СИСТЕМНЫЙ ПОДХОД И ГЕНДЕРНЫЕ АСПЕКТЫ ЭПИЛЕПСИИ

Полный текст

Актуальные вопросы эпилептологии. Современные представления об эпилепсии претерпели внушительную эволюцию от эмпирических воззрений Гиппократа о болезненном образовании слизи в голове как причине судорог до четко проработанной концепции эпилептических систем и концепции функциональных зон головного мозга в наши дни. В истории человечества мало заболеваний вызывает такой интерес и, в то же время, столько противоречий, как эпилепсия [1].

С одной стороны, эта болезнь ложится бременем на пациента, его семью и общество в целом. Эпилепсия оказывает влияние на социальное функционирование, ограничивая возможности трудоустройства и получения образования, сказывается на круге общения пациента, а также увеличивает риск смерти. Бремя эпилепсии связано со многими факторами, в том числе - непредсказуемостью приступов и стигматизацией больных. С другой стороны, эпилепсия - одно из наиболее поддающихся лечению неврологических заболеваний [2].

В настоящее время в мире насчитывают более 65 миллионов больных эпилепсией. Распространенность эпилепсии в России среди мужчин больше 4,50 (ДИ 95%: 4,25-4,76), чем среди женщин - 2,52 (ДИ 95%: 2,35-2,69) (р<0,0001) [3].

Эпилепсия - хроническое состояние мозга, которое характеризуется устойчивой предрасположенностью вызывать эпилептические приступы и нейробиологическими, когнитивными, психологическими и социальными последствиями этого состояния. Определение эпилепсии требует возникновения хотя бы одного эпилептического приступа [4].

На протяжении длительного времени эпилепсия классифицировалась в соответствии с жесткой дихотомией на генерализованные и фокальные, идиопатические и симптоматические формы [5]. Первоначально такое разделение основывалось исключительно на клинических проявлениях, в основном на особенностях эпилептических приступов. Позднее по мере совершенствования методов нейровизуализации и электроэнцефалографии (ЭЭГ) формы эпилепсии были определены в соответствии с принятой международной классификацией [6], в основе которой лежала патофизиологическая дихотомия. В последние годы отмечается огромный прогресс в области генетики, нейровизуализации и нейрофизиологии, благодаря чему возросло понимание причин возникновения эпилепсии [2, 3]. В результате этого комиссия ILAE по классификации и терминологии подготовила новый документ, предлагающий новый подход с точки зрения терминологии и понимания эпилепсии. Причины эпилепсии были разделены на генетические (как прямая причина эпилепсии - например, синдром Драве при мутации SCN1A гена), структурные или метаболические (структурные патологии головного мозга или самостоятельные наследственные заболевания, при которых эпилепсия - одно из проявлений), инфекционные или иммуномоду-лированные и неизвестные. Термины «идиопатическая» и «симптоматическая» эпилепсии были заменены на «генетическая» и «структурная/метаболическая» [3].

Продолжается разработка определения и классификации, подходящей для широкого применения и позволяющей эпилептологам пользоваться единой номенклатурой.

Если брать различия в структуре эпилепсии у взрослых в зависимости от половой принадлежности, то для лиц мужского пола характерен существенно более высокий процент симптоматических посттравматических эпилепсий и алкогольной зависимости. Типичные абсан-сы с ранним началом, ювенильная мио-клоническая эпилепсия вдвое чаще встречаются у женщин, а также детская аб-сансная эпилепсия. Напротив эпилепсией с миоклонически-астатическими приступами (синдром Doose) мальчики страдают в 2 раза чаще, фокальные приступы с ги-пермоторными автоматизмами в 2 раза чаще встречаются у мужчин. До 10летнего возраста псевдоэпилептические пароксизмы одинаково часто встречаются и у мальчиков и у девочек, после 10 лет -чаще у девочек. Во взрослом возрасте в 60-80% случаев псевдоэпилептическими пароксизмами страдают женщины [2].

Гендерные аспекты эпилепсии. Во время периода созревания, в течение которого происходит становление функций мозга, сам мозг является более восприимчивым к приступам, причем отмечается межполовое различие [2, 7]. Созревание ГАМК-эргического сигнального пути носит гендер-зависимый характер, что выражается в возрастании уровня экспрессии а₁субъединицы в substantia nigra у молодых самок крыс и повышении экспрессии у₁субъединицы в медиальном презрительном поле молодых самцов. В substantia nigra pars reticulate (SNR), уровень экспрессии калия хлорид котранспортера (КСС2) у самок, как правило, превышает таковой у самцов в детском и юношеском возрасте. Данное положение объясняет более раннее проявление эффекта ГАМК-эргической гиперполяризации у женщин в отличие от мужчин. Та же тенденция наблюдается и в случае более раннего эффекта ГАМК-эргической гиперполяризации в допамин-эргических нейронах substantia nigra pars compacta у крыс самок по сравнению с самцами. Следовательно, у молодых самцов ГАМК-эргические препараты менее эффективно контролируют приступы, часто действуют как проконвульсанты [8].

Таким образом, в процессе нейронального онтогенеза может наблюдаться различный паттерн ГАМК-эргической сигнализации - физиологическая или патофизиологическая активация данных рецепторов приводит к различному эффекту у мужчин и женщин. SNR может играть решающую роль при обеспечении контроля над приступами как функции, варьирующей в зависимости от возраста и пола [3, 9]. Данное различие может быть потенциальной терапевтической мишенью.

Исследования судорожной готовности и эпилепсии восходят к древним временам, а изучение фундаментальных механизмов эпилепсии на животных моделях, а также у пациентов, продолжаются уже более ста лет [10]. При этом, особое внимание механизмам эпилептогенеза, в отличие от иктогенеза, уделяется именно в последние десятилетия [3].

Известно, что пубертатный период характеризуется целым рядом сдвигов, существенно влияющих на пароксизмальную готовность головного мозга. С этого возраста и до середины третьего десятилетия, а также после 70 лет регистрируется преобладание заболеваемости эпилепсией у женщин по сравнению с мужчинами, чему способствуют многообразные биологические, гормональные и психологические факторы [1, 2, 11]. Отмечается бурная гормональная перестройка, значительные колебания уровней гормонов в крови на фоне психологических и социальных конфликтов. Чаще именно в этот период может произойти дебют эпилепсии у подростков с резидуально-органическими изменениями мозга или генетической предрасположенностью, поскольку отмечается дисбаланс эпилептической и антиэпилептиче-ской систем в пользу эпилептической, а под воздействием колебаний уровня гормонов осуществляется прорыв эпилептической системы на фоне ослабленной ан-тиэпилептической защиты мозга [3]. Поэтому при раннем дебюте эпилепсии необходимо добиваться устранения приступов до наступления пубертата. При достижении ремиссии не следует отменять анти-эпилептическую терапию в период пубертата из-за высокого риска рецидива приступов [1]. У девочек при дебюте эпилепсии в пубертате следует избегать назначения антиэпилептических препаратов (АЭП), потенциально вызывающих косметические побочные эффекты и гормональные нарушения: фенитоин и вальпроаты [12, 13]. При продолжении лечения эпилепсии, начавшемся в детском возрасте, необходимо пересмотреть антиэпилепти-ческую терапию с учетом перспективы беременности; также следует уже в этом периоде обсуждать вопросы контрацепции с целью предупреждения незапланированной беременности [14].

Актуальность специфических гендерных проблем неуклонно растет в последние годы [2, 15]. С одной стороны, при эпилепсии воздействие на половые гормоны оказывают приступы и антиэпи-лептические препараты. С другой стороны, половые гормоны участвуют в процессах эпилептогенеза.

Большое внимание исследователей уделяется вопросам течения эпилепсии у женщин. Для «женской» эпилепсии, кроме всех проблем, связанных с эпилепсией в целом, характерны проблемы, связанные с репродуктивной функцией: менструальным циклом, катамениальной зависимостью приступов, сексуальным развитием, контрацепцией, фертильностью, беременностью [16], родами, лактацией, менопаузой [17]. Эндокринные нарушения включают: нарушения менструального цикла, гиперандрогению, синдром поликистозных яичников, отклонения в концентрации лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона и др. Рассматриваются различные механизмы данных эндокринных нарушений. Однако, до сих пор ведутся дискуссии о том, в какой степени само заболевание влияет на гипоталамо-гипо-физарно-яичниковую систему, вызывая репродуктивные расстройства, и какова роль АЭП в развитии данных нарушений [18]. Было показано, что эпилепсия и АЭП могут комплексно воздействовать на репродуктивную систему, приводя к снижению фертильности как у женщин, так и у мужчин, а также вызывая различные эндокринные расстройства.

Первые исследования, посвященные изучению нейроэндокринных нарушений у женщин, страдающих эпилепсией, появились в 80-е годы XX века [19]. В 90-е годы XX века и в начале XXI века появились описания клинико-электроэнцефалографи-ческих и гормональных особенностей ка-тамениальной эпилепсии; специфики клинических проявлений, течения и патогенетических механизмов эпилепсии у женщин; разработаны алгоритмы ведения беременных с эпилепсией.

Для мужчин проблема эпилепсии также является достаточно многогранной.

В пубертатном возрасте юноши гораздо чаще девушек работают в свободное от учебы время, и такая многочасовая работа, с ночными сменами может привести к депривации сна и спровоцировать эпилептические припадки [20, 21]. Кроме того, у мужчин возрастает употребление алкоголя и наркотиков в данный период, что также по многим причинам негативно отражается на контроле за припадками. У мужчин эпилепсия и АЭП, как и у женщин, вызывает дисфункцию гипоталамо-гипофизар-но-половой системы на всех ее уровнях [22]. Эпилептические припадки часто бывают ассоциированными с гормональными нарушениями, вызывая высвобождение гипоталамических и гипофизарных гормонов, что особенно актуально при лобной и теменной эпилепсии. Наряду с этим некоторые АЭП могут изменять уровень половых гормонов, а также индуцировать их эффекты. Наиболее вероятные факторы, определяющие характер половой дисфункции: нарушения в нейроэндокринной регуляции в системе гипоталамус - гипофиз - гонады вследствие патогенных процессов в головном мозге, а также влияние АЭП на процесс метаболизма половых стероидов [23]. Эпилепсия вызывает гормональные нарушения в виде снижения уровня тестостерона, интериктального повышения пролактина (особенно при фокальной эпилепсии), что проявляется в виде снижения сексуальной потенции, репродуктивной способности и ведет в дальнейшем к социальной дезадаптации таких больных [10].

Сексуальная дисфункция нередко встречается у пациентов с эпилепсией. Большинство литературных источников, в которых изучается влияние эпилепсии на сексуальную функцию, посвящено мужчинам [10, 24]. Описана гипосексуальность в виде снижения либидо и развитие импотенции у 30-66% мужчин, страдающих эпилепсией [23]. Однако в последние годы появились работы, исследующие проблемы в сексуальной сфере женщин. Выявлено, что 20-50% женщин, страдающих эпилепсией, испытывают сексуальную дисфункцию различной степени выраженности. По данным отечественных исследователей, 24% больных эпилепсией предъявляют жалобы на трудности сексуального характера. Изменение уровня лютеинизи-рующего гормона способствует половым нарушениям: низкий уровень гормона соответствует низкому уровню полового влечения у женщин с височной эпилепсией. Хотя общий уровень стероидных гормонов не изменен у большинства пациентов с эпилепсией, концентрация свободных (не связанных) фракций гормонов, которые являются биологически активными компонентами, может быть снижена. Низкие уровни тестостерона сопутствовали нарушениям полового желания и активации у мужчин с эпилепсией. Половая дисфункция может быть следствием иктальных изменений нейромедиаторов, включая ГАМК, эндорфины и серотонин. Постик-тальное увеличение уровня ГАМК и эн-дорфинов сопровождается длительной нейронной депрессией [25]. Появлению сексуальных нарушений может способствовать лечение АЭП, которые могут изменять концентрацию стероидных половых гормонов и, в связи с этим, оказывать влияние на настроение [26], поведение и сексуальное желание [10, 27].

Таким образом, эпилепсия представляет для каждого пола особую проблему и требует гендерспецифических подходов в ведении таких пациентов, а также стратегий лечения. Вопросы репродуктивного здоровья, сексуальной функции, симптомы нарушения со стороны различных органов и систем должны быть в центре внимания врачей, занимающихся лечением больных эпилепсией, особенно с учетом того, что все указанные состояния могут негативно влиять на качество жизни пациентов.

Однако, при таком большом научном интересе большинство работ посвящено отдельным вопросам эпилепсии у мужчин и отдельным вопросам эпилепсии у женщин, мало научных исследований посвящено сравнительному анализу особенностей эпилепсии у мужчин и женщин. На важность сравнительного аспекта изучения половых различий указывает Е.П. Ильин [28]: «Выявить женскую специфику (впрочем, как и мужскую) можно только при их сравнении с представителями другого пола, а не при изолированном изучении женщин (или мужчин)». Когда говорят о биологических различиях между мужчинами и женщинами как индивидами, то используют термин «пол», «половой диморфизм», когда же говорят о психосоциальной, социокультуральной роли тех и других как личностей, то чаще всего говорят о гендере, гендерных различиях.

В биологии пол определяют как совокупность морфологических и физиологических особенностей организма, обеспечивающих половое размножение. Много научных исследований занимаются именно вопросом влияния эпилепсии на репродуктивные функции у мужчин и женщин. Однако имеет значение изучение феномена полового диморфизма и особенностей его проявления в различных сферах поведения человека, интересен не только вопрос о том, какие существуют различия между мужчинами и женщинами, но и в какой мере биологические свойства детерминируют в психологические особенности индивида [29].

Психопатология и качество жизни при эпилепсии. Гендерная ориентация (маскулинная, фемининная) по-разному влияет на стратегию поведения людей, их социальное функционирование, адаптацию. В связи с этим распространенность, течение многих заболеваний (патогенез, факторы риска), ответ на лечение будут зависеть от пола и гендерной характеристики индивидуума. Поэтому и нарушения в деятельности мозга, и нервной системы имеют свои особенности в зависимости от пола пациента. Кроме того, как половые различия, так и особенности многих заболеваний обусловлены влиянием и взаимодействием не только биологических, но и психологических, социокультуральных факторов. В зависимости от гендерной ориентации (маскулинная, фемининная) индивидуум выбирает различные копинг стратегии в поведении, механизмы психологической защиты, различные виды деятельности, соответственно подвергается в разной степени факторам риска, по-разному реагирует на одинаковые внешние стимулы [30, 31]. Поэтому в настоящее время предложен биопсихосоциокульту-ральный подход в изучении эпилепсии в контексте половых различий [32].

При эпилепсии нет прямой связи между выраженностью органического поражения мозга и прогредиентностью течения, характер психологических и когнитивных нарушений зависит от длительности перси-стирования припадков, от формы заболевания [33]. Психика больного эпилепсией отражает влияние комплекса факторов, а именно, эпилептогенное поражение, специфическим образом измененная функция нейронов и нейронных ансамблей, локализация поражения, характер и частота приступов, преморбидные состояния личности, реакция последней на болезнь, нарушения в микросоциальной сфере, постоянная фрустрация, ощущения угрозы нарушения в личной и социальной жизни [1, 34]. Связь органического и психического при эпилепсии всегда преломляется реакциями самого мозга - его индивидуальной генетической конституцией и психологическим каркасом личности, а также психологическими механизмами защиты, которые возникают при взаимодействии больного эпилепсией, в особенности ребенка, с окружающим обществом; в этом проявляются взаимоотношения эндогенного и социального [33, 35].

Эпилептический фокус, навязывая свой режим работы всему мозгу или значительной его части, дезорганизует его функцию, что может проявляться в разнообразных поведенческих и других расстройствах, протекающих как в сочетании с эпилептическими припадками, так и без них [36].

Установление диагноза эпилепсии является ярлыком, стигмой, что ведет к целому ряду ограничений в повседневной жизни и профессиональной деятельности. В конечном счете, это вызывает у больного постепенную фрустрацию, сопровождается депрессией и другими психическими нарушениями, не говоря уже о роли самого припадка как постоянной угрозы для здоровья больного и его социального благополучия [33, 36, 37].

Проблемы людей, страдающих эпилепсией, связаны не только с клиническими проявлениями этого заболевания, но с отношением пациентов к своей болезни, к необходимости постоянно принимать лекарства, а также с отношением к ним общества, которое далеко не всегда обоснованно ограничивает их стремление к самореализации и социальной активности [38, 39]. Взаимодействие социальных стрессоров ведет к срыву адаптации на биологическом, психологическом и социальном уровнях. Актуальными являются вопросы социальной адаптации: финансовая независимость, рациональное трудоустройство, возможности профессионального роста, вопросы создания семьи, показатели качества жизни и многое другое [3, 33].

Эпилепсия, являясь изначально неврологическим заболеванием, представляет пример междисциплинарной проблемы. Эпилептические припадки, которые рассматриваются как типичные неврологические феномены, приводят у большей части больных к психопатологическим феноменам (аффективные нарушения, изменения личности, мнестико-интеллектуальное снижение, эпилептические психозы), которые со временем начинают иметь не меньшее значение для больных, чем первоначальные эпилептические приступы. Здесь же следует указать на значение стигматизации у больных эпилепсией, обусловленной даже не столько наличием приступов, сколько самим диагнозом «эпилепсия» и связанными с ним проблемами в общественной жизни.

Современные принципы лечения эпилепсии подразумевают не только количественный показатель - уменьшение количества приступов с достижением медикаментозной, а в идеале и клинической ремиссии, но и качественное улучшение жизни пациента [40]. Качество жизни при эпилепсии тесно связано с эффективностью, переносимостью и безопасностью противоэпилептической терапии. Учитывая негативное влияние данного заболевания на качество жизни пациента, оценка и улучшение показателя качества жизни признана важным компонентом программы лечения больных эпилепсией [3]. Качество жизни больных эпилепсией подразумевает социально-активный образ жизни - обучение, работа, семья, деторождение и многое другое.

Системный подход при эпилепсии. Церебральные процессы, реализующие эпилептогенез, характеризуются большой сложностью с вовлечением практически всех уровней ЦНС, изменений структурного, нейрофизиологического и биохимического ряда.

Известно, что эпилептический очаг -это еще не эпилепсия, так как при наличии электрографически регистрируемого очага припадки могут отсутствовать и болезнь не развивается. Наличие генерализованных припадков и генерализованных синхронных симметричных разрядов на ЭЭГ позволило в свое время сформулировать концепцию центрэнцефалической эпилепсии [41], согласно которой в основе заболевания лежит избыточная активация со стороны неспецифических структур верхнестволового уровня, обладающих интегративной функцией и имеющих двусторонние симметричные связи с большими полушариями головного мозга.

М.Я. Мыслобродским предложена центрастеническая теория, утверждающая, что основой генерализованной эпилепсии является недостаточность восходящих активирующих влияний мозгового ствола [42]. Это подтверждается фактом возникновения пароксизмов пик-волна в расслабленном бодрствовании на фоне снижения активирующих влияний мозгового ствола и исчезновением их в активном состоянии.

В дальнейшем сделан вывод, что возникновению генерализованной эпилептической активности способствуют два механизма: недостаточность восходящих влияний мозгового ствола и повышенная возбудимость мозговой коры на афферентные стимулы - дисхроническая концепция, предложенная E. Niedermeyer [43], кортикоретикулярная теория, разработанная P. Gloor [44].

«Прорыв» эпилептической активности из очага с развитием клинических проявлений болезни свидетельствует о недостаточности антиэпилептических механизмов и формировании эпилептической системы. Согласно Г.Н. Крыжанов-скому [45], эпилептический фокус приобретает черты детерминантной структуры, так как навязывает характер своей активности другим образованиям, формируя эпилептическую систему. Эпилептическая система - динамическая, как правило, постепенно усложняющаяся патологическая структурно-функциональная система. Включает пути распространения эпилептического разряда, структуры, активизирующие эпилептический фокус, и образования, способствующие генерализации эпилептического разряда.

В 70-80-х годах прошлого века было установлено, что механизмы антиэпилеп-тической защиты активизируются самим эпилептическим очагом и образуют систему антиэпилептической защиты (анти-эпилептическую систему). Это коллатеральное торможение вокруг очага в виде перифокального тормозного вала, наводящееся как непосредственно, так и через различные субкортикальные образования, которые обладают ингибиторной функцией (хвостатое ядро, мозжечок, латеральное ядро гипоталамуса) и, особенно, орбитофронтальная кора [1].

В настоящее время широкое распространение получила концепция нервной сети. Нервная сеть - это функционально и анатомически связанный билатерально представленный комплекс (set) кортикальных и субкортикальных структур и регионов головного мозга, где изменение активности в какой-либо части действует на активность всех других частей [46]. Высшие корковые функции представлены рядом модулей, и одни и те же модули принимают участие в различных комбинациях в разных функциях.

А.М. Вейн занимался изучением роли функционального состояния организма в формировании клинического синдрома [47]. Патология неспецифических интегративных систем мозга определяется как синдром дезинтеграции с полисистемностью.

Возникновение вначале зависимых, а затем и независимых вторичных эпилептических очагов служит одним из конкретных механизмов универсального явления - дезорганизующего влияния эпилептического очага на интегративную деятельность мозга. Причем речь идет не столько о дезорганизации, сколько о патологической реорганизации функции мозга.

На сегодняшний день широко используется теория функциональных систем П.К. Анохина [48]. Она родилась как физиологическая теория, согласно которой различные неврологические структуры и биологические системы объединены в единой системе для достижения определенной цели. Каждая функциональная система для обеспечения своего результата избирательно объединяет тканевые элементы различного уровня, принадлежащие к различным анатомическим образованиям [49]. Принцип избирательного объединения отдельных органов в различные функциональные системы открывает новые подходы к изучению функций отдельных органов.

Взятый изолированно показатель активности составных элементов системы не может раскрыть патогенез болезни в целом и не может быть основой для суждения о состоянии. Совокупность электрографических и клинических характеристик рассматривается как семиотическая система [50, 51]. Такой сочетанный анализ физиологических и клинических факторов в состоянии пациента может привести к системной оценке биологических основ синдромообразо-вания и установить взаимосвязь между биологическими особенностями человека и особенностями клинической характеристики заболевания в зависимости от пола [52, 53].

Заключение

Таким образом, в литературе представлены концепции различных авторов, в отдельности изучены гормональные изменения, психологические особенности течения эпилепсии у мужчин и женщин. Прослежена эволюция взглядов на данное заболевание от Гиппократа и до настоящих дней, когда используется системный подход для более углубленного изучения эпилепсии. Сравнительный анализ физического, психологического и социального аспектов эпилепсии у мужчин и женщин поможет обратить внимание на особенности данного заболевания в зависимости от пола и позволит оптимизировать диспансерное наблюдение, лечение, улучшить качество жизни пациентов. При оценке физического здоровья следует детально изучить все компоненты эпилептической системы.

Конфликт интересов отсутствует.

Об авторах

О. О. Лесик

Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Автор, ответственный за переписку.
Email: lesik.olga@gmail.com
очный аспирант кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики Россия

В. А. Жаднов

Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Email: vladimir.zhadnov@mail.ru
д.м.н., проф., зав/ кафедрой неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики Россия

Список литературы

Дополнительные файлы