Клинико-метаболический профиль и когнитивные функции у детей и подростков с нарушением углеводного обмена в зависимости от массы тела

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Достижения в области молекулярной биологии и нейробиологии за последние 30 лет открыли путь к более глубокому пониманию того, как гипергликемия влияет на головной мозг — не классическую ткань, чувствительную к инсулину. Попав через гематоэнцефалический барьер, инсулин связывается с его рецептором и инициирует серию событий фосфорилирования [1, 2]. Через сигнальный путь опосредуется широкий спектр клеточных функций, включая синаптическую пластичность, синтез холестерина, жизнеспособность нейронов и транспорт нейротрансмиттеров [3]. То есть гипергликемия вызывает глюкозотоксичность нейронов через различные механизмы, такие как митохондриальная дисфункция, окислительный стресс, полиольный и гексозаминовый пути, а также накопление гликирующих агентов [4, 5]. Дисгликемия может сочетаться с ожирением, которые совместно являются сильными предикторами когнитивной дисфункции [6].

Избыток массы тела является растущей проблемой во всем мире, в том числе среди детского населения. Проникновение свободных жирных кислот и циркулирующих цитокинов через гематоэнцефалический барьер приводит к нейроинфламации и пролиферации микроглии [7]. Ожирение связано с рядом неблагоприятных изменений в функциях и структуре головного мозга, которые могут быть обнаружены с помощью методов нейровизуализации [8].

Таким образом, представляется актуальным оценка когнитивных функций и гликемического профиля у детей с нарушением углеводного обмена и различной массой. В качестве гипотезы проведенного исследования предполагалось, что дети с избытком массы тела и нарушением углеводного обмена имеют более выраженные когнитивные нарушения по сравнению с детьми с нормальным весом.

Цель — проанализировать клинико-метаболический профиль и когнитивные функции у детей и подростков с нарушением углеводного обмена в зависимости от массы тела.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование выполнено в 2022–2023 гг. в Сибирском государственном медицинском университете (СибГМУ) на клинической базе эндокринологического отделения Детской больницы № 1 (г. Томск) и детской клиники СибГМУ. Проведение исследования одобрено Этическим комитетом СибГМУ (Протокол № 6905/1 от 26.11.2018). Все участники исследования и их законные представители подписали добровольное информированное согласие.

Дизайн исследования: проспективное, открытое, контролируемое, проводимое в параллельных группах. Размер выборки предварительно не рассчитывался и был ограничен временным промежутком включения пациентов (амбулаторные, стационарные). В исследование было включено 53 ребенка в возрасте от 7 лет до 18 лет с нарушением гликемии натощак и нарушенной толерантностью к глюкозе и длительностью заболевания до 7 лет, которые были разделены на две группы: группа 1 — 33 ребенка с избыточным весом и ожирением; группа 2 (группа сравнения) — 20 детей с нормальным весом. Сформированные таким образом группы статистически значимо не различались по полу и возрасту (табл. 1).

 

Таблица 1. Демографическая характеристика исследуемых групп

Параметры	Группа 1	Группа 2	р
n	33	20	–
Возраст, Me [Q1; Q3], лет	12,7 [7, 1; 16, 9]	13,1 [7, 4; 16, 8]	0,411
Мужской пол, n	16	10	0,345
Женский пол, n	17	10	0,395

Примечания: Mе — медиана, Q1 — нижний квартиль, Q3 — верхний квартиль

 

Критерии невключения: известное наличие аутоиммунных заболеваний, клинически значимой сопутствующей патологии сердечно-сосудистой, нервной, мочеполовой систем, желудочно-кишечного тракта, заболеваний крови, системных заболеваний, обострений хронических заболеваний, онкологических заболеваний, отсутствие подписанного информированного согласия.

Нарушения углеводного обмена были верифицированы в соответствии с клиническими рекомендациями «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом», 10-й выпуск (дополненный), 2021 год [9]. У 9 пациентов (27,3%) длительность нарушений углеводного обмена на фоне ожирения составила 2 года и более, у 15 (45,4%) детей и подростков отмечались углеводные нарушения в течение 1 года, и у 9 человек (27,3%) они были выявлены перед включением в исследование. Группа с нормальным весом включала 13 (65,0%) человек с длительностью данных нарушений 1 год и 7 (35,0%) человек с впервые выявленным состоянием. Все дети с нарушением углеводного обмена находились на диетотерапии. Пациенты с нарушением углеводного обмена принимали метформин в дозе 500 миллиграмм в сутки.

Для расчета индекса массы тела (ИMT) использовалась программа Anthroplus WHO (ВОЗ, 2007). Результаты представлены в виде стандартных отклонений от среднего (англ.: Standard Deviation Score, SDS). Половое развитие оценено по классификации Таннера [10].

Осуществляли определение гликированного гемоглобина (HbA1С; референсное значение 4,27–6,07%) и среднесуточные колебания гликемического профиля методом жидкостной хроматографии. Также оценивали содержание иммунореактивного инсулина (ИРИ; референсное значение 1,9–23,0 мкМЕ/мл) методом иммуноферментного анализа (ИФА). С-пептид (референсное значение 1,10–4,40 нг/мл) определяли методом усиленной хемилюминесценции на ИФА-анализаторе. Липидный спектр плазмы крови [11–13] определяли с помощью ферментативного колориметрического теста на автоматическом клиническом химическом анализаторе Hitachi-911 (Hitachi, Германия) с помощью набора реактивов Roche. Непрерывное мониторирование гликемии крови проводили с помощью приборов iPro™2 Professional Continuous Glucose Monitoring (Medtronic, США), CGMS Guardian REAL-Time (Medtronic, США), FreeStyle Libre (Abbot, США). Ультразвуковое исследование органов брюшной полости для верификации неалкогольной жировой болезни печени [14, 15] выполнялось на ультразвуковом аппарате М7 (Shenzhen Mindray Bio-Medical Electronics, Китай).

Для нейропсихологического тестирования был использован детский вариант опросника Векслера, который состоит из 12 субтестов. Шкала интеллекта Векслера предназначена для детей с 6 лет, оценивает вербальное (6 субтестов) и невербальное (5 субтестов) восприятия. Интерпретация тестов проводилась с использованием «ключей». 1-я часть включает оценку общей осведомленности, общей понятливости, концентрации внимания, установления сходства, оперативной памяти, вербального опыта. 2-я часть анализирует зрительно-двигательные навыки, зрительное восприятие, сенсомоторную координацию, логическое мышление, синтез целого из частей. Тестировали детей в утренние часы в спокойной обстановке.

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ SPSS 23.0 (IBM SPSS Statistics, США). Оценку нормальности распределения количественных переменных проводили с помощью теста Колмогорова–Смирнова. Совокупности количественных показателей, распределение которых отличалось от нормального, описывали при помощи значений медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей [Q1; Q3]. Для оценки значимости различий количественных переменных между двумя независимыми группами использовали тест Манна–Уитни. Оценку статистически значимых различий количественных показателей в более чем двух независимых группах проводили с помощью непараметрического дисперсионного анализа. Корреляционный анализ между количественными переменными проводили с помощью непараметрического метода с расчетом коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Номинальные данные описывали с указанием абсолютных значений и процентных долей. Сравнение номинальных данных проводили при помощи критерия χ² Пирсона. В тех случаях, когда число ожидаемых наблюдений в любой из ячеек четырехпольной таблицы было меньше пяти, для оценки уровня значимости различий использовали точный критерий Фишера. Различия считали статистически значимыми при р <0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

По данным анамнеза, дети с ожирением и нарушением углеводного обмена статистически значимо чаще имели родственников с избытком массы тела или нарушением углеводного обмена по сравнению с теми детьми, у кого был нормальный вес (табл. 2).

 

Таблица 2. Данные анамнеза детей в группах исследования

Параметры	Группа 1	Группа 2	р
Естественное вскармливание, n (%)	3 (9,1)	5 (25)	0,165
Искусственное вскармливание, n (%)	16 (48,5)	10 (50)	0,072
Смешанное вскармливание, n (%)	14 (42,4)	5 (25)	0,077
Вакцинация по календарю, n (%)	33 (100)	20 (100)	0,127
Аллергические заболевания, n (%)	8 (24,2)	6 (30)	0,606
Семейный анамнез по сахарному диабету, n (%)	18 (54,5)	6 (30)	0,040
Семейный анамнез по ожирению, n (%)	11 (33,3)	7 (35)	0,030

 

При оценке антропометрических данных все участники исследования статистически значимо не отличались друг от друга по SDS роста. У детей и подростков с избыточным весом медиана ИМТ составила 2,99 [2, 55; 3, 86] кг/м², с нормальным весом — 0,75 [0, 40; 1, 00] кг/м² (p=0,001).

При анализе осложнений нарушения углеводного обмена была верифицирована дислипидемия и жировой гепатоз, которые статистически значимо преобладали в группе детей с избыточной массой тела и ожирением (15,2% против 10,0%, p=0,048 и 24,2% против 10,0%, p=0,031 соответственно).

При оценке лабораторных показателей было выявлено, что дети с нарушением углеводного обмена как с нормальным, так и с избыточным весом статистически значимо отличались по показателю ИРИ (табл. 3). При мониторинге гликемии было установлено, что статистически значимых различий между показателями гликемии натощак не отмечалось. При этом перед сном гликемия была статистически значимо выше у детей с избыточным весом и ожирением. Также в группах статистически значимо отличалось время нахождения гликемии в целевом диапазоне (табл. 4).

 

Таблица 3. Сравнительный анализ лабораторных показателей углеводного обмена (Me [Q1; Q3]) в исследуемых группах в зависимости от пола и возраста

Показатель	Группа 1				Группа 2				p
	Мальчики		Девочки		Мальчики		Девочки
	≤ 10 лет	> 10 лет	≤ 10 лет	> 10 лет	≤ 10 лет	> 10 лет	≤ 10 лет	> 10 лет
n	9	10	7	7	4	7	3	6	–
Глюкоза крови натощак, ммоль/л	5,10 [5, 35; 6, 80]	5,60 [5, 10; 6, 30]	5,30 [4, 90; 6, 20]	5,13 [5, 00; 5, 90]	5,60 [4, 10; 7, 15]	5,30 [4, 80; 5, 90]	6,00 [4, 80; 6, 20]	5,90 [5, 10; 6, 30]	0,678
Гликированный гемоглобин, %	5,70 [5, 35; 6, 00]	5,81 [5, 15; 7, 33]	5,40 [5, 10; 7, 15]	5,01 [4, 90; 6, 25]	5,90 [5, 50; 6, 30]	5,20 [4, 90; 7, 30]	5,70 [5, 21; 6, 95]	5,60 [5, 15; 7, 14]	0,726
Иммунореактивный инсулин, мкМЕ/мл	23,60 [14, 40; 56, 15]	29,90 [14, 65; 41, 90]	32,10 [21, 15; 54, 60]	30,90 [27, 60; 48, 50]	18,75 [11, 50; 29, 60]	31,60 [24, 60; 61, 65]	39,20 [21, 60; 58, 54]	33,40 [26, 80; 55, 16]	0,002
С-пептид, нг/мл	3,20 [2, 46; 4, 80]	3,10 [1, 40; 5, 80]	3,81 [2, 41; 4, 90]	4,20 [3, 20; 5, 40]	4,02 [1, 13; 5, 70]	5,20 [2, 10; 5, 90]	5,14 [3, 30; 5, 85]	4,20 [1, 10; 5, 65]	0,638

Примечания: Mе — медиана, Q1 — нижний квартиль, Q3 — верхний квартиль

 

Таблица 4. Сравнительный анализ вариабельности гликемии (Me [Q1; Q3]) в исследуемых группах

Параметры	Группа 1	Группа 2	р
Гликемия натощак, ммоль/л	5,2 [3, 2; 7, 1]	4,9 [3, 5; 7, 2]	0,072
Гликемия перед сном, ммоль/л	6,8 [5, 2; 8, 1]	6,3 [8, 3; 10, 6]	0,029
Средний уровень гликемии, ммоль/л	5,6 [4, 3; 6, 2]	5,6 [3, 9; 6, 1]	0,658
Время нахождения гликемии выше целевого диапазона, %	24,8 [33, 0; 75, 0]	28,9 [40, 0; 82, 0]	0,127
Время нахождения гликемии в целевом диапазоне, %	56,8 [29, 0; 65, 0]	60,3 [45, 0; 87, 0]	0,002
Время нахождения гликемии ниже целевого диапазона, %	11,5 [1, 0; 17, 0]	13,2 [2, 0; 20, 0]	0,805

Примечания: Mе — медиана, Q1 — нижний квартиль, Q3 — верхний квартиль

 

На следующем этапе была проведена оценка уровня интеллекта по тесту Векслера, при этом дети с избыточной массой тела или ожирением и дети с нормальной массой тела различались по следующим субтестам: словарный (функция речи), кубики Косса (конструктивно-пространственный праксис), шифровка (зрительно-моторная координация, память, обучаемость, двигательная активность, табл. 5).

 

Таблица 5. Сравнительный анализ результатов субтестов теста Векслера (баллы) в исследуемых группах

Шкала	Номер группы	Значение	р
Осведомленность, исходная оценка	1	15,5 [13, 7; 27, 2]	0,090
	2	16,0 [14, 0; 18, 0]
Осведомленность, шкальная оценка	1	10,5 [6, 0; 18, 3]	0,109
	2	8,0 [7, 0; 12, 5]
Понятливость, исходная оценка	1	20,0 [17, 0; 24, 5]	0,860
	2	24,0 [15, 5; 27, 5]
Понятливость, шкальная оценка	1	15,0 [10, 7; 20, 0]	0,360
	2	20,0 [11, 0; 20, 0]
Арифметический, исходная оценка	1	10,5 [8, 5; 15, 2]	0,460
	2	10,0 [9, 0; 12, 0]
Арифметический, шкальная оценка	1	11,0 [5, 5; 15, 7]	0,240
	2	10,0 [6, 0; 13, 0]
Сходство, исходная оценка	1	16,0 [14, 0; 21, 5]	0,093
	2	19,0 [14, 5; 22, 5]
Сходство, шкальная оценка	1	14,0 [10, 7; 16, 25]	0,810
	2	13,0 [8, 0; 16, 5]
Словарный, исходная оценка	1	34,5 [14, 0; 66, 8]	0,043
	2	39,0 [31, 5; 57, 0]
Словарный, шкальная оценка	1	11,5 [9, 0; 17, 0]	0,680
	2	10,0 [7, 5; 14, 5]
Повторение цифр, исходная оценка	1	9,0 [8, 5; 11, 3]	0,140
	2	10,0 [8, 5; 11, 0]
Повторение цифр, шкальная оценка	1	8,5 [5, 7; 10, 5]	0,690
	2	11,0 [3, 0; 11, 0]
Недостающие детали, исходная оценка	1	16,5 [13, 0; 20, 0]	0,570
	2	13,0 [11, 0; 17, 0]
Недостающие детали, шкальная оценка	1	13,5 [11, 2; 20, 0]	0,920
	2	12,0 [8, 0; 16, 5]
Последовательные картинки, исходная оценка	1	42,0 [40, 0; 51, 0]	0,670
	2	40,0 [29, 0; 42, 5]
Последовательные картинки, шкальная оценка	1	14,0 [12, 7; 17, 7]	0,930
	2	13,0 [9, 0; 14, 5]
Кубики Косса, исходная оценка	1	38,5 [35, 5; 49, 7]	0,050
	2	39,0 [33, 0; 41, 0]
Кубики Косса, шкальная оценка	1	13,0 [10, 0; 15, 7]	0,150
	2	12,0 [10, 5; 13, 0]
Складывание фигур, исходная оценка	1	18,5 [14, 5; 29, 7]	0,630
	2	27,0 [14, 0; 31, 5]
Складывание фигур, шкальная оценка	1	6,5 [4, 7; 14, 5]	0,390
	2	12,0 [5, 0; 17, 0]
Шифровка, исходная оценка	1	60,0 [42, 5; 78, 7]	0,070
	2	75,0 [67, 5; 88, 5]
Шифровка, шкальная оценка	1	15,0 [7, 2; 12, 0]	0,008
	2	20,0 [17, 5; 20, 0]
Лабиринт, исходная оценка	1	18,0 [13, 7; 20, 5]	0,810
	2	18,0 [15, 0; 20, 0]
Лабиринт, шкальная оценка	1	11,0 [6, 7; 14, 5]	0,740

 

При корреляционном анализе повышенный уровень времени пребывания гликемии в целевом диапазоне имел статистически значимую положительную взаимосвязь с субтестом кубики Косса (r=0,625, p=0,001), что подтверждает влияние нарушений углеводного обмена на структуру когнитивных функций.

ОБСУЖДЕНИЕ

Наиболее распространенным нарушением углеводного обмена в детском и подростковом возрасте, по данным литературы, является нарушение толерантности к углеводам, диагностируемое у 5–25% пациентов с ожирением [16]. В настоящем исследовании оценивали различия в клинико-метаболическом профиле у детей с нарушением углеводного обмена с избыточной массой тела или ожирением и без ожирения. Так, было выявлено, что у детей с избыточной массой тела или ожирением родственники чаще имели сахарный диабет и/или ожирение, у них чаще встречается дислипидемия и стеатогепатоз, что согласуется с литературными данными [17]. Известно, что риск сахарного диабета 2-го типа возрастает на 45% с увеличением массы тела [18]. В данном исследовании, несмотря на то что уровень гликемии натощак не различался в группах, отмечался увеличенный уровень инсулина, гликемии в вечернее время и уменьшение времени нахождения гликемии в целевом диапазоне у детей с нарушением углеводного обмена и ожирением. По всей видимости, это обусловлено особенностями пищевого поведения детей с ожирением (преобладание приема пищи в вечернее время), но не когнитивными нарушениями [19]. Повышение гликемии в вечернее время с наибольшей вероятностью объясняет выявленные межгрупповые различия во времени нахождения гликемии выше целевого диапазона у детей с избыточной массой тела и ожирением. В связи с этим полагаем, включение диагностики нарушений пищевого поведения и программ для коррекции выявленных изменений могут принести не только снижение ИМТ, но и улучшение параметров гликемии [20, 21].

Известно, что ИМТ и увеличение массы тела являются предикторами сахарного диабета 2-го типа, а использование средств, позволяющих оценить гликемию не в одной точке, способно снизить риск его развития [22]. Данный факт важно подчеркнуть в связи с тем, что зачастую гипергликемия протекает бессимптомно при ожирении, так в одном из исследований было отмечено, что почти у 80% детей и подростков с избытком веса наблюдаются повышенные уровни глюкозы и инсулина [23]. Кроме того, продолжительная вариабельность гликемии ассоциирована с когнитивными нарушениями [24]. Недавние исследования свидетельствуют о том, что избыточный вес и ожирение у детей и подростков влияют на когнитивные процессы и могут уменьшать исполнительные функции, когнитивную гибкость, планирование и принятие решений [25]. В данном исследовании при проведении теста Векслера у детей с избыточной массой тела или ожирением и нарушением углеводного обмена зарегистрировано снижение баллов в заданиях, ассоциированных с пространственно-конструктивными навыками, беглостью речи, моторным функциями и памятью. Требуются дальнейшее изучение вопроса для более точного определения, какие когнитивные функции могут нарушаться, имеется ли функциональный характер и возможно ли использование когнитивных тренингов для реабилитации детей с ожирением. Обзор 64 исследований показал возможности когнитивных мероприятий как структурной единицы программ по снижению веса [26]. Кроме того, внедрение web-технологий, близких детям и подросткам, поможет легче усвоить обычные рекомендации по изменению пищевого поведения [27].

Ограничением данного исследования является малая выборка и отсутствие подтверждения выявленных нарушений когнитивных функций при нейровизуализационном исследовании. Кроме того, более половины детей с нарушениями углеводного обмена, включенных в исследование, получали метформин, по данному показателю исследуемая группа отличается от группы сравнения с учетом влияния данного препарата как на чувствительность тканей к инсулину, так и на показатели гликемии. Также необходимо наблюдение изменений показателей в динамике.

ВЫВОДЫ

Дети с избыточной массой тела или ожирением и нарушением углеводного обмена чаще имеют отягощенный анамнез по метаболическим нарушениям, а также у них чаще диагностируется дислипидемия и жировой гепатоз. Гликемия перед сном и время нахождения гликемии выше целевого диапазона были выше у детей с избыточным весом.

Для детей с избыточной массой тела или ожирением и нарушением углеводного обмена характерно снижение когнитивных функций, ассоциированное с бессимптомной вариабельностью гликемии.

Полученные результаты подтверждают важность проведения мониторирования гликемии у детей из групп риска (с отягощенным семейным анамнезом), а также изменения подходов к обучению детей в «Школе ожирения» в связи с тем, что многие знания не будут усвоены из-за дефицита когнитивных доменов.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Ю.Г. Самойлова— концепция и дизайн исследования, написание текста, редактирование; М.В. Матвеева, Т.А. Филиппова, Д.В. Подчиненова, В.Э. Юн, Д.Е. Галюкова, М.В. Кошмелева — сбор материала, написание текста. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой ее части.

Этическая экспертиза. Проведение исследования одобрено Этическим комитетом Сибирского государственного медицинского университета (Протокол № 6905/1 от 26.11.2018).

Согласие на публикацию. Все участники исследования и их представители добровольно подписали форму информированного согласия до включения в исследование.

Источники финансирования. Отсутствуют.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние 3 года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. При создании настоящей работы авторы не использовали ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные).

Доступ к данным. Редакционная политика в отношении совместного использования данных к настоящей работе не применима, новые данные не собирали и не создавали.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали два внешних рецензента, член редакционной коллегии и научный редактор издания.

Об авторах

Юлия Геннадьевна Самойлова

Сибирский государственный медицинский университет

Email: samoilova_y@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-2667-4842
SPIN-код: 8644-8043

д-р мед. наук, профессор

Россия, Томск

Мария Владимировна Матвеева

Сибирский государственный медицинский университет

Email: matveeva.mariia@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9966-6686
SPIN-код: 3913-5419

д-р мед. наук, доцент

Россия, Томск

Татьяна Александровна Филиппова

Сибирский государственный медицинский университет

Email: fta82@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6423-7187
SPIN-код: 1184-0718

канд. мед. наук, доцент

Россия, Томск

Дарья Васильевна Подчиненова

Сибирский государственный медицинский университет

Email: darvas_42@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6212-4568
SPIN-код: 2268-7378

канд. мед. наук, доцент

Россия, Томск

Вера Эдуардовна Юн

Сибирский государственный медицинский университет

Email: verayun05@mail.com
ORCID iD: 0000-0002-9127-8619
SPIN-код: 7774-7778
Россия, Томск

Дарья Евгеньевна Галюкова

Сибирский государственный медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: darya.galyukova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2660-469X
SPIN-код: 1696-9527
Россия, Томск

Марина Владиславовна Кошмелева

Сибирский государственный медицинский университет

Email: mvbulavko@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8142-1226
SPIN-код: 6961-1022

канд. мед. наук, доцент

Россия, Томск

Список литературы

Дополнительные файлы