Генная фармакотерапия неоперабельных пациентов с хронической ишемией нижних конечностей
- Выпуск: Том 19, № 4 (2011)
- Страницы: 28-37
- Раздел: Статьи
- Статья получена: 28.10.2016
- Статья опубликована: 15.12.2011
- URL: https://journals.eco-vector.com/pavlovj/article/view/4927
- DOI: https://doi.org/10.17816/PAVLOVJ2011428-37
- ID: 4927
Цитировать
Полный текст
Аннотация
В статье изложены результаты сравнительного полугодового наблюдения за неоперабельными больными атеросклерозом нижних конечностей с клиническими проявлениями в виде перемежающейся хромоты (IIa-III ст. по А.В. Покровскому-Фонтейну), которые в составе консервативной терапии получали гентерапевтический препарат «Неоваскулген», представляющий собой плазмидную конструкцию с геном эндотелиального сосудистого фактора роста. В исследование было включено 50 пациентов (35 – в клинической группе и 15 – в контрольной). Препарат вводился внутримышечно, максимально близко к зонам ишемии, двукратно, в дозах 1,2 мг, с интервалом 14 дней. У пациентов контралировлаи: длину безболевой ходьбы, лодыжечно-плечевой индекс, транскутанно определяемое напряждение кислорода, линейную скорость кровотока в пораженном сегмента. Установлено, что в клинической группе статистически значимо растет длина безболевой ходьбы; линейная скорость кровтока. В меньшей степени растут остальные показатели. В контрольной группе наблюдалось ухудшение состояния больных. Полученные результаты свидетельствуют об эффективности препарата «Неоваскулген».
Полный текст
Проблема лечения пациентов, страдающих облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей, является крайне актуальной в современной хирургии как в России, так и за рубежом. По данным разных авторов, этой формой атеросклероза страдает от 5 до 15% населения промышленно развитых стран мира [2, 3, 7]. Большинство пациентов обращается за медицинской помощью в специализированный стационар, уже имея тяжелые стадии заболевания (IIб и выше по классификации А.В. Покровского-Фонтейна), следовательно, они нуждаются в хирургическом лечении. К сожалению, оперативное пособие выполнить удается не всегда, что связано с различными причинами, среди которых основными являются отсутствие удовлетворительного периферического русла или тяжелые сопутствующие заболевания. Проблема восстановления кровообращения в дистальных сегментах сегодня рассматривается не только с хирургических позиций (протезирование и шунтирование сосудов), но и точки зрения концепции коррекции артериальной недостаточности нижних конечностей путем стимуляции ангиогенеза. Многочисленные доклинические исследования и первые клинические испытания по применению генных препаратов с геном эндотелиального сосудистого фактора роста (vascular endothelial growth factor, VEGF) продемонстрировали его безопасность и ангиогенную активность, тенденции клинической эффективности [1, 5]. Инновационный препарат этой группы – «Неоваскулген» в качестве действующего начала содержит высокоочищенную сверхскрученную форму плазмиды pCMV-VEGF165, кодирующую VEGF165. Препарат разработан ОАО «Институт стволовых клеток человека» и произведен в ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗиСР РФ (Москва). Механизм действия препарата основан на проникновении после внутримышечного введения гентерапевтической конструкции в клетку, Далее она не интегрируясь в геном обеспечивает временный синтез фактора роста VEGF165, который выступает в качестве ауто- и паракринного регулятора роста сосудов in situ. В 2009-2010 гг. было проведено клиническое исследование I-IIа фазы, направленное на изучение краткосрочной безопасности, переносимости и эффективности препарата «Неоваскулген» в комплексной терапии пациентов с ишемией нижних конечностей (IIа-III стадии) по А.В. Покровскому-Фонтейну. В результате были получены данные, указывающие на безопасность применения препарата и хорошую переносимость. Отчетливо продемонстрированы тенденции эффективности препарата в терапии хронической ишемии: существенно возрастали дистанция безболевой ходьбы (ДБХ), лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ), уровень транскутанно определяемого напряжения кислорода (ТКНК) [4, 6]. Однако, для подтверждения гипотезы об эффективности препарата необходимо провести новое клиническое исследование на большей группе больных. Цель исследования: изучить эффективность гентерапевтического препарата «Неоваскулген» в составе комплексной терапии пациентов с хронической ишемией нижних конечностей (IIa-III стадии по А.В. Покровскому-Фонтейну); Материалы и методы Исследование проведено на основании разрешения на проведение клинического исследования №177 от 21.04.2010, выданного Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития Министерства здравоохранения и социального развития РФ. Протокол исследования одобрен Национальным комитетом по этике (выписка из протокола № 62 от 07.04.2010) и Локальным этическим комитетом ГОУ ВПО РязГМУ Минздравсоцразвития (выписка из протокола №8 от 16.05.2010). Исследование проведено с соблюдением этических принципов, заложенных в Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Рекомендации для врачей, занимающихся биомедицинскими исследованиями с участием людей» (2000). Общий дизайн исследования: проспективное, простое, открытое, сравнительное исследование эффективности, безопасности и переносимости препарата «Неоваскулген» в рамках комбинированной терапии при ишемии нижних конечностей (IIa-III стадии по А.В. Покровскому-Фонтейну). Критерии включения в исследование: мужчины или женщины старше 40 лет; наличие клиники ишемии конечности (не менее 3 мес.) (IIa-III ст.); полная проходимость проксимального артериального русла исходно или после операции (более 3 мес.); наличие неоперабельного дистального поражения или анатомо-функциональная недостаточность коллатеральных путей кровотока; подписание Информированного согласия; способность пациентов понять суть исследования, выполнить требования протокола. Критерии исключения из исследования: повышенная чувствительность к любым компонентам, входящим в состав препарата; беременность, лактация; наличие алкогольной или наркотической зависимости; неспособность пациента понять суть исследования; участие в других клинических исследованиях; декомпенсация заболеваний сердечно-сосудистой системы, почек, печени; наличие язвенно-некротических изменений стопы и голени; инфекционные заболевания, ВИЧ-инфекция; сепсис; наличие онкологического анамнеза в течение последних 5 лет; наличие клинически значимых изменений лабораторных показателей, свидетельствующих о недиагностированном заболевании и требующих дополнительного обследования. В клиническую группу (получавших препарат) было включено 35 пациентов, в группу контроля – 15. По стадиям процесса пациенты клинической группы были распределены следующим образом: IIа – 1 (3%); IIб – 27 (77%); III – 7 (20%). В контрольной группе у 13 (87%) пациентов диагностирована IIб ст. патологического процесса, у 2 (13%) – III ст. Пациенты клинической группы получали «Неоваскулген» в ходе двукратного внутримышечного (максимально близко к зонам ишемии) введения в дозе 1,2 мг с интервалом между инъекциями 14 дней. Общая продолжительность участия пациента в исследовании – 6 мес. За это время каждый испытуемый совершал четыре визита к врачу для обследования: 0/1 визит – скрининг (обследование) и лечение; 2 визит – 30 сут.; 3 визит – 90 сут.; 4 визит 180 сут. Схема консервативной терапии. Пациенты обеих групп получали стандартное консервативное лечение следующего состава. В стационарных условиях – Рефортан 250,0 в/в кап. №7, Актовегин 10-20% р-р в/в кап. №10. Во время амбулаторного периода наблюдения пациентам назначался пентоксифиллин в суточной дозе 200 мг, ацетилсалициловая кислота в дозе 100 мг. Оценка эффективности. На основании градации методов диагностики при поражений периферических артерий в качестве основного критерия эффективности выбрана длина безболевой ходьбы (ДБХ, м.) [2, 7]. Дополнительным обоснованием этому служит и то, что в исследование включены пациенты, чье состояние характеризуется с использованием классификации А.В. Покровского-Фонтейна, основным классификационным критерием в которой является именно ДБХ. Показатель определяли в ходе тредмил-теста (ходьбе по ровной дорожке (угол 0 град.) со скоростью движения дорожки 1 км/ч). Помимо этого регистрировали и оценивали вторичные критерии эффективности, к которым были отнесены: - динамика лодыжечно–плечевого индекса (ЛПИ); - динамика чрезкожно (транскутанно) определяемого парциального давления (напряжения) кислорода (ТКНК, мм рт. ст.); - динамика изменений средних значений линейной скорости кровотока (ЛСК) по степени хронической ишемии у пациентов по данным ультразвукового дуплексного сканирования задней большеберцовой артерии (ЗББА); - динамика ангиографической картины дистального сосудистого русла (артерий голени и стопы). Методы статистического анализа. В ходе статистического анализа изучались следующие научные вопросы: - как меняются ДБХ, ЛПИ, ТКНК, ЛСК в группах и различия в их динамике между группами; - какова частота благоприятных исходов лечения. Распределения совокупностей абсолютных значений каждого из изучаемых признаков (ДБХ, ЛПИ, ТКНК, ЛСК) отличалось от нормального распределения, поэтому для проверки гипотез использовались непараметрические тесты: - для оценки достоверности изменений абсолютного значения показателя ДБХ, ТКНК, ЛПИ и ЛСК в каждой группе использован метод сравнения парных случаев Вилкоксона (W) и тест Sign (S); - для оценки различий центральных тенденций между группами; для оценки достоверности различий абсолютных значений основных и косвенных признаков ишемии (ДБХ, ЛПИ, ТКНК, ЛСК) между группами в каждый из анализируемых визитов; для оценки достоверности различий в приросте (в период между 1-ым и 4-ым визитами) абсолютного значения основных и косвенных признаков ишемии (ДБХ, ЛПИ, ТКНК, ЛСК) между группами использован метод сравнения непарных случаев Манна-Уитни (MW). Результаты и их обсуждение Все больные, включенные в клиническую группу хорошо переносили внутримышечные инъекции препарата. Нежелательных явлений, побочных реакций и осложнений зафиксировано не было. В связи с тем, что в исследовании принимали участие 3 пациента, перенесших ампутацию до включения в исследование (2 – в клинической группе и 1 в контрольной), то статистическому анализу подвергали данные, которые могли быть получены от остальных пациентов. Сравнение исходных показателей в группах. При первом (нулевом) визите средний путь пройденный пациентами из клинической группы составил 128,58±12,32 м. (медиана = 146,00 м.), из контрольной – 119,43±16,54 м. (медиана = 100,00 м.) (Р=0,744), т. о. статистически значимых различий по данному показателю не было. Средние значения ЛПИ на наиболее ишемизированной нижней конечности (в мышцы которой выполнялось введение препарата) у пациентов клинической и контрольной групп составили 0,54±0,03 и 0,46±0,5, и медианы 0,53 и 0,42, соответственно (P=0,184). Средний показатель ТКНК составил у пациентов клинической группы 77,39±0,70 мм рт. ст. (медиана = 78,00), контрольной группы – 77,00±0,58 мм рт. ст. (медиана = 77,00) (Р=0,585). Средние значения ЛСК на целевой конечности у пациентов клинической и контрольной групп составили 12,1±8,58 и 20,31±12,09, и медианы 9,12 и 16,00, соответственно (P=0,199). Отмеченные различия в величинах указанных признаков были статистически не достоверны, следовательно, клиническая и контрольная группы сопоставимы по тяжести своего состояния (табл. 1). Таблица 1 Характеристика контрольной и клинической групп Признак Значение Клиническая группа (N=33) Контрольная группа (N=14) Межгрупповые различия Значение P (MW) ДБХ Среднее (м.) 128,58±12,32 119,43±16,54 + 9,15 0,744 Медиана (м.) 146,00 100,00 + 46,00 ЛПИ Среднее 0,54±0,03 0,46±0,5 + 0,07 0,184 Медиана 0,53 0,42 + 0,11 ТКНК Среднее (мм рт. ст.) 77,39±0,70 77,00±0,58 +0,39 0,585 Медиана (мм рт. ст.) 78,00 77,00 +1,00 ЛСК Среднее (см/с.) 12,1±8,58 16,44±7,1 -4,34 0,199 Медиана (см/с.) 9,12 14,60 -9,80 Динамика показателя «дистанция безболевой ходьбы» (ДБХ). Исходно средняя ДБХ в клинической группе составила 128,58±12,32 м. (от 10 до 290 м). На фоне лечения в основной группе дистанция безболевой ходьбы через 3 мес. наблюдения составила 160,27±16,36 м (от 25 до 320 м.), а через 6 мес. – 185,06±18,13 м. (от 45 до 350 м). Следовательно, в клинической группе отмечалась непрерывная тенденция к увеличению значений среднего и медианы проходимой дистанции до появления болей (табл. 2, рис. 1а). Доказана статистическая значимость увеличения этого параметра между первым и третьим визитами, между третьим и четвертым визитами и между первым и четвертым визитами (см. табл. 2). Прирост среднего значения пути, который пациент мог пройти в клинической группе составил 56,48 м., значение медианы увеличилось на 64 м., что составило 44%. В контрольной группе отмечена тенденция к снижению показателя ДБХ. Причем к концу срока наблюдения, регресс по данному показателю оказался весьма существенным, в среднем расстояние, проходимое без боли у неоперабельных пациентов на фоне стандартной консервативной терапии уменьшилось почти на 28 м. Различия в динамике показателя между группами были статистически достоверны (Р=0,000), причем их формирование в группах происходило последовательно. Так, они между клинической и контрольной группами не были статистически достоверными в первый (Р=0,744) и последующий (Р=0,061) визиты, однако к четвертому визиту (180 сут.) зарегистрирована статистическая значимость различий ДБХ (Р=0,005). Таблица 2 Динамика ДБХ в клинической и контрольной группах Группа Показатель Абсолютные расчетные значения ДБХ Прирост внутри группы между 0 и 4 визитами Визит 0(1) 90 сут. 180 сут. Абс. Р (W) Р (S) Клиническая группа N 33 33 32 Среднее 128,58±12,32 160,27±16,36 185,06±18,13 + 56,48 0,000 0,000 Медиана 146,00 174,00 210,00 + 64,00 Контрольная группа N 14 14 14 Среднее 119,43±16,54 105,93±16,20 91,79±18,57 - 27,64 0,003 0,002 Медиана 100,00 82,50 72,50 - 27,5 Различия Среднее + 9,15 + 54,34 + 93,27 + 84,12 Медиана + 46,00 + 91,5 + 137,5 + 91,5 Р (МW) 0,744 0,061 0,005 0,000 Динамика показателя «лодыжечно-плечевой индекс» (ЛПИ). ЛПИ, измеренный на наиболее ишемизированной конечности у пациентов клинической группы имел тенденцию к росту, а среди пациентов из группы контроля – к снижению (табл. 3). Отмеченные различия в значениях признака между первым и финальным визитами в клинической группе были статистически достоверны (Р=0,0000). Различия в значениях признака между клинической и контрольной группами были статистически недостоверны в первый визит (Р=0,184). В последующие визиты они оказались статистически значимыми (рис. 1б). В контрольной группе отмечалось достоверность различий между первым и последним визитами по параметру величины прироста показателей. Следует отметить, что распределение пациентов контрольной группы на пациентов с положительной и отрицательной динамикой достоверно не отличалось от случайного (Р=0,167): 6 пациентов с положительной динамикой, 13 пациентов с отрицательной динамикой (Р=0,012). Средние значения ЛПИ на целевой ноге у пациентов клинической и контрольной групп составили 0,53±0,03 и 0,46±0,5, и медианы 0,53 и 0,42, соответственно. Разница между приростом среднего значения ЛПИ на целевой ноге между группами составила +0,077 (медиана +0,065), отмеченные различия были статистически достоверны. Прирост показателя в клинической группе составил 13,2%. Таблица 3 Динамика ЛПИ в клинической и контрольной группах Группа Показатель Абсолютные расчетные значения ЛПИ Прирост внутри группы между 0 и 4 визитами Визит 0(1) 90 сут. 180 сут. Абс. Р (W) Р (S) Клиническая группа N 33 33 32 Среднее 0,53±0,03 0,57±0,03 0,60±0,3 + 0,07 0,000 0,000 Медиана 0,53 0,58 0,62 + 0,09 Контрольная группа N 14 14 13 Среднее 0,46±0,05 0,43±0,05 0,42±0,05 - 0,04 0,003 0,006 Медиана 0,42 0,40 0,39 - 0,03 Различия Среднее + 0,07 + 0,14 + 0,18 + 0,11 Медиана + 0,11 + 0,18 + 0,23 + 0,12 Р (МW) 0,184 0,020 0,007 0,000 Динамика показателя «транскутанно определяемое напряжение кислорода» (ТКНК). В клинической группе отмечалась непрерывная тенденция к увеличению среднего значения признака ТКНК с 77,39±0,70 мм рт. ст. на первом визите до 80,88±0,78 мм рт. ст. на четвертом (180 сут.). В контрольной группе отмечалась противоположная динамика: снижение среднего значения показателя с 77,00±0,58 мм рт. ст. до 75,00±0,87 мм рт. ст. за аналогичный период наблюдения. Отмеченные различия между значениями признаков в клинической группе были достоверны, в контрольной группе – недостоверны (Р=0,083), т. е. показатель у данных больных практически не претерпел изменений в ходе стандартного лечения за период в полгода (табл. 4, рис. 1в). Сравнение групп в первый визит не выявило достоверного различия между группами (Р=0,585), но показало статистически достоверные различия в последующие визиты. Зафиксированные различия в приросте среднего значения ТКНК между группами (+5,49) и медианы (+6,00) были достоверны (0,000). Абсолютный прирост показателя в группах составил: в клинической группе +3,49 (4,5%), и в контрольной -2,0% (Р=0,000). Таблица 4 Динамика ТКНК в клинической и контрольной группах Группа Показатель Абсолютные расчетные значения ДБХ Прирост внутри группы между 0 и 4 визитами Визит 0(1) 90 сут. 180 сут. Абс. Р (W) Р (S) Клиническая группа N 33 33 32 Среднее 77,39 (±0,70) 78,97 (±0,86) 80,88 (±0,78) + 3,49 0,000 0,000 Медиана 78,00 79,00 82,00 + 4,0 Контрольная группа N 14 14 14 Среднее 77,00 (±0,58) 76,29 (±0,78) 75,00 (±0,87) - 2,00 0,083 0,057 Медиана 77,00 78,00 75,00 - 2,0 Различия Среднее +0,39 +2,68 +5,88 +5,49 Медиана +1,00 +2,00 +7,00 +6,00 Р (МW) 0,585 0,040 0,000 0,000 Динамика показателя «линейная скорость кровотока» (ЛСК). У пациентов клинической группы ЛСК на наиболее пораженной ноге имел тенденцию к росту в течение всего периода исследования: значение среднего возросло на 8,21 см/с, медианы – на 6,88 см/с. У пациентов контрольной группы значения показателя стали ниже первоначального уровня к 4 визиту (180 сут.) на 0,72 см/с, что составило весьма существенный прирост – 67,8%; медиана снизилась на 0,7 см/с. Отмеченные изменения были статистически значимы для клинической группы и незначимы для контрольной (Р=0,000 и Р=0,154 соответственно) (табл. 5, рис. 1г). Прирост показателя в клинической группе был больше чем в контрольной, а различия статистически достоверны (0,005). Таблица 5 Динамика ЛСК на наиболее пораженной ноге в клинической и контрольной группах Группа Показатель Абсолютные расчетные значения ЛСК Прирост внутри группы между 0 и 4 визитами Визит 0(1) 90 сут. 180 сут. Абс. Р (W) Р (S) Клиническая группа N 33 33 32 Среднее 12,1±8,58 19,25±11,01 20,31±12,09 +8,21 0,000 0,000 Медиана 9,12 14,00 16,00 +6,88 Контрольная группа N 14 14 14 Среднее 16,44±7,16 16,00±8,15 15,72±6,46 -0,72 0,492 0,380 Медиана 19,00 19,50 18,3 -0,7 Различия Среднее -4,34 +3,25 +4,59 +8,93 Медиана -9,80 -3,50 -2,3 +7,5 Р (МW) 0,199 0,687 0,875 0,005 Рис. 1. Средние показатели в клинической (сплошная линия) и контрольной (пунктирная линия) группах: а – ДБХ; б – ЛПИ; в – ТКНК; г – ЛСК Ангиография выполнена 12 пациентам клинической группы. Установлено, что у всех на контрольных ангиограммах, выполненных во время заключительного визита определяется усиление (по сравнению с исходной ангиографической картиной) контрастирования сосудистого русла за счет новообразованных коллатеральных сосудов и, возможно, раскрытия ранее нефункционировавших сосудов. Полученные результаты позволяют рассичтывать, что процесс улучшения дистального кровообращения у пациентов клинической группы будет продолжен. Изменение степени ишемии (стадии заболевания) в ходе лечения. Сравнение результатов лечения изучаемых групп больных позволяет сделать вывод, что, применение препарата «Неоваскулген» позволило достоверно улучшить состояние больных с ишемией нижних конечностей. Данное положение базируется на том, что значительные число пациентов перешили из одной – более тяжелой степени ишемии в другую – более легкую (по основному критерию классификации А.В. Покровского-Фонтейна). Так, в клинической группе, пациенты которой дополнительно к стандартному лечению получали исследуемый генный препарат, количество больных с IIб ст. ишемии уменьшилось на 16 человек (45,71%) за счет перехода в IIа ст.; также у 5 (14,29%) пациентов, изначально имевших III ст. ишемии, на последнем визите регистрировалась IIб ст. В то же время, в группе сравнения (контроля) только у одного пациента (6,7%) состояние улучшилось (переход из IIб ст. во IIа ст.), что существенно не изменило средние данные по группе (рис. 2). Становится очевидным, что помимо коррекции показателей периферической гемодинамики также изменяются и показатели центральной гемодинамики. Таким образом, отмечается суммация центральных и периферических гемодинамических эффектов, то есть терапия исследуемым препаратом не только запускает механизмы ангиогенеза в ишемизированных тканях, позволяющие обеспечить компенсацию периферической артериальной недостаточности, но и вызывает функциональную адаптацию центральной гемодинамики. Так, у пациентов клинической группы ЛПИ повышался более чем на 0,05, что расценивается как «частичный гемодинамический успех»; показатель ЛСК повышался более чем на 8 см/с., что в сравнении с отрицательной динамикой у пациентов контрольной группы также может расцениваться как «гемодинамический успех»; прирост показателя ТКНК указывает на явное улучшение микроциркуляции и нормализации обмена кислорода в тканях нижних конечностей [3]. Таким образом, изменения клинических параметров под воздействием проводимого лечения показал, что включение в состав консервативного лечение неоперабельных больных генного фармпрепарата «Неоваскулген» позволяет уже за первые 0,5 года существенно повысить эффективность проводимого лечения и улучшить прогноз заболевания. Выводы 1. По основному критерию эффективности «дистанция безболевой ходьбы» у пациентов клинической группы обнаружен статистически значимый рост показателя (прирост 44%), который достоверно отличался от выявленной тенденции у пациентов контрольной группы (Р=0,000). 2. По вторичным критериям эффективности получены данные, свидетельствующие об успехе терапии в клинической группе: прирост ЛПИ на 13,2%; прирост ТКНК 4,5%; прирост ЛСК 67,85%. 3. Таким образом, по оценке основного и вторичных критериев эффективности, данным ангиографии, следует констатировать существенное улучшение клинической картины у пациентов с хронической ишемией нижних конечностей IIa-III ст. по А.В. Покровскому-Фонтейну после применения препарата «Неоваскулген», что свидетельствует о его эффективности в составе комплексного лечения неоперабельных пациентов. Рис. 2. Соотношения больных по степеням тяжести в клинической группе (а – при включении в исследование; б – чрез 180 дней) и в контрольной группе (в – при включении в исследование; г – чрез 180 дней). Белый сектор – IIа ст., серый – IIб ст., черный – III ст.×
Список литературы
- Мировой опыт генотерапии ишемических заболеваний / Р.В. Деев [и др.] // Ангиология и сосудистая хирургия. – 2011. – Т. 17, №2. – С. 145-154.
- Национальные рекомендации по ведению пациентов с сосудистой артериальной патологией (Российский согласительный документ). – М.: Изд-во НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2010. – Ч. 1. Периферические артерии.
- Клиническая ангиология: руководство для врачей / под ред. А.В. Покровского. – М., 2004. – Т. 1. – 808 с.
- Результаты 1/2а фазы клинических испытаний генотерапевтического препарата для терапевтического ангиогенеза / П.Г. Швальб [и др.] // Сердечно-сосудистые заболевания: бюл. НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. – 2010. – Т. 11, №6. – С. 262. – (Содерж. журн.: Тез. докл. 16-го Всерос. съезда сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 28 ноября-1 декабря, 2010).
- Gupta R. Human Studies of Angiogenic Gene Therapy / R. Gupta, J. Tongers, D.W. Losordo // Circ. Res. – 2009. – Vol. 105. – P. 724-736.
- Vascular endothelial growth factor-induced angiogenic gene therapy in patients with peripheral artery disease, phase I-IIa and IIb-III study / R.E. Kalinin [et al.] // The European Society for Cardiovascular and Endovascular Surgery 60th International Congress (Mosсow, May 20-22, 2011) // Inter. Cardiovasc. Thoracic Surg. – 2011. – Vol. 12 (Suppl 1). – Р. 374.
- Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II) / L. Norgren [et al.] // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. – 2007. – Vol. 33. – Р. 31-370.
Дополнительные файлы
