Фармакокинетика симвастатина при экспериментальном гипотиреоезе
- Выпуск: Том 19, № 4 (2011)
- Страницы: 38-42
- Раздел: Статьи
- Статья получена: 28.10.2016
- Статья опубликована: 15.12.2011
- URL: https://journals.eco-vector.com/pavlovj/article/view/4928
- DOI: https://doi.org/10.17816/PAVLOVJ2011438-42
- ID: 4928
Цитировать
Полный текст
Аннотация
В статье приводятся результаты исследования, посвященного изучению фармакокинетики симвастатина при экспериментальном гипотиреозе. Показаны изменения фармакокинетических параметров основного метаболита препарата – β-гидроксикислоты симвастатина, свидетельствующие о снижении биодоступности, а также взаимосвязь этих изменений с уровнем Т4.
Полный текст
Гипотиреоз является одной из наиболее распространенных патологий эндокринной системы. Частота манифестного первичного гипотиреоза в популяции составляет 0,2-2,0%, а субклинический гипотиреоз диагностируется у 10 – 12% женщин и 2-3% мужчин [4]. Клиника гипотиреоза весьма разнообразна и включает гипотермически-обменный, обструктивно-гипоксемический, анемический синдромы, нарушения со стороны органов чувств, нервной, сердечно-сосудистой, пищеварительной систем, а также проявления гипотиреоидной дермопатии и синдром эктодермальных нарушений [4]. Такое многообразие симптоматики во многом обусловлено нарушением обменных процессов, связанным с дефицитом тиреоидных гормонов. Причем нарушения липидного обмена диагностируются как при явном, так и при субклиническом гипотиреозе, когда другие проявления заболевания практически отсутствуют [5]. В крови повышается уровень общего холестерина, ЛПНП, а содержание ЛПВП снижается. Кроме того, увеличивается концентрация липопротеина А, который содержит в себе молекулу апо-А, соединенную с компонентом ЛПНП апо-В100, что придает ему выраженные атерогенные и тромбогенные свойства. Как правило, при адекватной заместительной терапии тиреоидными гормонами средние значения основных показателей липидного обмена нормализуются [6]. Однако в ряде исследований было показано, что применение L-тироксина не приводит к полной коррекции липидного спектра [7, 9]. Следует также отметить, что заместительная терапия субклинического гипотиреоза рекомендована только пациентам при уровне ТТГ выше 10 мЕД/л и наличии в крови антител к тиреопероксидазе [4]. Дислипидемия является основным фактором риска развития атеросклероза и ИБС, поэтому если гормонотерапия не приводит к нормализации липидного спектра или не проводится, показано назначение гиполипидемических средств [2]. Наиболее перспективной группой препаратов для коррекции липидного обмена в настоящее время являются статины. Механизм действия статинов обусловлен угнетением синтеза холестерина в печени на стадии мевалоновой кислоты вследствие ингибирования 3-гидрокси-3-метилглутарил – коэнзим А-редуктазы. В результате в плазме крови уменьшается концентрация общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП и повышается уровень антиатерогенных ЛПВП. Необходимо подчеркнуть, что гипотиреоз является фактором риска ИБС не только из-за липидных нарушений, но и в связи с коагуляционными и микроциркуляторными отклонениями из-за увеличения содержания ингибитора активатора плазминогена [8] и нарушений вазодилатирующей функции, которые обусловлены снижением концентрации предсердного натрий-уретического пептида, уменьшением образования вазодилатирующих веществ и резистентностью к ним гладких мышц сосудистой стенки [9]. Статины обладают противотромботическим действием, снижая уровень ингибитора активатора плазминогена, фибриногена и вязкость крови [10]; восстанавливают барьерную функцию эндотелия и увеличивают выработку оксида азота, что приводит к вазодилатации [1]. Бесспорным лидером в группе статинов является симвастатин, имеющий наибольшую доказательную базу и многолетний опыт применения. Препарат подвергается пресистемной элиминации и активной биотрансформации в печени, поэтому его фармакокинетика может существенно нарушаться под влиянием лекарственных средств и при различных патологических состояниях. Дисфункция щитовидной железы способна изменять практически все процессы фармакокинетики, что особенно актуально для симвастатина, который является пролекарством, имеет низкую биодоступность, интенсивно биотрансформируется в печени и в то же время может применяться для коррекции гиперлипидемии при гипотиреозе. Материалы и методы Эксперимент выполнен на 6 половозрелых кроликах-самках породы шиншилла массой 3,5-4,5 кг, которым моделировали гипотиреоз пероральным введением мерказолила в крахмальной слизи в дозе 5 мг/кг массы курсом 21 день. У интактных животных, а также на 7, 14 и 21 день отмены мерказолила забирали кровь из ушной вены для определения уровня тиреотропного гормона (ТТГ) и Т4 радиоиммунным методом. Далее однократно вводили симвастатин per os в дозе 24 мг/кг массы и ежечасно в течение 12 часов отбирали образцы крови в объеме 5 мл для количественного определения основного метаболита препарата – β-гидроксикислоты симвастатина. Для отделения плазмы пробы центирифугировали при 3000 об/мин в течение 10 минут и хранили до анализа при температуре -290С. Концентрации β-гидроксикислоты симвастатина определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на хроматографе серии «Стайер» со спектрофотометрическим детектором и применением обращенно-фазной колонки «Beckman Coulter». Экстрагирование метаболита симвастатина проводили методом жидкостной экстракции с использованием дихлорметана и изопропанола в соотношнии 9:1. Сбор и обработку хроматографических данных осуществляли с использованием программно-аппаратного комплекса «Мультихром». Для количественного определения β-гидроксикислоты симвастатина применяли метод абсолютной калибровки по высоте пиков. Вычисление фармакокинетических параметров выполняли с помощью программы «Kinetica 5.0». Для каждого кролика рассчитывали Сmax – максимальная концентрация при однократном введении, Тmax – время достижения максимальной концентрации, AUC0-t – площадь под кривой «концентрация-время» от нуля до последнего забора крови, AUC0-∞ – площадь под кривой «концентрация-время» от нуля до бесконечности, МRT – среднее время удержания препарата в системном кровотоке, Vd – объем распределения, Сmax / AUC0-t – коэффициент абсорбции. Полученные данные обрабатывали статистически при помощи программы «Attestat» с использованием однофакторного дисперсионного анализа с повторными измерениями и t-критерия Стьюдента для связанных выборок. Для каждого показателя рассчитывали среднее арифметическое значение (Mean) и стандартное отклонение среднего результата (SD). Зависимость фармакокинетических показателей от уровня гормонов вычисляли методом корреляционного анализа с помощью коэффициента Пирсона. Результаты и их обсуждение Абсолютные значения параметров фармакокинетики β-гидроксикислоты симвастатина в плазме крови интактных кроликов и животных с гипотиреозом представлены – в таблице 2, показатели уровней гормонов ТТГ и Т4 – в таблице 1 Таблица 1 Уровень ТТГ и Т4 в плазме крови кроликов в норме и при экспериментальном гипотиреозе Интактные кролики 7 день гипотиреоза 14 день гипотиреоза 21 день гипотиреоза Т4, МЕ/л 117,75±10,54 42,12±8,11٭ 54,99±9,58٭ ٭٭ 77,17±8,06٭ ٭٭٭ ٭٭ ТТГ, нмоль/л 0,13±0,01 0,38±0,12٭ 0,32±0,07٭ 0,28±0,04٭ ٭ – отмечена статистически значимая разница (р<0,05) по сравнению с контролем; ٭٭- по сравнению с 7 днем гипотиреоза; ٭٭٭- по сравнению с 14 днем гипотиреоза. При моделировании гипотиреоза наблюдалось снижение уровня Т4 на 7,14, 21 день патологии на 64,2%٭, 53,3%٭ и 34,4%٭ соответственно по сравнению с показателями интактных животных. На 14 день экспериментальной патологии уровень Т4 был на 30,6%٭٭ больше, чем на 7 день гипотиреоза, а на 21 день – на 40,3%٭٭٭ превышал показатель животных на 14 день патологии. Уровень ТТГ на 7, 14, 21 дни гипотиреоза превосходил показатели интактных животных на 192,3%٭, 146,1%٭ и 115,3%٭ соответственно. Таблица 2 Фармакокинетические параметры β-гидроксикислоты симвастатина у интактных кроликов и животных с экспериментальным гипотиреозом после однократного перорального введения симвастатина Интактные кролики 7 день гипотиреоза 14 день гипотиреоза 21 день гипотиреоза Сmax, нг/мл 1389,3±300,02 1053,10±337,53٭ 881,00±209,16٭ ٭٭ 1112,43±255,47٭ ٭٭٭ Тmax, ч 4±0,00 6±0,00٭ 6±0,00٭ 5,33±0,51٭٭ ٭ ٭٭٭ AUC0-t, нг*ч/мл 7717,95±1760,6 6239,79±1921,79٭ 5501,86±1316,95٭ 6209,59±1550,03 ٭ ٭٭٭ AUC0-∞, нг*ч/мл 8680,35± 1511,12 6826,72± 2063,60٭ 6892,82± 2135,24٭ 7537,24± 2083,48 МRT, ч 6,10±0,93 6,93±0,58 8,38±1,40٭ 7,03±0,65٭ ٭٭٭ Vd, л 58,89±20,09 90,33±38,24٭ 102,13±23,98٭ 85,51±28,93٭ ٭٭٭ Сmax / AUC0-t 0,18±0,02 0,17±0,03 0,16±0,01 0,18±0,02 ٭ – отмечена статистически значимая разница (р<0,05) по сравнению с контролем; ٭٭- по сравнению с 7 днем гипотиреоза; ٭٭٭- по сравнению с 14 днем гипотиреоза. На 7 день гипотиреоза Сmax уменьшилась на 24,2%٭, AUC0-t на 19,1%٭, AUC0-∞ на 21,3%٭, Тmax и Vd увеличились соответственно на 33,3%٭ и 53,3%٭ по сравнению с данными у интактных кроликов. На 14 день патологии наблюдалось снижение Сmax на 36,5%٭, AUC0-t на 28,7%٭, AUC0-∞ на 20,6%٭ и повышение MRТ на 37,4%٭, Vd на 73,4%٭ по сравнению с параметрами фармакокинетики интактных животных. При этом Сmax на 14 день гипотиреоза понизилась на 16,3%٭٭ по сравнению с 7 днем патологии, а Тmax оставалось неизменным. На 21 день гипотиреоза показатели Сmax и AUC0-t были ниже таковых у интактных животных на 19,9% ٭ и 19,5%٭ соответственно, а Тmax, МRT и Vd превышали параметры интактных кроликов на 33,2%٭, 15,2%٭ и 45,2%٭ соответственно. На 21 день патологии наблюдалось увеличение Сmax на 26,2%٭٭٭, AUC0-t на 12,86%٭٭٭ и уменьшение Тmax на 11,1%٭٭٭, МRT на 16,1%٭٭٭, Vd на 16,3%٭٭٭ по сравнению с 14 днем гипотиреоза. Для выявления зависимости между фармакокинетическими параметрами β-гидроксикислоты симвастатина и уровнем ТТГ и Т4 был проведен корреляционный анализ. Статистически значимая положительная корреляция обнаружена между содержанием Т4 и Сmax (r=0,55; p=0,005), Т4 и AUC0-t (r=0,47; p=0,018), Т4 и AUC0-∞ (r=0,41; p=0,045), а также уровнем ТТГ и Тmax (r=0,79; p=0,001). Достоверная отрицательная корреляция была отмечена между концентрацией Т4 и Тmax (r=-0,88; p=0,000), МRT (r=-0,50; p=0,013) и Vd (r=-0,55; p=0,005). Уменьшение Сmax, AUC0-t , AUC0-∞ свидетельствует о снижении биодоступности β-гидроксикислоты симвастатина при экспериментальном гипотиреозе. Симвастатин представляет собой неактивный лактон-пролекарство, который подвергается интенсивной пресистемной элиминации в печени под действием карбоксиэстераз с образованием β-гидроксикислоты, которая обладает гиполипидемической активностью [3]. Фармакологические эффекты симвастатина реализуются на уровне печени и только 5% активных метаболитов попадают в системный кровоток. Коэффициент абсорбции симвастатина по данным нашей работы остался неизменным, поэтому снижение биодоступности метаболита позволяет судить не об ухудшении всасывания, а об уменьшении пресистемной элиминации препарата. При этом не только уменьшается биодоступность метаболита, но увеличивается Тmax и MRT вследствие более постепенного и замедленного поступления его в системный кровоток. β-гидроксикислота симвастатина на 95% связывается с белками плазмы крови [1]. Однако гипофункция щитовидной железы вызывает гипоальбуминемию [4], что приводит к повышению концентрации метаболита в крови в свободной форме, и как следствие, улучшению его проникновения его в органы и ткани и увеличению Vd. Симвастатин и его β-гидроксикислота биотрансформируются ферментами CYP3A4, а также CYP2D6 и CYP2C9 до малоактивных метаболитов, которые выводятся главным образом с желчью [3]. Считается, что при гипотиреозе снижается функционирование микросомальных ферментных систем. Однако в этом случае, произошло бы увеличение концентрация β-гидроксикислоты симвастатина в крови, о чем бы свидетельствовало повышение Сmax, AUC0-t , AUC0-∞. В нашем исследовании отмечалось достоверное снижение перечисленных фармакокинетических параметров, что позволяет предполагать о снижении в большей степени пресистемной элиминация симвастатина под действием карбоксиэстераз, но не микросомальных оксидаз. Экспериментальный гипотиреоз при курсовом введении мерказолила сохраняется в течение 21 дня. Низкий уровень Т4 активирует выработку гипоталамусом тиреолиберина, который в свою очередь стимулирует образование ТТГ, при этом происходит постепенное усиление функционирования щитовидной железы. С повышением уровня тиреоидных гормонов в крови увеличивается биодоступность β-гидроксикислоты симвастатина за счет усиления пресистемной элиминации препарата, о чем свидетельствуют увеличение Сmax, AUC0-t , AUC0-∞ и уменьшение Тmax и MRT на 21 день экспериментальной патологии. Выводы 1. Экспериментальный гипотиреоз у кроликов, моделируемый введение мерказолила, сопровождается снижением уровня Т4 и повышением уровня ТТГ на 7, 14 и 21 сутки. 2. Основные фармакокинетические параметры симвастатина, назначаемого однократно в дозе 24 мг/кг массы на фоне экспериментального гипотиреоза характеризуются снижением Сmax, AUC0-t , AUC0-∞ увеличением Тmax , MRT и Vd, что свидетельствует о снижении биодоступности β-гидроксикислоты симвастатина. 3. Основные количественные показатели фармакокинетики симвастатина коррелируют с уровнем Т4 в плазме крови.×
Список литературы
- Аронов Д.М. Симвастатин / Д.М. Аронов. – М.: Триада-Х, 2002. – 80 с.
- Будневский А.В. Гипотиреоз и сердечно-сосудистая патология / А.В. Будневский, В.Т. Бурлачук, Т.И. Грекова // Мед. науч. и учеб. – метод. журн. – 2007. – №38.- С. 80-85.
- Кукес В.Г. Современная фармакотерапия гиперлипидемий: взгляд клинического фармаколога / В.Г. Кукес, А.В. Семенов // Рус. мед. журн. – 2006. – №27. – С. 1961-1967.
- Петунина Н.А. Гипотиреоз / Н.А Петунина, Л.В. Трухина // Рус. мед. журн. – 2007. – Т.5, № 1. – С. 1–4.
- Сыч Ю.П. Нарушения липидного обмена при субклиническом гипотиреозе / Ю.П. Сыч, В.В. Фадеев, Г.А. Мельниченко // Пробл. эндокринологии. – 2004. – №3. – С. 48-52
- Effect of L–Thyroxine Replacement on Non –Нigh–Density Lipoprotein Cholesterol in Hypotiroid Patients / М. Ito [et al.] // J. Clin.Endoсrinol. Metab. – 2006. – Vol.92. – P. 608– 611.
- Effect of thyroid substitution on hypercholesterolemia in patients with subclinical hypothyroidism: A reanalysis of intervention studies / B.C. Tanis [et al.] // Clin. Endocrinol. – 1996. – Vol. 44, № 6. – P. 643–649.
- Impaired action of thyroid hormone associated with smoking in women with hypothyroidism / B. Muller [et al.] // N. Engl. J. Med. – 1995. – Vol. 333. – P. 964–969.
- Lipoprotein profile in subclinical hypothyroidism: response to levothyroxine replacement, a randomized placebo-controlled study / N. Caraccio [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2002. – Vol. 87, № 4. – Р. 1533–1538.
- Non-lipid-related effects of statins / S. Bellosta [et al.] // Ann Med. – 2000. -Vol.32. – P.164-176.
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)