 беременных с ТГВ были выявлены факторы риска ВТЭО, причём в основной группе достоверно чаще регистрировали такие факторы как возраст старше 35 лет и ВТЭО в анамнезе (табл. 2). Таблица 1 Локализация ТГВ в исследуемых группах Проксимальная граница остановки роста тромба Основная группа подгруппа I(n=9) подгруппа II (n=14) Общая подвздошная вена - 1 Наружная подвздошная вена 3 9 Внутренняя подвздошная вена 1 - Бедренная вена 3 3 Подколенная вена 2 1 Таблица 2 Факторы риска ВТЭО в исследуемых группах Факторы риска Основная группа(n=23) Группа сравнения (n=30) Варикозная болезнь нижних конечностей 7 (30,4%) 5 (16,7%) Полостное оперативное вмешательство 2 (8,7%) 2 (6,7%) Поздний гестоз 3 (13,0%) 5 (16,7%) Инфекция ЖКТ (дегидратация) 2 (8,7%) 0 Артериальная гипертензия 2 (8,7%) 0 Возраст старше 35 лет 5 (21,7%)* 0 ВТЭО в анамнезе 4 (17,4%)* 0 Длительная частичная иммобилизация во время настоящей беременности 1 (4,3%) 0 Примечание: Достоверность различий с контролем по двустороннему критерию Фишера (*p<0,05, **р<0,01) 96 Российский медико - биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2016. Т. 24, № 3 В основной группе в 3,1 раза чаще, чем в контроле регистрировали патологический кровоток в маточных артериях с раннедиастолическими дикротическими выемками (60,9% против 20,0%, р=0,006). При этом нарушение кровотока в a.uterinae у 12 (52,2%) беременных определялось на стороне развившегося тромбоза глубоких вен, у 1 (4,3%) женщины отмечали двусторонний патологический маточный кровоток (рис. 2). Рис. 2. Нарушение кровотока с раннедиастолическими дикротическими выемками (стрелки) в левой маточной артерии на стороне развившегося илиофеморального тромбоза Обследование беременных с ТГВ выявило изменения в системе плазменного гемостаза по отношению к группе сравнения. У пациенток подгруппы I во II триместре гестации уровень D-димеров был выше на 196%, уровень фибриногена - на 31% по от ношению к значениям в группе сравнения (р<0,05). Другие показатели плазменного гемостаза (ПТИ, АЧТВ, время рекальцификации плазмы и толерантность плазмы к гепарину) не различались с группой сравнения (р>0,05) (табл. 3). Таблица 3 Показатели плазменного гемостаза у беременных во II триместре (Ме; 25%-75%) Показатели Основная группа (подгруппа I) (n=9) Группа сравнения (подгруппа А) (n=15) D-димеры, мг/мл 0,51; 0,26±0,67 1,51; 1,3±1,9 Протромбин 0,91; 0,78±0,93 0,94; 0,87±0,99 Фибриноген, г/л 2,52; 2,31±2,91 3,3; 2,9±5,8 АЧТВ, с 28,83; 24,1±29,29 26,02; 23,41±28,12 Рекальцификация плазмы, с 92; 90.1±93,01 87,99; 86,3±92,24 Толерантность плазмы к гепарину, мин 7,85; 7,71±7,91 7,19; 7,01±7,69 Примечание: Достоверность различий с контролем по t-критерию Стъюдента (*p<0,05) У беременных подгруппы II в III триместре уровень D-димеров был выше на 191%, уровень фибриногена - на 49,5% по отношению к значениям группы сравнения (р<0,05), отмечалось укорочение АЧТВ на 16% (р<0,05). Другие показатели плазменного гемостаза (протромбин, время рекальцификации плазмы и толерантность плазмы к гепарину) не имели различий с показателями группы сравнения (р>0,05) (табл. 4). 97 Российский медико - биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2016. Т. 24, № 3 Таблица 4 Показатели плазменного гемостаза у беременных в III триместре (Ме; 25%-75%) Показатели Основная группа (подгруппа II) (n=14) Группа сравнения (подгруппа B) (n=15) D-димеры, мг/мл 0,75; 0,51±0,87 2,18; 1,12±4,21 Протромбин 0,92; 0,81±0,98 0,96; 0,89±1,15 Фибриноген, г/л 2,91; 2,4±3,8 4,35; 2,9±6,11 АЧТВ, с 27,85; 24±28,3 23,39; 21,6±24,1 Рекальцификация плазмы, с 91; 88±93,03 82,7; 81,6±87,21 Толерантность плазмы к гепарину, мин 7,55; 7,4±7,71 7,16; 7,06±7,35 Примечание: Достоверность различий с контролем по t-критерию Стъюдента (*p<0,05) Таким образом, у беременных в острой стадии ТГВ во II-III триместрах достоверно повышался уровень D-димеров и фибриногена (р<0,05), в III триместре на фоне роста концентрации D-димеров и фибриногена снижалось АЧТВ (р<0,05). У всех пациенток был диагностирован обтурирующий характер тромба, флотирующего тромбоза ни в одном случае выявлено не было. Всем беременным с ТГВ было проведено консервативное лечение. Основу его составили прямые антикоагулянты: после первоначального использования стандартных лечебных доз низкомолекулярных гепаринов (НМГ) как минимум на протяжении 10-14 дней продолжали введение НМГ, уменьшив дозу до 75% от лечебной. Тактика ведения беременных с ТГВ зависела от срока гестации, характера тромботических масс и сопутствующей акушерской ситуации. В подгруппе I во II триместре у 1 женщины беременность прервали операцией малое кесарево сечение по поводу антенатальной гибели плода, у остальных 8 женщин беременность пролонгировали. В подгруппе II в III триместре все беременные были родоразрешены операцией кесарево сечение, у 1 пациентки оперативное родоразрешение осложнилось ТЭ-ЛА периферических ветвей. У 22 из 23 женщин, у которых ТГВ возник во время беременности, родились доношенные дети с оценкой по Апгар 8-8 баллов. При оперативном родоразрешения антикоагулянты отменяли за 12 часов до операции и возобновляли их назначение через 6 часов, применяли компрессионный трикотаж. После оперативного родо-разрешения пациенткам рекомендовали раннюю активизацию. Контроль показателей коагулограммы, теста агрегации тромбоцитов, общего клинического анализа крови и биохимического анализа крови осуществляли в первые 6 часов после оперативного родоразрешения. В послеродовом периоде всем родильницам были назначены прямые антикоагулянты на протяжении 7-14 суток (НМГ в дозах 75% от лечебной). В последующем НМГ отменяли и пациенток переводили на непрямые антикоагулянты (варфарин по стандартной схеме) и/или антиагреганты (в профилактических дозах). Длительность приема антикоагулянтов в послеродовом периоде определялась индивидуально для каждой пациентки и зависела от дополнительных факторов риска ТГВ. Всем женщинам в послеродовом периоде была рекомендована эластическая компрессия нижних конечностей. Таким образом, ведение беременности при высоком риске ТГВ должно осуществляться с учётом следующих принципов: профилактика ТГВ и ТЭЛА, ранняя диагностика ТГВ, мультидисциплинарный комплексный подход к лечению ТГВ с решени 98 Российский медико - биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2016. Т. 24, № 3 ем вопросов о возможности пролонгирования беременности, необходимости досрочного родоразрешения и определении показаний к оперативному родоразрешению совместно с акушерами-гинекологами, хирургами, коагулопатологами и анестезиолога-ми-реаниматологами. Тактика ведения ТГВ у беременных зависит от акушерской ситуации и характера тромботических масс. Так, при выявлении во II триместре эмбологенного флотирующего тромба беременность пролонгируется. При эмбологенном флотирующем тромбозе возникновение ситуации, требующей прерывания беременности, определяет показания для малого кесарева сечения. В случаях выявления эмбологенного флотирующего тромба в III триместре, беременность пролонгируется до 37-38 недель. В III триместре гестации наличие эмбологенного флотирующего тромба не влияет на время и способ родоразрешения при возникновении критической акушерской ситуации, требующей экстренного досрочного родоразрешения операцией кесарево сечение (преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, кровотечение при предлежании плаценты, тяжёлая преэклампсия). Одновременно индивидуально в каждом конкретном случае решается вопрос о методах механической профилактики ТЭЛА. Родоразрешение при ТГВ через естественные родовые пути возможно при определенных условиях: при удовлетворительном состоянии женщины и плода, давности ТГВ у беременной более 1 месяца, наличии имплантированного кава-фильтра. Запоздалая диагностика и отсутствие адекватного лечения беременных с ВТЭО могут привести к тяжелым последствиям. После перенесенного ТГВ, особенно в течение первого года сохраняется угроза рецидива заболевания и, как следствие, высокий риск ТЭЛА. Поэтому очень важным для предупреждения рецидива заболевания является продолжение приёма антикоагулянтов женщиной после выписки из стационара с учетом данных её генетического паспорта. Не менее важной задачей является минимизация рисков развития тяжелых форм хронической венозной недостаточности, которые снижают качество жизни пациенток и усложняют социальную адаптацию [15, 16]. Референтным методом диагностики венозных тромбозов у беременных является ультразвуковое дуплексное / триплексное ангиосканирование, которое лежит в основе определения тактики ведения пациенток. Выбор лечебной тактики зависит не только от локализации и эмбо-лоопасности тромба, но и от срока гестации, возникновения экстренной жизнеугрожающей акушерской ситуации (тяжёлая преэклампсия, кровотечение в результате отслойки или предлежания плаценты, прогрессирование гипоксии плода, гибель плода). Основу консервативного лечения флеботромбозов во время беременности составляет антикоагулянтная терапия, которая заключается в длительном применении гепаринов различной молекулярной массы. Препаратами выбора являются низкомолекулярные гепарины. Вне зависимости от способа профилактики ТЭЛА (хирургического или фармакологического) во время беременности вплоть до ро-доразрешения, а также в раннем послеродовом периоде необходима антикоагу-лянтная профилактика ретромбоза. Выводы 1. Все беременные с тромбозом глубоких вен должны быть госпитализированы в многопрофильные стационары, способные обеспечить наблюдение акушера-гинеколога и хирурга. Тактический подход к лечению беременных с тромбозом глубоких вен должен носить мультидис-циплинарный характер, исходя из характеристик тромбоза, срока беременности, акушерской ситуации и состояния плода. 2. Ранняя диагностика (в течение первых 7-ми суток) тромбоза системы нижней полой вены у беременных во II-III триместрах, терапия лечебными дозами низкомолекулярных гепаринов на фоне эластической компрессии нижних конеч 99 Российский медико - биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2016. Т. 24, № 3 ностей и щадящего режима в условиях стационара позволили успешно пролонгировать беременность у 22 (95,7%) пациенток из 23 (100%) женщин. 3. У беременных с тромбозом глубоких вен плановое родоразрешение операцией кесарево сечение в 37-38 недель гестации, прерывистое строго дозированное назначение гепаринов (введение максимальных и минимальных доз низкомолекулярных гепаринов на протяжении беременности с учётом параметров плазмен ного гемостаза, отмена низкомолекулярных гепаринов за 12 часов до и возобновление через 6 часов после операции, пролонгированная послеродовая гепариноте-рапия в течение 7-14 суток с последующим переводом на непрямые антикоагулянты, назначаемые в течение 6-8 месяцев после родов) позволили в 100% случаев избежать материнской смертности, в 22 (95,7%) случаях - предотвратить ТЭЛА у матери и предупредить неблагоприятные исходы для плода. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

References

Supplementary files