Современные представления о взаимосвязи верхних и нижних дыхательных путей при аллергическом рините и бронхиальной астме

Аннотация

В иследовании представленные в современные взгляды на проблему клеточно-гуморального и иммунологического взаимодействия верхних и нижних дыхательных путей при аллергическом рините и бронхиальной астме. Выявлена корреляция между повреждением эпителиальных и стромальных клеток и ранний дебют заболевания и тяжести патологического процесса.

Полный текст

Верхние и нижние дыхательные пути (ДП) представляют собой единое целое, имеют общность строения и функции и механизмов развития патологических состояний. Эпидемиология. Аллергический ринит (АР) и бронхиальная астма (БА) – самые распространенные аллергические заболевания ДП. АР страдает более 20% всего взрослого населения развитых стран, но его удельный вес зависит от экологических и климато-географических условий [4]. Во многих исследований показано, что около 16% взрослых пациентов с АР страдают БА, а до 70% детей с АР впоследствии заболевают БА, и около 80% больных БА имеют сопутствующий АР. Около четверти взрослых и до 70% детей с АР имеют синусит [14, 24]. Анализируя данные литературы, можно константировать, что АР и БА являются предметом пристального внимания не только в области аллергологии и иммунологии, но и специалистов других разделов медицины. Несвоевременная диагностика АР приводит к его позднему выявлению и, как следствие, неадекватной терапии, что становится причиной развития различных осложнений. Поэтому знание алгоритмов диагностики и лечения АР у детей и подростков является необходимым как для специалистов, так и для врачей общей практики. Этиология и патогенез. В развитии АР и БА ведущую роль играют два главных элемента: наследственная предрасположенность и факторы окружающей среды. Сложное взаимодействие генетических и экологических факторов определяет фенотипическое выражение атопического заболевания [1, 6]. Неадекватный ответ ДП на аллерген и его циторецепция стимулирует усиленный выброс медиаторов воспаления, что приводит к клиническим проявлениям. Чужеродность аллергена определяется индивидуальными специфическими особенностями восприятия организма человека, природа этого явления пока не доказана. Различные известные аллергены, а также новые аллергоагенты в детском возрасте могут приводить к возникновению АР, а в подростковом периоде, с учетом возрастных особенностей и характера течения заболеваний – к трансформации в БА. Клинические проявления БА у подростков характеризуются их большей выраженностью гиперсекреторных и бронхоспастических симптомов, чем у взрослых [7, 15]. В патогенезе приступа БА значительную роль играет обтурация мелких и средних бронхов густой мокротой, развившаяся в результате нарушения функции клеток респираторного мерцательного эпителия и бронхоспазма. Продукция слизи с плохими реологическими свойствами приводит к тому, что густая, вязкая слизь способствует сужению бронхов у 95% больных, погибших в астматическом статусе. Известно, что широкий спектр бытовых и эпидермальных аллергенов выявлен у пациентов с более тяжелым течением БА и ее сочетанием с АР, тогда как у больных с АР или легкой формой астмы обнаруживается значительно меньшее количество «виновных» аллергенов. Это свидетельствуют о поддержании персистирующего аллергического воспаления у пациентов с полисенсибилизацией [1]. АР и БА имеют тесную доказанную взаимосвязь, одним из ключевых факторов которой является гиперреактивность (ГР) слизистых оболочек носа и бронхов. В основе ГР лежит обратимая обструкция и феномен неадекватного, усиленного ответа ДП на различные специфические и неспецифические раздражители, в реализации которых принимают участие одни и те же иммуно-опосредованные реакции [6, 21]. В патогенезе АР и БА можно условно выделить три стадии [1]: 1) иммунологическая стадия, характеризующаяся взаимодействием аллергена со специфическими аллергическими антителами, относящимися к классу IgЕ; 2) патохимическая стадия проявляется специфическим высвобождением медиаторов из тучных клеток и базофилов; 3) патофизиологическая стадия, или стадия клинических проявлений, характеризуется функциональными нарушениями, результатом которых являются симптомы аллергического заболевания. Ранняя фаза аллергической реакции развивается в течение нескольких минут после воздействия аллергена. Приблизительно у 50% больных АР наблюдается поздняя фаза аллергии, обусловленная IgE и характеризующаяся длительным процессом воспаления. Эта фаза начинается через 4-6 ч после воздействия аллергена; в данный период отмечается увеличение содержания базофилов и эозинофилов в назальном и бронхиальном секрете. Фаза характеризуется вторичным повышением содержания гистамина, без повышения уровня PGD2 и триптазы, что является признаком активации именно базофилов [13]. Иммунологические механизмы. Аллергическое воспаление ДП вызывает их ГР, бронхиальную обструкцию и респираторные симптомы. Бронхиальная обструкция обусловлена следующими механизмами: острым бронхоспазмом, отеком стенки бронхов, обтурацией слизью и ремоделированием стенки бронхов [5]. Для диагностики ГР используют провокационные назальные и ингаляцилнные тесты (ПНТ и ПИТ) с гистамином или метахолином [14, 21]. ПИТ с аденозином позволяет дифференцировать БА и хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), производить мониторинг противовоспалительной терапии при БА, оценить активность аллергического воспалительного процесса в ДП и тяжесть заболевания [13]. Было показано, что ГР и, следовательно, бронхоконстрикция в ответ на введение аденозина в большей степени связана с эозинофилией в мокроте, по сравнению с эозинофилией на метахолин и в меньшей степени связана с исходным уровнем FEV1. Все это свидетельствует о том, что ГР к аденозину отражает состояние аллергического воспаления в ДП [20]. Расширенные исследования обнаруживают факторы риска развития ГР [20, 25]. ГР без клинических проявлений имеет комплексную взаимосвязь с легочными функциями, наличием атопии, а также полом и возрастом больного и курением. Снижение показателей функции внешнего дыхания (FEV1 (объем форсированного выдоха за 1 сек) и коэффициента Тиффно) с наличием атопии являются несомненными факторами риска развития ГР [20]. Взаимосвязь с атопией более сложна. Показано, что фактором риска ГР являются эозинофилия крови и положительные кожные тесты. Кроме кожных тестов таким фактором является повышение аллерген-специфических IgE – антител в сыворотке крови [25]. У больных БА чаще всего выявляется третий или четвертый класс IgE-антител к различным группам аллергенов в сыворотке крови, соответствующий данным анамнеза, клиническим проявлениям и результатам кожного тестирования. Сопутствующие атопии изменения в цитокиновом профиле, в комбинации с эозинофилией в периферической крови, являются безусловным фактором риска ГР на специфические и неспецифические раздражители [16]. Молекулы адгезии в слизистых оболочках способствуют привлечению эозинофилов, тучных клеток, Тh2-лимфоцитов, а также их активации. Начальной фазой является миграция и адгезия лейкоцитов к эндотелию, затем происходит трансэндотелиальная миграция лейкоцитов, управляемая хемотаксисстимулирующими факторами. Важным регулирующим фактором при этом, а также несомненным маркером иммунной активации являются молекулы ICAM-1. Поэтому после интраназального введения аллергена обнаруживаются экспрессия молекул ICAM-1 на эндотелиальных клетках в ССПН и в БАЛ, а также растворимые формы ICAM-1 в сыворотке крови [12]. Наряду с тканевой реакцией бронхов немедленного типа, существует и реакция тканей бронхов замедленного (12-24ч) типа после воздействия аллергена. Такой тип реакции имеет в основе лейкотриеновый механизм. Регуляция клеточного звена иммунитета с помощью интерлейкина-2 (ИЛ-2) увеличивает чувствительность ДП к лейкотриену–D4 [6, 13]. Аллерген, поступивший в сенсибилизированный организм достигает тучных клеток, с фиксироваными специфичными к антигену IgE-антителами, и, связываясь с ними, вызывает их активацию и дегрануляцию [6, 19]. В результате высвобождается большое количество ферментов, медиаторов воспаления, хемокинов. Было показано, что при попадании аллергена в ДП у пациентов с БА одним из основных факторов хемотаксиса базофилов является эотаксин (CCL11) и эотаксин-2 (CCL24) и такие СС-хемокины, как МСР-3 (CCL7), МСР-1 и MIP-1а, которые также играют роль в антигензависимой миграции базофилов. Кроме того, в привлечении в очаг воспаления и активации базофилов большую роль играют цитокины (ИЛ-З, ИЛ-5, ГМ-КСФ), компоненты комплемента (С5а, СЗа), фактор роста нервной ткани (NGF). ИЛ-З обладает наиболее мощным действием на базофилы [13, 17]. При определении интерлейкина-5 методом ELISA в сыворотке периферической крови и определении экспрессии VCAM-1 и ИЛ-13 иммуногистохимическим методом у больных АР и БА показано, что данная экспрессия оказалась достоверно выше, также как и концентрация ИЛ-5 по сравнению с группой сравнения, причем эта концентрация коррелировала с количеством эозинофилов в периферической крови [17]. В связи с тем, что гистамин и лейкотриены присутствуют в слизистой носа и бронхов, препараты их купирующие показаны к применению при данных заболеваниях, но имеют различную эффективность [6, 15]. Выявлена взаимосвязь содержания эозинофилов и цитокинов, полученных из лаважной жидкости, взятой из полости носа и риноманометрическими и спирометрическими показателями. Имеются также убедительные данные о взаимосвязи между эозинофильной инфильтрацией, повышением уровня ИЛ-4 и снижением уровня γ-интерферона и степенью проходимости назальных ДП. При этом уровень назальной эозинофилии, коррелировал с концентрацией ИЛ-4 и FEV1, а с γ- интерфероном находился в обратной корреляции [23, 25]. Эти данные подтверждают связь между воспалением в слизистой носа, определяемым Th2 и проходимостью носа и бронхов у больных АР и БА. Под действием ИЛ-4 наблюдается активация Th2-лимфоцитов. ИЛ-4 поддерживает и усиливает процесс аллергического воспаления в слизистых оболочках ДП. Морфологические изменения верхних и нижних ДП. Количество морфологических исследований бронхов в несколько раз превышает число аналогичных исследований носа, несмотря на то, что полость носа является «входными воротами» аллергического заболевания. Гисто- и цитоархитектоника образований полости носа отличается сложностью и вариабельностью строения. Мукоцилиарный клиренс в полости носа отличается своеобразием, что связано как с конфигурацией эндоназальных образований и наличием околоносовых пазух, так и различиями строения эпителия в проксимальных и дистальных отделах слизистой носа, чем они выделяются во всей дыхательной системе. Слизистая оболочка носа непосредственно ответственна за аэродинамические свойства и регуляцию воздушного потока [11]. Несмотря на быстрое удаление инородных частиц из полости носа мукоцилиарной системой слизистой оболочки, аллергены успевают вызывать немедленные клинические проявления. При обострении сезонного АР происходит гиперсекреция слизи, сочетающаяся с дефектом ее выделения за счет структурных и функциональных изменений непосредственно в клетках эпителия со снижением активности ресничек, и постепенным увеличением тучных клеток и базофилов [3, 18]. Плазматические клетки в лимфоидных органах, прилегающих к слизистой носа и других отделов дыхательного тракта, синтезируют антитела класса IgЕ. Fc-фрагмент молекулы этих антител связывается с рецепторами на мембране тучных клеток и базофилов. Медиаторы аллергии, высвобождающиеся в патохимическую стадию аллергической реакции, вызывают повышенную проницаемость сосудов, местный отек и образование секрета, богатого эозинофилами [2]. Рядом авторов показано, что макрофаги вовлекаются в процесс при уже развитой аллергической реакции [2, 9, 16]. Концепция о «минимальном персистирующем воспалении» доказывает факт минимального присутствия аллергена в слизистой оболочке носа, поддерживающего воспалительный процесс. При этом клиническая картина определяется суммацией этих процессов [6, 18]. У больных АР с выраженной длительно существующей воспалительной реакцией слизистой оболочки носа обнаружено повреждение межклеточных соединений реснитчатого эпителия и замедление мукоцилиарного транспорта. В основе рецидивирующих обострений БА лежат воспаление бронхов, их ремоделирование и нарушенный нейрогенный контроль. Иммуногистохимический анализ выявил, что нервные волокна, регулирующие иммунореактивность нейросекретина, располагаются в основном около желез и сосудов. Большинство данных нервных окончаний содержат ацетилхолин, тирозингидроксилазу, кальцитонинсвязанный пептид. Наличие аллергена способствует увеличению содержания нейросекретина в слизистой оболочке [22]. Повреждение эпителиальных клеток слизистых оболочек с обтурацией просвета бронхов и бронхиол сопровождаются изменениями сосудов МЦР с попаданием слущенных эпителиоцитов в просвет ДП [9, 11]. Подобную картину наблюдали при изучении клеток бронхиального эпителия и кровеносных сосудов стромы при радиационных поражениях [2]. Базальная мембрана оголяется и вовлекается в воспалительный процесс. Изменения затрагивают lamina propria – происходит депонирование клеток воспаления. Эозинофилы и лимфоциты проходят сквозь толщу базальной мембраны и выходят на поверхность ДП. Для тяжелой формы БА характерно поражение терминальных отделов ДП. Чем меньший диаметр бронхов вовлечен в воспалительный процесс, тем тяжелее течение заболевания, возникают бронхиолиты; также характерны грубые изменения в базальной мембране и практически полная потеря эпителиального покрова [8]. Вовлечение в процесс базальной мембраны с элементами фиброза, изменение сосудов МЦР с деструкцией эндотелиальных клеток является процессом называемым ремоделированием [5, 16, 19]. Трудную диагностическую проблему представляет БА у детей раннего возраста. Исследование функции внешнего дыхания и тесты на гиперчувствительность бронхов у этой группы больных не проводятся. Это приводит к запоздалой диагностике БА, позднему началу лечения и ухудшает прогноз, что расширяет показания к бронхоскопии у этих больных [3]. Иследование бронхобиоптатов [10] выявило наиболее типичные для БА изменения: отек слизистой оболочки и мышечных пучков бронхов, утолщение и гомогенизация базальной мембраны. Электронно-микроскопические и гистохимические исследования выявили увеличение содержания коллагена и иммунных комплексов в области базальной мембраны. Отечественные [8, 9, 14] и зарубежные [16, 18] авторы отмечают, что морфологические изменения в базальной мембране считаются патогномоничными для БА, Однако больше всего коррелирует с тяжестью течения БА гладкомышечная гипертрофия стенки бронхов, которая резко увеличивает мышечную массу. В результате происходит сокращение гипертрофированной мышечной оболочки бронха, что приводит к стойкому сужению его просвета. У детей в таких ситуациях быстро развивается гипоксическая гипоксия, угрожающая жизни ребенка. Заключение. Таким образом, проанализировав данные литературы, мы пришли к выводу, что актуальность изучения особенностей этиологии и патогенеза, диагностики и механизмов течения БА у пациентов различных возрастных групп в настоящее время чрезвычайно велика и имеет ряд невыясненных моментов. Остаются неясными положения о том, что у детей и подростков имеются своеобразные явления гиперреактивности ДП, отличные от взрослых, что и способствует ранним клиническим проявлениям. Становление гормонального статуса и особенности цитокинового профиля в этом возрасте также нуждается в дополнительном изучении и анализе. И наконец, морфологические исследования различных клеточных популяций ДП проведены недостаточно, не установлена роль эпителиальных клеток слизистых оболочек полости носа и бронхов в динамике заболевания, не выявлены изменения внутриклеточных структур в эпителии и строме этих образований. Не прослежена динамика клеточных взаимодействий между отдельными популяциями клеток верхних и нижних ДП. Нет сопоставлений результатов полученных с помощью трансмиссионной и сканирующнй электронной микроскопии. Не установлены возможности регенерационных способностей слизистых оболочек верхних и нижних ДП под влиянием различных методов терапии и прогностические корреляционные связи пациентов с БА по различным степеням тяжести и возрастным группам.