Индуцированные наркотическими веществами психозы и шизофрения: точки со-прикосновения

Полный текст

По данным Всемирной организации здравоохранения, количество наркопотребителей в мире постоянно увеличивается [1]. По отчету European Monitoring Center for Drugs and Drug Addictions в нашем регионе структура наркопотребления представлена каннабиноидами (около 70%), кокаином (10%), героином (5%), амфетамином (6%) и другими психоактивными веществами – ПАВ (9%). Кроме того, ежегодно выявляется около 50 новых ПАВ, среди которых наибольшее число представлено синтетическими катинонами и синтетическими каннабиноидами [2]. Российские тенденции повторяют общемировые [3]. Всемирная пандемия COVID-19 и связанные с ней ограничительные меры негативно сказались на уязвимой группе наркопотребителей и увеличили как само количество употребляемых ПАВ, так и частоту встречаемости осложнения [4].

Одним из наиболее опасных осложнений злоупотребления наркотическими ПАВ является индуцированное психотическое расстройство (ИПР). Частота встречаемости данного осложнения среди всех острых интоксикаций наркотическими ПАВ, требующими госпитализации в отделение экстренной медицинской помощи, составляет 6,3% (выборка из 5529 человек, 16 центров в 10 европейских странах, исследовательская группа The European Drug Emergencies Network) [5]. В то же время среди общей популяции потребителей наркотических ПАВ частота психотических осложнений может достигать 100% для некоторых веществ (риски развития индуцированных психозов при употреблении различных ПАВ суммированы в таблице 1) [6].

 

Таблица 1

Риск развития ИПР при употреблении различных ПАВ

Вид наркотических ПАВ	Источник	Вид анализа	Риск развития ИПР
Метамфетамин	Lecomte T., et al. (2018) [7]	Мета-анализ (включено 17 исследований)	36,5%
Амфетамин	Smith M.J., et al. (2009) [6]	Проспективное исследование (467 человек, 19 лет наблюдения)	5,2% при эпизодическом употреблении 100% при тяжелом синдроме зависимости
Опиаты	Smith M.J., et al. (2009) [6]	Проспективное исследование (467 человек, 19 лет наблюдения)	6,7% при эпизодическом употреблении 58,2% при тяжелом синдроме зависимости
Синтетические каннабиноиды	Hobbs M., et al. (2018) [8]	Систематический обзор	40% (15% обращаются за помощью)
Природные каннабиноиды	Ragazzi T.C.C., et al. (2018) [9]	Систематический обзор	0,5-5,0%
Кокаин	Roncero C. (2017) [10]	Ретроспективный анализ	48,4% (6,6% – тактильный галлюциноз)

 

По клиническим проявлениям индуцированные ПАВ психозы являются в наибольшей степени шизофреноподобными, что было впервые описано в середине XX века [11, 12]. Также довольно давно известно, что употребление наркотических ПАВ многократно повышает риск дебюта шизофрении. Данная клиническая особенность ставит, с одной стороны, вопрос о вероятных схожих механизмах развития индуцированных ПАВ и шизофренических психозов, а с другой – поднимает дискуссию о возможностях и целесообразности дифференциальной диагностики. Данный вопрос активно дискутируется в настоящее время [13-15]. Продолжению данной дискуссии и рассмотрению на основании современных литературных данных теоретических точек соприкосновения данных нозологических состояний посвящена данная статья.

Точки соприкосновения на уровне нейробиологии

Шизофреноподобные психотические расстройства могут вызывать только те ПАВ, которые повышают релиз дофамина в стриатуме [16, 17]. Так кокаин уменьшает обратный захват дофамина, амфетамины и метамфетамины непосредственно увеличивают релиз дофамина. Другие вещества влияют опосредованно: каннабиноиды – через эндоканнабиноидную систему, галлюциногены (МДМА) – через агонизм к серотониновым 5-НТ2А и ингибирование транспортера серотонина, и диссоциативные вещества (кетамин, фенциклидин) – через антагонизм к NMDA рецепторам также повышают релиз дофамина [18] (табл. 2).

Кроме того, изучения психозов, вызванных диссоциативными веществами и связанных с изменениями глутаматергической передачи, открыло новое направление в изучении патогенеза шизофрении – глутаматную теорию [19].

 

Таблица 2

Критерии ИПР в МКБ-10, МКБ-11 и DSM-V

	МКБ-10 F1x.5 Психотическое расстройство	МКБ-10 F1x.7 Резидуальное психотическое расстройство или психотическое расстройство с поздним (отставленным) дебютом.	МКБ-11	DSM-V
Время дебюта	В течении 2 недель после употребления ПАВ	Позднее двух недель	Во время или сразу после употребления ПАВ*. Причем интенсивность и длительность употребления ПАВ должны соответствовать возможности вызвать психоз.	В течение 1 месяца после употребления ПАВ
Длительность симптомов	Более 10 дней, но менее 6 месяцев	Неопределенно долго	Непродолжительное время*	Не более 1 месяца
Основные симптомы	Бред, галлюцинации, аффективная симптоматика, психомоторное возбуждение	Когнитивное снижение, реминисценции, аффективные нарушения, расстройства личности и поведения	Бред, галлюцинации, дезорганизация мышления, грубая дезорганизация поведения	Наиболее выражены бред и галлюцинации. Также нет осознания болезненности своего состояния.
Дополнения	-	Должна быть доказана причинно-следственная связь между употреблением ПАВ и развитием расстройства в дальнейшем	* в настоящее время доступна только предварительная версия МКБ-11, при дальнейшей разработке временные критерии должны быть уточнены	ПАВ должно быть этиологически связано с возникшим психозом
Граница с шизофренией	Диагноз из группы Шизофрения, шизотипические и бредовые расстройства более предпочтителен, если: - психотические симптомы предшествуют употреблению ПАВ - психотические симптомы продолжаются более 6 месяцев	-	Диагноз из группы Шизофрения и другие первичные психотические расстройства более предпочтителен, если: - психотические симптомы предшествуют настоящему употреблению ПАВ - в анамнезе есть психотические эпизоды, не связанные с ПАВ - симптомы психоза сохраняются и нарастают без повторного употребления ПАВ	-

 

Все модели шизофрении на животных, которые используются в том числе и для клинического испытания новых препаратов, – это индуцированные наркотическими ПАВ состояния. При этом введение амфетамина ведет к дефициту латентного ингибирования, снижению объема рабочей памяти, но не вызывает нарушений социального взаимодействия или других негативных симптомов, а введение фенциклидина и кетамина – помимо выраженного психомоторного возбуждения вызывает также снижение просоциальной активности и другие негативные симптомы [20]. Это подчеркивает, что дофамин-активные ПАВ больше влияют на появление позитивной психотической симптоматики, а глутамат-активные – как продуктивной, так негативной и когнитивной симптоматики.

Также общие нейробиологические механизмы индуцированных психозов и шизофрении были показаны при экспериментах с пренатальным повреждением вентрального гиппокампа [21]. При этом работ, которые доказывали бы существование нейробиологических дифференциально-диагностических маркеров, недостаточно. Диагностика и дифференциация этих состояний проводится исключительно на клиническом уровне.

Точки соприкосновения на клиническом уровне

Общими симптомами при расстройствах шизофренического спектра и ИПР являются бред, галлюцинации, психомоторное возбуждение и другие позитивные симптомы. Современные диагностические системы предлагают использовать для дифференциальной диагностики 2 основных критерия (табл. 2):

• наличие причинно-следственной связи с употреблением ПАВ, обладающих потенциальным психотическим потенциалом,
• длительность существования психотической симптоматики.

В МКБ-10 представлено 2 основные категории, описывающие ИПР – это F1x.5 Психотическое расстройство (оно должно дебютировать в течение 2 недель и не продолжаться более 6 месяцев), а также F1x.7 Резидуальное психотическое расстройство или психотическое расстройство с поздним (отставленным) дебютом (оно начинается позже, больше проявляется когнитивными и аффективными нарушениями и всегда требует особого внимания при установлении причинно-следственной связи). Временные критерии в МКБ-10 были взяты из больших выборок, полученных на популяционных данных. Вторая диагностическая категория представляет собой очень широкую группу различных состояний и мало очерченными границами, потому в практической деятельности используется редко и в новый пересмотр МКБ она не вошла.

МКБ-11 предполагает выделение одной диагностической категории – Психотическое расстройство, где, помимо ограничения временных критериев, которые будут уточняться, также приводятся четкие параметры дифференциальной диагностики от Шизофрении и других первичных психотических расстройств. Идея МКБ-11 предполагает, что при любых сомнениях более предпочтительным является диагноз Шизофрении. Эта рекомендация соответствует частому факту употребления ПАВ перед первичных поступлением в стационар с дебютом психотического расстройства (по данным Brunnete M.F., et al. (2018) [22] этот показатель доходит до 50%).

В свете указанных диагностических трудностей обсуждается вопрос о введении новой отдельной нозологической единицы – Связанный с психоактивными веществами экзогенный психоз. Она понимается как отдельное психотическое расстройство с психопатологическими особенностями, которые четко отличают его от шизофрении. Этот психоз характеризуется измененными состояниями сознания, бредом преследования, зрительными и кинестетическими галлюцинациями, импульсивностью и психомоторным возбуждением, аффективными и негативными симптомами, всепроникающим чувством нереальности и сохранным критическим отношением к своему состоянию. Бред, как правило, вторичен по отношению к ненормальному восприятию, возникающему в результате характерной «сенсориализации» мира [23].

Также было предпринято несколько попыток найти другие психопатологические и социо-демографические различия, которые помогли бы дифференцировать ИПР и расстройства шизофренического спектра на этапе первичного обращения за медицинской помощью (табл. 3).

В целом, социо-демографический «портрет» пациентов с ИПР чаще представлен мужчинами, с относительно более поздним началом психотического эпизода, с более низким преморбидным образовательным уровнем и более частой представленностью коморбидного антисоциального расстройства личности с характерными поведенческими паттернами в анамнезе (чаще травмы и нарушения закона). Психопатологические особенности подгруппы пациентов с первичным психотическим расстройством включают в себя более низкий уровень критичности к своим нарушениям, более выраженные позитивные и негативные симптомы психоза, на фоне большей представленности наследственной отягощенности по шизофрении.

Разбирая подробно тему клинического патоморфоза клинической картины ИПР Менделевич В.Д. (2014) констатирует, что в начале XX века ИПР были связаны с традиционными природными ПАВ (морфин, кокаин, природные каннабиноиды и т.д.), что определяло более умеренный характер психотических нарушений и позволяло дифференцировать шизофрению и ИПР более точно (например, на основании «hexogen model of Karl Bonhoeffer» [33]). В XXI веке проблема ИПР изменилась из-за злоупотребления высокопотентными новыми синтетическими ПАВ, что сделало клинику ИПР более острой и проблема клинико-психопатологической дифдиагностики усложнилась [34].

Кроме того, важным в клиническом плане является выделение в DSM-V Hallucinogen Persisting Perception Disorder (HPPD) – отдельного вида ИПР, связанного с употреблением галлюциногенов. Его клиническими особенностями является наличие психосенсорных зрительных расстройств (таких как геометрические галлюцинации, ложные восприятия движений на периферии поля зрения, «гало» вокруг объектов, макро- и микропсии, «визуальный снег» и т.п.), которые отличаются от галлюцинаций и не редуцируются после применения антипсихотиков [35]. Это, возможно, связано с тем, что HPPD возникает как результат дисрегуляции серотонинергической нейромедиаторной системы [36]. При этом есть работы, где выявлено, что сочетание HPPD и шизофрении уменьшается выраженность негативных симптомов шизофрении [37].

Трансформация ИПР в шизофрению

Клинический конструкт диагноза ИПР нестабилен и при длительном проспективном исследовании данной категории пациентов можно наблюдать трансформацию первоначального диагноза ИПР в шизофрению и другие хронические психические расстройства. Обратная трансформация невозможна, т.к. шизофрения считается первично хроническим психическим расстройством и любое обострение психотической симптоматики у больного с выставленным диагнозом шизофрении будет трактоваться однозначно как обострение шизофрении, даже если оно было спровоцировано приемом ПАВ.

Вопрос о статистике трансформации ИПР в шизофрению решался в ряде исследований. Так, в одном из первых исследований, P.L.M. Caton, et al. (2007) в однолетнем проспективном наблюдении за выборкой из 319 пациентов, перенесших ИПР, обнаружили, что через 1 год у 25% диагноз изменялся на шизофрению. Чаще всего диагноз требовалось изменить у пациентов с низким преморбидным функционированием, высокой наследственностью по шизофрении и низкими критическими способностями к своему состоянию. Также важные выводы по этому вопросу были получены после анализа национальных когорт ряда скандинавских стран (Дании [38], Швеции [39] и Финляндии [40]), которые обладают оцифрованными базами данных по всем пациентам своей медицинской сети и могут строить выводы на крупных популяционных выборках. Например, по результатам исследования Датской национальной когорты (6 788 пациентов, наблюдение с 1994 по 2014 гг.), 5-летний риск трансформации ИПР в шизофрению составил 30% для каннабиноидов, 20% для галлюциногенов, 15% для амфетаминов [38].

 

Таблица 3

Изучение социо-демографических и психопатологических различий ИПР и шизофрении

Источник	Параметры исследования	Данные за диагноз ИПР	Данные за диагноз Шизофрения
Caton C.L.M., et al. (2005) [24]	3-летнее лонгитюдное исследование на выборке из 400 пациентов, США	1. Наличие аддикций у родственников пациентов 2. Наличие любых химических аддикций у пациентов 3. Наличие зрительных галлюцинаций	1. Большие показатели по шкале негативных и позитивных расстройств
Caton C.L.M., et al. (2007) [25]	1-летнее проспективное исследование 319 пациентов, США	-	1. Больше наследственна отягощенность по расстройствам шизофренического спектра 2. Меньше критичность к своему состоянию 3. Более низкое преморбидное функционирование
Mauri M., et al. (2017) [26]	5-летнее лонгитюдное исследование 48 пациентов, Италия	-	1. Выше показатели по шкале Вычурность мышления (BNPS)
Weibell M.A., et al. (2013) [27]	Одномоментное исследование 141 пациента, Норвегия	1. Чаще мужчины с более низким образовательным уровнем 2. Более выражены позитивные симптомы по шкале PANNS	1. Более длителен период нелеченного психоза 2. У больных с шизофренией, коморбидной с аддикциями, показатели выраженности симптомов выше
Crebbin R., et al. (2009) [28]	Популяционное исследование (все пациенты с первичным психотическим эпизодом в Северной Англии 1998-2005 гг.)	1. Эти пациенты чаще прерывали лечение в амбулаторных условиях	-
Fraser S., et al. (2012) [29]	Одномоментное исследование 61 молодого пациента (16-24 лет) с первичным психотическим эпизодом, Австралия	1. Больше уровень критики к своему состоянию 2. Чаще в анамнезе есть травмы и проблемы с законом 3. Больше выражены симптомы тревожности	-
Пятаева И.В., и др. (2015) [30]	Одномоментное исследование 21 мужчины до 25 лет с первичным психотическим эпизодом, Россия	Снижение процессов обоб-щения по «органическому» типу и актуализация «латентных» признаков	-
Дубатова И.В., и др. (2018) [31]	Одномоментное изучение 158 мужчин с психозом, Россия	45% имели ИПР с экзогенно-органической клиникой (делирий, зрительный галлюциноз) 55% - с эндогенной клинической картиной	-
Quattrone D., et al (2020) [32]	Ретроспективное исследование 905 пациентов с первичным психотическим эпизодом и 1235 человек из группы контроля	Выявлена линейная зависимость между позитивными симптомами и длительностью употребления каннабиса, при этом наибольшие баллы по шкале позитивных симптомов имели потребители больших ежедневных доз высокопотентного каннабиса.	Негативные симптомы были чаще представлены у тех пациентов, кто никогда не употребляли каннабис, по сравнению с теми, кто употреблял

 

При этом также было показано, что наличие коморбидного вирусного гепатита повышает как сам риск возникновения ИПР, так и риск трансформации его в шизофрению [41].

В последнем мета-анализе по данной теме было установлено, что средний процент перехода ИПР в шизофрению составляет 25% (95% ДИ 18-35%). Наибольший риск трансформации в шизофрению имеют ИПР, связанные с употреблением каннабиноидов (34%), галлюциногенов (26%) и амфетаминов (22%). Относительно более низкий риск трансформации имеют ИПР связанные с опиоидами (12%), этанолом (10%) и седатиками (9%), что, видимо, связано с низкой степенью их влияния на дофаминовую нейромедиаторную систему [42].

Точки соприкосновения на уровне терапевтических подходов

Самыми эффективными лекарственными средствами, купирующими симптомы и шизофрении и ИПР являются антипсихотики. Их симптом-редуцирующий эффект связан с блокадой постсинаптических D2-рецепторов в стриатуме.

В имеющихся исследованиях и мета-анализах терапии ИПР, так же как и терапии шизофрении, не было выявлено терапевтического преимущества антипсихотиков второго поколения перед антипсихотиками первого поколения, при том, что антипсихотики второго поколения переносятся лучше [43-45]. В рекомендациях по терапии ИПР, в отличие от рекомендаций по терапии шизофрении, предполагается, что терапия антипсихотиками будет продолжаться более короткое время с большей вероятной возможностью стабилизации ремиссии при отказе от повторного употребления ПАВ [46]. Вторичная профилактика должна быть направлена на стратегии снижения вреда в случае ИПР. Например, продолжение употребления каннабиса после дебюта психоза связано с большим риском рецидива и худшим прогнозом [47].

Заключение

Таким образом, индуцированное психотическое расстройство и шизофрения – это очень близкие по своим патогенетическим механизмам развития и клиническим проявлениям нозологии. Имеющиеся диагностические методики позволяют лишь частично провести между ними дифференциальную границу, при этом допускается трансформация индуцированного психотического расстройства в шизофрению. К сожалению, классические психопатологические подходы утрачивают свое значение в связи с использованием новых психоактивных веществ, которые более часто вызывают индуцированное психотическое расстройство с шизофреноподобной клиникой. Будущим исследованиям еще предстоит найти четкие методы дифференциации этих состояний.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Бюджет ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России Минздрава России.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, о которых необходимо сообщить в связи с публикацией данной статьи. 

Участие авторов. Федотов И.А. – концепция обзора, написание текста, Кватрон Д. – редактирование, Шустов Д.И. – редактирование.

Об авторах

Илья Андреевич Федотов

ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: ilyafdtv@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2791-7180
ResearcherId: N-9456-2016

к.м.н., доцент кафедры психиатрии

Россия, Рязань

Диего Кватрон

Центр социальных, генетических и связанных с развитием исследований в психиатрии, Королевский Колледж

Email: ilyafdtv@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6051-8309
ResearcherId: I-2362-2019

научный сотрудник Центра социальных, генетических и связанных с развитием исследований в психиатрии

Великобритания, Лондон

Дмитрий Иванович Шустов

ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России

Email: ilyafdtv@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7803-3388
SPIN-код: 3887-5475
ResearcherId: AAG-2198-2019

д.м.н., профессор, зав. кафедрой психиатрии

Россия, Рязань

Список литературы

Дополнительные файлы