Ближайшие и отдаленные результаты порто-кавального шунтирования при портальной гипертензии: 10-летний клинический опыт регионального отделения сосудистой хирургии

Полный текст

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ — аланинаминотрансфераза

АСТ — аспартатаминотрансфераза

ВБВ — верхняя брыжеечная вена

ВВ — воротная вена

ВРВП — варикозно-расширенные вены пищевода

ГГТП — гамма-глутамилтранспептидаза

ДИ — доверительный интервал

ДСРА — дистальный спленоренальный анастомоз с сохранением селезенки

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ЛПВ — левая почечная вена

МКА — мезентерико-кавальный анастомоз

МСКТ — мультиспиральная компьютерная томография

НБВ — нижняя брыжеечная вена

ПГ — портальная гипертензия

ППВ — правая почечная вена

ПТФЭ — политетрафторэтилен

СВ — селезеночная вена

СРШ — спленоренальный шунт

ТИПС — трансъюгулярное интра-печеночное стентирование

УЗИ — ультразвуковое исследование

ФГДС — фиброгастродуоденоскопия

ЦП — цирроз печени

ЩФ — щелочная фосфатаза

ВВЕДЕНИЕ

Хронические заболевания печени, по данным Всемирной организации здравоохранения от 2015 г., стали причиной смерти более чем у 1,5 млн человек, из них около 800 тыс. погибли от цирроза печени (ЦП) [1]. Пятилетняя выживаемость пациентов c ЦП в стадии компенсации, по данным отечественных авторов, составляет 50–62%, в стадии декомпенсации — 11–40% [2, 3]. Количество больных ЦП неуклонно увеличивается и составляет 20–40 случаев на 100 тыс. населения [4].

У подавляющего количества пациентов (80–90%) заболевание приводит к компенсаторному формированию варикозно-расширенных вен пищевода (ВРВП) и желудка, что, в свою очередь, у 30% в дальнейшем осложняется угрожающим жизни кровотечением. Общая смертность от первого эпизода кровотечения из ВРВП составляет от 40% до 60% [4]. На современном этапе развития медицины появился достаточный арсенал хирургических приемов, прежде всего эндоскопических, которые позволили значительно снизить смертность после первого кровотечения до 10–20%. Но необходимо отметить, что в дальнейшем (на протяжении 1–2 лет) у 70% этих больных возникают повторные кровотечения с выживаемостью менее 40% [5, 6].

Продолжительность жизни больных ЦП в стадии декомпенсации при отсутствии какой-либо коррекции портальной гипертензии (ПГ) в среднем не превышает 19 месяцев [4], но оперативное лечение, направленное на уменьшение явлений ПГ (открытые шунтирующие и деваскуляризирующие операции, трансъюгулярное интра-печеночное стентирование (ТИПС), эндоскопические вмешательства, направленные на лигирование ВРВП и желудка), само по себе имеет высокий риск осложнений и может приводить к смертельному исходу. Послеоперационная летальность при ЦП класса А по Child-Pugh составляет 10%, при классе В — 31%, при С — 76% [4–7].

Выбор способа хирургического лечения ПГ зависит от многих факторов, в т.ч. и от опыта конкретной клиники, возможности использования эндоваскулярных и эндоскопических технологий. Дистальный спленоренальный анастомоз, по мнению большинства исследователей, является наиболее адекватным методом коррекции данной патологии и дает лучшие результаты в отдаленном периоде [4, 8, 9]. Данное хирургическое вмешательство приводит не только к снижению давления в портальной системе, но и сохраняет гепатопетальный кровоток по воротной вене (ВВ), что значительно снижает риск возникновения «постшунтовой» энцефалопатии. При этом не усугубляется клиника печеночной недостаточности после проведенной операции [4, 9]. Функционирующий дистальный спленоренальный анастомоз (ДСРА) позволяет снизить градиент портального давления между воротной и нижней полой венами до 10–12 мм рт. ст., что уменьшает вероятность повторных кровотечений [8, 9].

Операции ТИПС все шире используются для лечения данной группы больных [1, 4, 7], но количество стентирований ограничено в связи с высокой себестоимостью метода. Отмечено, что выживаемость пациентов после этих вмешательств на рубеже 2–5 лет ниже, чем при порто-кавальных шунтированиях [4, 7]. В связи с этим выполнение открытых вмешательств у больных с ПГ при высоких рисках рецидивов кровотечения до сих пор не утратило своей актуальности в абдоминальной хирургии [8–10].

Цель — оценить результаты парциальных порто-кавальных шунтирующих операций у больных с портальной гипертензией с эпизодами кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода в сроки до 5 лет.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В работе изложен 10-летний клинический опыт отделения сосудистой хирургии Областной клинической больницы г. Ярославля. С 2010 по 2021 гг. выполнено 26 реконструктивных вмешательств пациентам (11 мужчин; медиана возраста 48,0 ± 7,3 года) с ПГ с формированием порто-кавальных шунтов. Операции проводились в плановом порядке, в сроки не менее 1 месяца после эпизода желудочной геморрагии.

В зависимости от этиологии ПГ больные распределились на следующие группы:

• внутрипеченочная форма — 11, из них алкогольный ЦП — 7, вирусный ЦП — 4;
• предпеченочная — 7, из них перенесенный тромбоз ВВ — 5, врожденная аномалия ВВ — 2;
• смешанная — 8.

Количество эпизодов предшествующих кровотечений до выполненного вмешательства:

• один — 6 пациентов;
• два — 12 пациентов;
• три и более — 8 пациентов.

У всех больных при обследовании диагностировано ВРВП и желудка III и IV степени. При неврологическом осмотре во всех случаях диагностирована I и II стадии печеночной энцефалопатии. Наличие первого эпизода кровотечения из ВРВП считаем прямым показанием для операции.

Исходная тяжесть нарушения функции печени определялась нами по классификации Child-Pugh:

• класс А — 10 пациентов;
• класс В — 16 пациентов;
• класс С — хирургическое лечение не выполняли, по причине низкой послеоперационной выживаемости.

Всем пациентам до хирургического лечения проводили терапию диуретиками (спиронолактон, фуросемид) и неселективными бета-адреноблокаторами с целью профилактики рецидивов кровотечения.

Обязательными методами обследования для уточнения диагноза и определения показаний для вмешательства являлись:

1. Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) ВВ для уточнения ее проходимости, селезеночной (СВ), верхней и нижней брыжеечных вен (ВБВ и НБВ), левой и правой почечных вен (ЛПВ и ППВ), определения их размеров и анатомии. Тромбоз ВВ и СВ и их посттромботические изменения считали противопоказанием для открытой реконструкции.
2. Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости для определения размеров печени, селезенки, почек, наличия асцита. Наличие асцитической жидкости в объеме более 1 литра считали противопоказанием для операции. Вначале рекомендовали провести курс консервативной терапии у гастроэнтеролога с использованием гепатопротекторов и диуретиков. Для борьбы с гипоальбуминемией назначали белковые препараты, внутривенные инфузии свежезамороженной плазмы. Наличие асцитической жидкости в большем объеме приводило к плохому заживлению лапаротомной раны, длительному истечению асцитической жидкости по дренажам и, соответственно, большой потере белка, что тоже затрудняло заживление послеоперационной раны.
3. Ультразвуковое ангиосканирование портальной системы с определением размеров ВВ, СВ, ВБВ и НБВ, ЛПВ, направления и скорости кровотока по данным сосудам. Показаниями для операции считали диаметр ВВ > 18 мм, диаметр СВ > 10 мм, гепатофугальное направление кровотока по ВВ.
4. Фиброгастродуоденоскопия (ФГДС) для верификации степени расширения ВРВП.
5. Общий анализ крови с детальным определением количества и качества тромбоцитов, эритроцитов и гемоглобина. У всех пациентов отмечали признаки гиперспленизма в виде умеренной или резко выра-женной тромбоцитопении. При уровне тромбоцитов < 50 × 10⁹/л проводили трансфузии тромбоцитарной массы до операции и во время вмешательства.
6. Коагулограмма.
7. Биохимический анализ крови — аланинамино-трансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), билирубин, гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП), щелочная фосфатаза (ЩФ), калий, натрий, креатинин, альбумин, мочевина.

В клинике отсутствует техническая возможность выполнения ТИПС. Вид порто-кавального анастомоза выбирали интраоперационно индивидуально в зависимости от ряда факторов. При «близком» расположении СВ, когда не требуется выполнение обширной ее мобилизации от поджелудочной железы, выполняли ДСРА с сохранением селезенки (рис. 1).

 

Рис. 1. Сформированный дистальный спленоренальный анастомоз, пациент Ш

 

Травматичная мобилизация СВ от поджелудочной железы может привести к серьезному послеоперационному осложнению — панкреатиту, даже к панкреонекрозу. Развитие этого осложнения связывают с возможной травмой поджелудочной железы при обширной циркулярной мобилизации СВ. Эта причина может приводить к высокой летальности — до 70% [5]. Еще одним возможным осложнением травматического панкреатита считают тромбоз порто-кавального анастомоза с риском его возникновения (до 27% наблюдений) [5]. При «глубоком» расположении СВ формировали спленоренальный Н-образный шунт (СРШ) (рис. 2).

 

Рис. 2. Сформированный спленоренальный Н-образный шунт, пациент Н

 

При технической невозможности мобилизации СВ, связанной с выраженным истончением ее стенки или исходным воспалительным процессом в зоне поджелудочной железы, использовали мезентерико-кавальные анастомозы (МКА).

Первым этапом операции всегда выполняли полную деваскуляризацию большой кривизны желудка с перевязкой правой желудочно-сальниковой артерии.

По виду анастомозов больные были распределены на 3 группы:

• 1 группа — мезентерико-кавальный (n = 6);
• 2 группа — дистальный спленоренальный с сохранением селезенки (n = 10);
• 3 группа — спленоренальный Н-образный шунт (n = 9, из них 8 аутовенозных и 1 синтетический протез).

Во всех наблюдениях интраоперационно определяли давление в СВ. Среднее значение показателя составило 344 ± 71 мм водн. ст. (от 215 до 480 мм; доверительный интервал (ДИ) — 95 мм). В одном случае технически не удалось сформировать порто-кавальный анастомоз (при наличии посттромботического изменения СВ, ВБВ и НБВ), операция завершилась только деваскуляризацией большой кривизны желудка.

С учетом исходного тяжелого состояния пациентов, большого объема сосудистой реконструкции и длительности хирургического вмешательства имеется достаточно большое количество возможных послеоперационных осложнений. В литературных источниках описаны следующие из них: кровотечения в брюшную полость на фоне гипокоагуляции, послеоперационный панкреатит, прогрессирующая печеночная недостаточность, рецидивы кровотечения из ВРВП, тромбоз сосудистого шунта, а также продолжительное истечение большого количества асцитической жидкости [5, 9].

В своей работе мы встретились с двумя осложнениями, одно из них — внутрибрюшное диффузное кровотечение на фоне коагулопатии. Потребовалась релапаротомия, дополнительный гемостаз в зоне операции. Несмотря на отмену антикоагулянтов и применение больших доз свежезамороженной плазмы, кровотечение на фоне ДВС-синдрома продолжалось и привело к летальному исходу. Послеоперационная летальность — 3,8%. В двух наблюдениях (7,6%, при исходном асците более 1 л) отмечалось длительное (до 3 недель) истечение асцитической жидкости (1–2 л/сут.) по дренажу из брюшной полости. Потребовалось многократное переливание белковых препаратов и применение диуретиков. Дренаж удаляли при уменьшении отделяемого менее 500 мл/сут. В дальнейшем послеоперационный период протекал гладко. Для профилактики послеоперационного панкреатита у пациентов 2 и 3 групп всегда применяли октреотид 300 мг/сут. в течение 5–7 дней. Антикоагулянтную терапию (гепарин натрия) использовали во всех наблюдениях в течение 10–12 дней (целевое активированное частичное тромбопластиновое временя в 1,5 раза выше исходного значения).

Первичные конечные точки исследования были следующие:

• выживаемость пациентов;
• наличие рецидивов кровотечения из ВРВП;
• проходимость анастомозов.

Вторичные конечные точки:

• динамика размеров ВРВП;
• изменения размеров селезенки;
• динамика размеров ВВ и СВ, направления кровотока в портальной системе;
• наличие печеночной энцефалопатии.

При статистической обработке данных оценивалось соответствие данных нормальному распределению в программе Statistica 12.0 (Stat Soft Inc., США). Показатели описательной статистики включали определение следующих значений: число наблюдений (n), среднее значение (М), стандартное отклонение (SD). Для определения значимости различий количественных переменных в случае распределения, близкого к нормальному, использовали t-критерий Стьюдента. В случаях, когда распределение отличалось от нормального, анализ выполнялся с помощью непараметрических критериев Уилкоксона и U-критерия Манна–Уитни. Значение р ≤ 0,05 считалось статистически значимым.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Результаты лечения на рубеже 1 года прослежены у всех больных. Выживаемость составила 96%. Одна пациентка погибла от рецидива кровотечения из ВРВП через 9 месяцев после формирования мезентерико-кавального анастомоза. Она была осмотрена за 2 месяца до летального исхода. Анастомоз был проходим, но диаметры ВРВП по ФГДС не уменьшились. Необходимо отметить, что до операции у пациентки зарегистрировано 4 эпизода кровотечения.

Проходимость зоны реконструкции отмечена в 96% наблюдений (у 22 из 23 больных). Зарегистрирован один случай тромбоза спленоренального Н-образного шунта с использованием синтетического протеза из ПТФЭ. Рецидивов кровотечения у пациента не отмечено, диаметр ВРВП при этом уменьшился с 3 до 2 степени, что может говорить об определенной эффективности деваскуляризации желудка. Рецидивов кровотечений из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в остальных наблюдениях не было.

Уменьшение размеров ВРВП до 1–2 степени — 78% (18 из 23; 3 из 1 группы, 9 из 2 группы, 6 из 3 группы). Уменьшение размеров селезенки и снижение явлений гиперспленизма — 70% (16 из 23; 0 в 1 группе, 9 во 2 группе, 7 в 3 группе).

Прогрессирование печеночной энцефалопатии — 22% (5 из 23; все больные 1 группы). Количественные показатели изменения размеров ВВ и СВ, направления кровотока, динамики размеров селезенки представлены в таблице 1.

 

Таблица 1. Изменение размеров и гемодинамических показателей системы воротной вены в различные сроки наблюдения после реконструкции

Параметры	До операции	После операции
		1 год	3 года	5 лет
Диаметр воротной вены, М ± SD, мм	19 ± 2,3	16 ± 2,1 p = 0,04	14 ± 2,4 р1 > 0,05	14 ± 3,8 р2 > 0,05
Диаметр селезеночной вены, М ± SD, мм	12 ± 2,4	10 ± 2,1 p = 0,05	9 ± 2,5 р1 > 0,05	9 ± 2,7 р2 > 0,05
Характер кровотока, %: гепатофугальный гепатопетальный двунаправленный	100 0 0	4 87 9	5 90 5	0 86 14
Размеры селезенки (селезеночный индекс), М ± SD, см3	679 ± 147	475 ± 103 p = 0,02	449 ± 107 р1 > 0,05	465 ± 138 р2 > 0,05

Примечания: p — различие между исходными данными и значениями через 1 год после операции, р₁ — различие между значениями через 1 год и через 3 года после операции, р₂ — различие между значениями через 3 года и через 5 лет после операции

 

Результаты трехлетнего наблюдения зарегистрированы у 80% (20 из 25) пациентов, выживаемость составила 90%. Причиной летального исхода в одном наблюдении стал онкологический процесс в легких, в другом — прогрессирование печеночной недостаточности (на фоне окклюзии шунта после 1 года наблюдения).

У остальных пациентов выявлено отсутствие тромбоза зоны реконструкции. Нами не зафиксированы рецидивы кровотечений из ЖКТ на этом сроке наблюдения. У подавляющего большинства (94%) больных отмечено уменьшение размеров ВРВП до 1–2 степени. У 15 из 18 (83%) пациентов определено значимое уменьшение селезеночного индекса и снижение явлений гиперспленизма по сравнению с исходными значениями. Но размеры селезенки практически не отличались от значений, которые зарегистрировали через 1 год после операции. Это говорит о том, что максимальные изменения размеров селезенки происходят в первый год после операции, в дальнейшем отмечается стабилизация состояния органа. Также не отмечено изменения признаков печеночной энцефалопатии по сравнению с 1 годом наблюдения во всех группах пациентов. Количественные показатели изменения размеров ВВ и СВ, направления кровотока, динамики размеров селезенки представлены в таблице 1.

Отдаленные результаты лечения (на рубеже 5 лет) проанализированы у 12 из 18 (67%) больных, из них в 1 группе — у 4; во 2 группе — у 5; в 3 группе — у 3. Выживаемость — 58%, причиной смерти еще двух пациентов явилось прогрессирование печеночной недостаточности. У них же отмечены рецидивы кровотечений из ЖКТ и нарастание клиники печеночной энцефалопатии — 29% (n = 2; один больной с тромбозом шунта, второй — с деваскуляризацией желудка). Проходимость анастомоза — 86%. Тромбоз шунта зарегистрирован у 1 пациента 3 группы. Уменьшение размеров ВРВП до 0–1 степени отмечено во всех наблюдениях при функционирующем шунте — 86%. Дальнейшего значимого уменьшения размеров селезенки (по сравнению с 3 годом наблюдения) мы не отметили. Размеры ВВ и СВ, направление кровотока, размеры селезенки представлены в таблице 1.

В таблице 2 представлено сравнение первичных и вторичных точек исследования в зависимости от выполненных реконструкций в различные сроки наблюдения.

 

Таблица 2. Сравнение первичных и вторичных точек исследования в зависимости от выполненных реконструкций в различные сроки наблюдения

Параметры	Группа 1 (МКА)			Группа 2 (ДСРА)			Группа 3 (СРШ)
	1 год	3 года	5 лет	1 год	3 года	5 лет	1 год	3 года	5 лет
n	5	4	4	10	10	5	9	9	3
Выживаемость
%	80	80	50	100	90	80	100	89	50
n	4	4	2	10	9	4	9	8	2
Рецидивы кровотечения
%	20	20	50	0	0	0	0	0	33
n	1	1	2	0	0	0	0	0	1
Проходимость анастомозов
%	100	100	50	100	100	100	89	89	67
n	4	4	2	0	0	0	8	8	2
Уменьшение размеров ВРВП до 1–2 степени
%	60	60	25	90	89	80	67	75	67
n	3	3	1	9	8	4	6	6	2
Прогрессирование печеночной энцефалопатии
%	100	100	100	0	0	0	0	0	33
n	5	4	4	0	0	0	0	0	1

Примечания: МКА — мезентерико-кавальный анастомоз, ДСРА — дистальный спленоренальный анастомоз, СРШ — спленоренальный шунт, ВРВП — варикозно-расширенные вены пищевода

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Операции порто-кавального шунтирования позволяют надежно снизить давление в ВВ, что приводит к ряду положительных моментов, прежде всего к уменьшению размеров ВРВП. При проходимой зоне сосудистой реконструкции на рубеже 5 лет у всех больных зарегистрировано наличие ВРВП только 0–1 степени. Этот факт значимо снижает риск рецидивов желудочно-кишечного кровотечения. В нашей работе данное осложнение возникло только у 11,5% пациентов за 5 лет наблюдения. В свою очередь, это влияет и на отдаленную выживаемость пациентов. По нашим данным, этот показатель составил 58%, а по данным литературы, без хирургического пособия, двухлетняя выживаемость при рецидивах кровотечения не превышает 40% [1, 3, 4].

В результате проведенного исследования отмечены изменения гемодинамики портальной системы — уменьшение диаметров ВВ и СВ, изменение характера кровотока, уменьшение размеров селезенки. Тромбоз шунта возник у двух из 26 больных (7,7%) через 1 год (СРШ с использованием протеза) и 4 года (СРШ аутовенозный). Малый объем выборки не позволил в данной работе выявить преимущества того или иного метода порто-кавального шунтирования, но по критерию прогрессирования печеночной энцефалопатии однозначное преимущество имеют спленоренальные реконструкции. В своей работе при формировании дистального спленоренального анастомоза мы не отметили таких осложнений как острая печеночная недостаточность и прогрессирование энцефалопатии, о которых сообщали другие авторы [4, 5, 9].

Вид сосудистого анастомоза в большинстве случаев выбирался интраоперационно. СРШ аутовенозное выполняли при наличии соответствующего размера наружной яремной или большой подкожной вены (после бужирования их диаметр не менее 8 мм). При «близком» расположении СВ выполняли ДСРА.

Мезентерико-кавальный анастомоз формировали при следующих условиях:

- технические сложности при мобилизации селезеночной вены;

- диаметр ВБВ или НБВ более 8 мм, давление в вене свыше 250 мм водного столба.

Деваскуляризацию большой кривизны желудка с перевязкой правой желудочно-сальниковой артерии выполняли во всех случаях.

Считаем необходимым проведение контрольного эндоскопического исследования при проходимом анастомозе не ранее чем через 6 месяцев после оперативного вмешательства. При тромбозе шунта показано более раннее проведение исследования (через 3 месяца) для определения риска рецидива кровотечения и дальнейшей тактики ведения больных. Продолжительность жизни после сосудистых реконструкций при ПГ напрямую связана с исходной степенью тяжести печеночной дисфункции, поэтому мы выполняем реконструкции только при нарушениях функции печени А и В класса по Child-Pugh. Печеночная недостаточность класса С, по мнению большинства исследователей, является основным фактором, влияющим на высокую летальность в данной группе пациентов [2–4], что согласуется с полученными нами данными.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В клинических рекомендациях Министерства здравоохранения 2021 г. «Цирроз и фиброз печени» не представлено информации о преимуществах/недостатках того или иного варианта порто-кавального шунтирования у данной группы больных, их сравнения с эндоваскулярными вмешательствами.

Полученные результаты лечения в ближайшем и отдаленном периодах до 5 лет позволяют сделать вывод о том, что парциальные порто-кавальные сосудистые реконструкции не утратили своего значения в профилактике рецидивов кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода при портальной гипертензии, особенно в региональных центрах, где нет возможности выполнения трансъюгулярного интра-печеночного стентирования.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Согласие на публикацию. В статье использованы обезличенные клинические данные пациентов в соответствии с подписанными ими добровольным информированным согласием.

Вклад авторов: Червяков Ю. В. — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, написание текста; Борисов А. В. — сбор и обработка материала, написание текста; Староверов И. Н. — концепция и дизайн исследования, редактирование; Пампутис С. Н. — концепция и дизайн исследования, редактирование; Завьялов Д. В. — сбор и обработка материала, написание текста; Баранов А. Г. — концепция и дизайн исследования, статистическая обработка. Авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Об авторах

Юрий Валентинович Червяков

Ярославский государственный медицинский университет; Областная клиническая больница

Автор, ответственный за переписку.
Email: cheryurval@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5270-9968
SPIN-код: 9857-8974

д.м.н., профессор

Россия, Ярославль; Ярославль

Александр Владимирович Борисов

Областная клиническая больница

Email: borisovokb@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0000-6683-4241
SPIN-код: 5267-1479

к.м.н.

Россия, Ярославль

Илья Николаевич Староверов

Ярославский государственный медицинский университет; Областная клиническая больница

Email: istaroverov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9855-9467
SPIN-код: 8011-7176

д.м.н., доцент

Россия, Ярославль; Ярославль

Сергей Николаевич Пампутис

Областная клиническая больница

Email: pamputis@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7880-1081
SPIN-код: 1844-2128

д.м.н., профессор

Россия, Ярославль

Дмитрий Вячеславович Завьялов

Областная клиническая больница

Email: zavialoff@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9173-6878
SPIN-код: 8048-7985

д.м.н., доцент

Россия, Ярославль

Григорий Александрович Баранов

Российский университет медицины

Email: bga.prof@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1394-4185
SPIN-код: 3151-1800

д.м.н., профессор

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы