Роль трансформирующего фактора роста β в патогенезе фиброза легкого при COVID‐19, постковидном синдроме, онкологических и хронических воспалительных заболеваний легких

Обложка


Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Введение. Персистирующий постковидный синдром — это стойкие физические, медицинские и когнитивные последствия коронавирусной болезни 2019 г. (англ.: Coronavirus Disease 2019, COVID-19), включая стойкую иммуносупрессию, фиброз легких, сердца и сосудов, которые приводят к увеличению летальности и ухудшению качества жизни пациентов.

Цель. Провести анализ завершенных зарубежных и отечественных исследований о патофизиологии трансформирующего фактора роста-β (англ.: Transforming Growth Factor β, TGF-β) в условиях COVID-19, постковидного синдрома, онкологических и хронических воспалительных заболеваний легких.

Тучные клетки являются одним из основных продуцентов воспалительных цитокинов при COVID-19, их стимуляция приводит к высвобождению многих провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин 1β, фактор некроза опухоли α, интерлейкин 6, в т. ч. TGF-β. Основой патогенеза постковидного синдрома является сверхэкспрессия TGF-β, приводящая к длительному состоянию иммуносупрессии и фиброзу. TGF-β действует как супрессор опухоли, ингибируя пролиферацию и индуцируя апоптоз на ранних стадиях онкогенеза; играет важную роль в большинстве клеточных биологических процессов, приводящих к ремоделированию структур дыхательных путей; участвует в изменениях эпителия, субэпителиальном фиброзе, ремоделировании гладкой мускулатуры дыхательных путей и микрососудистых изменениях; индуцирует резистентность к действию глюкокортикостероидов; стимулирует выработку фактора свертывания крови XII, приводя тем самым к развитию потенциально фатальных осложнений, таких как тромбоэмболия лёгочной артерии и ишемический инсульт.

Заключение. В настоящем обзоре литературы проведен структурированный анализ многокомпонентной роли TGF-β в патогенезе постковидного синдрома, фиброза легкого при COVID-19, опухолей дыхательной системы, хронической обструктивной болезни легких, бронхиальной астмы. Обосновано возможное использование TGF-β как биомаркера тяжелой и средней степени тяжести COVID-19.

Полный текст

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БА — бронхиальная астма

ВКМ — внеклеточный матрикс

ИЛ — интерлейкин

ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких

COVID-19 — Coronavirus Disease 2019 (коронавирусная болезнь 2019 г.)

ERK — extracellular signal-regulated kinase (киназа, регулируемая внеклеточными сигналами)

FDP — fibrin degradation products (продукты распада фибрина)

FXII — factor XII (фактор XII, Хагемана)

Ig — immunoglobulin (иммуноглобулин)

LAP — latency associated peptide (латентно ассоциированный пептид)

LLC — large latent complex (большой латентный комплекс)

LTBP — latent transforming growth factor β binding proteins (латентный белок, связывающий трансформирующий фактор роста β)

NK-клетки — natural killer (естественные киллеры)

PPBP — pro-platelet basic protein (предшественник основного белка тромбоцитов)

RAGE — receptor for advanced glycation end products (рецептор конечных продуктов расширенного гликирования)

SARS-CoV-2 — Severe Acute Respiratory Syndrome-related Coronavirus 2 (коронавирус 2, связанный с тяжелым острым респираторным синдромом)

SMAD — Small Mothers Against Decapentaplegic (семейство транскрипционных факторов)

suPAR — soluble urokinase plasminogen activator receptor (рецептор урокиназного активатора плазминогена)

TGF-β — Transforming Growth Factor β (трансформирующий фактор роста β)

Th-клетки — T-хелперные клетки

TNF-α — Tumor Necrosis Factor α (фактор некроза опухоли α)

ВВЕДЕНИЕ

Персистирующий постковидный синдром, также называемый длительным COVID-19 (англ.: Coronavirus Disease 2019; коронавирусная болезнь 2019 г.), является патологическим заболеванием, которое включает в себя стойкие физические, медицинские и когнитивные последствия после COVID-19, включая стойкую иммуносупрессию, а также фиброз легких, сердца и сосудов, что приводит к увеличению смертности и серьезному ухудшению качества жизни. Полагают, что основой патогенеза постковидного синдрома является сверхэкспрессия трансформирующего фактора роста β (англ.: Transforming Growth Factor β, TGF-β), которая приводит к длительному состоянию иммуносупрессии и фиброзу [1].

Острый респираторный дистресс-синдром включает три перекрывающиеся фазы: экссудативную, пролиферативную и фиброзную [2]. В экссудативной фазе происходит высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин (ИЛ) 1β, фактор некроза опухоли α (англ.: Tumor Necrosis Factor α, TNF α), ИЛ-6; приток нейтрофилов и нарушение эндотелиально-эпителиального барьера, что приводит к наполнению альвеол и развитию респираторного дистресс-синдрома [3]. За экссудативной фазой следует фибропролиферативная фаза, при которой фиброциты, фибробласты и миофибробласты накапливаются в альвеолярном компартменте, приводя к избыточному накоплению компонентов матрикса, включая фибронектин, коллаген I и коллаген III [4].

L. V. Wismans, et al. (2023) показали значительное увеличение триптаза- и химазапозитивных тучных клеток в ткани легких, инфицированной SARS-CoV-2 (англ.: Severe Acute Respiratory Syndrome-related Coronavirus 2; коронавирус 2, связанный с тяжелым острым респираторным синдромом), а также экспрессию генов, участвующих в фиброзе и тромбозе рецепторов конечных продуктов расширенного гликирования (англ.: receptor for advanced glycation end products, RAGE) и предшественника основного белка тромбоцитов (англ.: pro-platelet basic protein, PPBP) по сравнению тканями пациентов, инфицированных вирусом гриппа [5].

Путь передачи сигналов TGF-β представляет собой каскад сигналов от мембраны к ядру посредством рецептор-опосредованной активации факторов транскрипции [6]. В качестве лигандов цитокины связываются с двумя парами трансмембранных серин/треониновых протеинкиназ, вызывая активацию рецептора и фосфорилирование транскрипционных факторов SMAD (англ.: Small Mothers Against Decapentaplegic, SMAD) [6].

TGF-β является эволюционно сохраненным плейотропным фактором, который регулирует множество биологических процессов, включая регенерацию тканей, иммунные реакции и онкогенез [7]. TGF-β необходим для органогенеза и гомеостаза легких, о чем свидетельствуют генетически модифицированные модели мышей [7]. TGF-β имеет решающее значение для эпителиально-мезенхимальных взаимодействий во время морфогенеза ветвления легких и альвеоляризации [7]. Секреции одного TGF-β недостаточно для обеспечения его биодоступности. TGF-β активируется несколькими механизмами, включая протеолиз, низкий уровень pH, активные формы кислорода и тромбоспондин-1 [7]. Специфические интегрины, такие как интегрин α Vβ6, также активируют TGF-β, воспринимая растяжение или жесткость внеклеточного матрикса (ВКМ) [8].

Структура и функции TGF-β

Суперсемейство цитокинов TGF-β содержит более 30 структурно родственных полипептидных факторов роста, включая TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3 и др. [9]. Пептиды TGF-β синтезируются как латентные предшественники и расщепляются с образованием зрелого димера TGF-β, нековалентно связанного с латентно ассоциированным пептидом (англ.: latency associated peptide, LAP) [7]. LAP TGF-β1 или TGF-β3 имеет мотив распознавания интегрина последовательность аргинин-глицин-аспарагиновой кислоты и связывается с интегринами [7]. Секретируемый комплекс TGF-β и LAP связывается латентным белком, связывающим TGF-β (англ.: latent transforming growth factor β binding proteins, LTBP), который образует большой латентный комплекс (aнгл.: large latent complex, LLC) [7]. LTBP представляет собой матриксный белок, встроенный в ВКМ, и латентный TGF-β (комплекс TGF-β-LAP) может накапливаться во внеклеточной среде [10]. Интегринзависимое связывание сокращающихся миофибробластов индуцирует конформационное изменение в LAP, которое высвобождает активный TGF-β из ВКМ [11].

Состояние ВКМ определяет направленность активации TGF-β, которая устанавливает механический порог для профибротической активности миофибробластов [11]. Влияние на этот механический порог может иметь важные последствия для восстановления нормальной ткани в отличие от фиброзной [11].

Семейство белков SMAD представляет собой белки канонического пути активации, в котором TGF-β идентифицируется как TGF-β рецептор II [12]. Затем TGF-β рецептора II и TGF-β рецептора I превращаются в гетеромерный комплекс [12]. Активированный TGF-β рецептор I фосфорилирует рецептор-регулируемые SMAD-белки и способствует связыванию комплекса с рецептор-регулируемым SMAD-белком, общим медиатором SMAD и SMAD4, образуя тримерный комплекс, который транслируется в ядро и агрегируется в нем в качестве фактора транскрипции для регуляции экспрессии целевого гена [13]. SMAD2 и SMAD3 считаются важнейшими медиаторами TGF-β при фиброзе тканей и в онкогенезе [14]. SMAD6 и SMAD7 рассматриваются как регуляторы процессов стимулирования TGF-β-опосредованного фиброза и онкогенеза [14]. В эндотелиальных клетках белок ВКМ тромбоспондин-4 активируется в ответ на TGF-β1 и опосредует влияние TGF-β1 на ангиогенез [14].

Все пути и последующие каскады, которые активируются TGF-β посредством фосфорилирования, ацетилирования, сумоилирования, убиквитинирования, при участии межбелковых взаимодействий в совокупности называются сигнальными неканоническими путями, не связанными со SMAD [15]. Сигнальные белки, не относящиеся к SMAD, имеют три общих механизма активации TGF-β: SMADS непосредственно модифицируются (например, происходит фосфорилирование) и таким образом модулируется активность центральных эффекторов; SMADS напрямую взаимодействуют и модулируют активность других сигнальных белков (например, киназ), таким образом передавая сигналы по другим путям; рецепторы TGF-β непосредственно взаимодействуют с белками, не относящимися к SMAD, или фосфорилируют их, таким образом инициируя параллельную передачу сигналов, которая взаимодействует с SMAD-путем в возникновении физиологических реакций [16]. Сигнальный путь киназы, регулируемый внеклеточными сигналами (англ.: extracellular signal-regulated kinase, ERK), например, влияет на развитие эмбриона, нервной ткани, эпителиально-мезенхимального перехода (трансформации) и способствует фиброзу и метастазированию рака [17, 18]. Кроме того, было показано, что введение TGF-β1 в присутствии интерлейкина 3 (ИЛ-3) в культуру ранних стволовых клеток увеличивала последующую пролиферацию эритробластов [19]. TGF-β вызывает избыточную экспрессию фибриллярного белка коллагена α2 (I) [20]. TGF-β1 индуцирует продукцию хемокина CXCL16 и ингибирующего лейкемию фактора в остеокластах, которые модулируют привлечение остеобластов для восстановления кости, утраченной во время резорбтивной фазы обновления кости [21]. TGF-β1 и TGF-β2 участвуют в ремоделировании дыхательных путей, стимулируя фенотипическую смену фибробластов на миофибробласты [22].

Участие TGF-β в патогенезе хронической обструктивной болезни легких

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является третьей по значимости причиной смертности в экономически развитых странах мира. Она характеризуется нарушением структуры альвеол, ограничением воздушного пространства, также изменениями дыхательных путей, характеризующимися гиперсекрецией слизи, перибронхиальным фиброзом и ремоделированием альвеолярной ткани [23]. Различные хронические респираторные заболевания, такие как бронхиальная астма (БА), ХОБЛ, имеют общую особенность — подверженность обострениям, часто связанную с вирусными инфекциями, которые приводят к дальнейшему снижению газообмена в легких и госпитализации [23]. Считается, что TGF-β1 играет важную роль в большинстве клеточных биологических процессов, что приводит к ремоделированию структур дыхательных путей. Было показано, что он участвует в изменениях эпителия, субэпителиальном фиброзе, ремоделировании гладкой мускулатуры дыхательных путей и микрососудистых изменениях [23]. Так, было зарегистрировано повышение экспрессии TGF-β1 в эпителии мелких дыхательных путей и базальных мембранах бронхиальной сети у пациентов с ХОБЛ [23].

Обнаружено, что уровень TGF-β1 в сыворотке крови у пациентов с легкой стабильной ХОБЛ выше, чем у курильщиков контрольной группы без ХОБЛ [23]. Эти данные отражают зависимую от стадии ассоциацию с TGF-β1 при стабильной ХОБЛ [23]. В отличие от TNF-α, TGF-β1 активируется на ранней стадии ХОБЛ и может быть использован как сывороточный биомаркер определения тяжести ХОБЛ [23]. Растяжение и увеличение жесткости внеклеточного матрикса снижает порог активации TGF-β1 за счет увеличения механической устойчивости к вытягиванию клеток. Различные элементы этого механизма могут быть фармакологически нацелены на прерывание механической петли положительной обратной связи фиброза, включая специфические интегрины и взаимодействия с матриксными белками [24].

TGF-β1 повышался преимущественно при тяжелой БА и коррелировал со степенью обструкции дыхательных путей [25]. У пациентов с муковисцидозом (умеренный фиброз) уровень TGF-β1 был повышен в бронхоальвеолярном лаваже и напрямую коррелировал с количеством нейтрофилов в дыхательных путях, снижением функции легких и госпитализацией [26]. TGF-β1–3 обнаруживаются в эпителии дыхательных путей у здоровых людей [27]. Повышение уровня TGF-β1 может быть связано с тяжестью БА, при этом методом иммунофлуоресцентной микроскопии показано, что эозинофилы продуцируют до 50% обнаруживаемого TGF-β1 [27].

Обострения БА и ХОБЛ обычно связаны с респираторно-синцитиальным вирусом, риновирусом и вирусом гриппа А [28]. Последующее воспаление дыхательных путей устойчиво к противовоспалительному действию глюкокортикоидов [29]. Вирусная инфекция вызывает увеличение активности TGF-β, который ослабляет действие глюкокортикостероидов в эпителиальных клетках дыхательных путей человека посредством активации активин-подобной рецепторной киназы-5 рецептора TGF-β I типа [29].

Таким образом, плейотропные сигнальные пути, активируемые TGF-β, не только вовлечены в сложные патологические механизмы, но и снижают эффективность противовоспалительной терапии БА и ХОБЛ.

Участие TGF-β в патогенезе опухолей дыхательной системы

A. Korkut, et al. (2018) представили комплексный анализ изменений генов, которые модулируют передачу сигналов, опосредованных TGF-β-SMAD, в образцах опухолей 33 типов рака Атласа генома рака [30]. Сосредоточив внимание на генах, которые кодируют медиаторы и регуляторы передачи сигналов TGF-β, ученые обнаружили не менее одного геномного изменения (мутация, гомозиготную делеция или амплификация) в 39% случаев, с наибольшей частотой при раке желудочно-кишечного тракта [30]. Изменения в суперсемействе TGF-β положительно коррелировали с экспрессией генов, ассоциированных с метастазированием и со снижением выживаемости [30].

Эпителиально-мезенхимальная трансформация, индуцированная TGF-β, приводит к увеличению числа мезенхимальных клеток, которые склонны к метастазированию и более устойчивы как к цитотоксической химиотерапии, так и к таргентной терапии [31]. Фенотипические изменения, такие как эпителиально-мезенхимальная трансформация и фармакокинетика химиотерапевтических препаратов с помощью TGF-β, были вовлечены в цитотоксическую лекарственную устойчивость [31]. Более того, активация транскрипции, опосредованной TGF-β-SMAD, ослабляет противоопухолевый иммунитет, препятствуя дифференцировке, пролиферации и активации Т-клеток [31]. TGF-β повышает экспрессию белка апоптоза CD8+ Т-клеток посредством SMAD3-зависимого механизма [31]. Селективное воздействие на иммуносупрессивную активность TGF-β может быть предложено как терапевтическое вмешательство для улучшения клинического ответа на стандартные методы лечения при раке легких [31].

SMAD4 является известным положительным регулятором канонической передачи сигналов TGF-β, который облегчает транслокацию R-SMAD в ядро для инициации транскрипции [31]. Влияние этой регуляторной функции SMAD4 актуально для людей с наследственными дефектами SMAD4, которые могут препятствовать естественным киллерам (англ.: natural killer, NK) эффективно контролировать опухолевые клетки и могут способствовать, по крайней мере частично, их восприимчивости к полипозу и раку толстой кишки [31]. Y. Wang, et al. (2018) также показали, что SMAD4 способен регулировать опосредованные NK–клетками противоопухолевые и противовирусные врожденные иммунные реакции [32].

Адаптивный иммунитет является одним из трех важнейших иммунных путей, участвующих в патогенезе опухолевых заболеваний, также регулируется передачей сигналов TGF-β, которая может контролировать адаптивный иммунитет путем стимулирования экспансии Т-клеток напрямую, активации ответа CD4+ T-клетки, контроля функции эффекторных T-клеток [33]. Кроме того, TGF-β аналогичным образом контролирует развитие и функции врожденной иммунной системы путем ингибирования NK–клетками и регулируя пролиферацию макрофагов и гранулоцитов [33]. Мутации генов SMAD4 способствуют нарушению регуляции гомеостаза NK–клетками и увеличивают метастазирование опухолевых клеток [33]. Исследования доказали, что TGF-β-индуцированная иммунная толерантность и воспалительные реакции поддаются коррекции ионизирующим излучением в сочетании с гипертермией и терапией ингибиторами контрольных точек [33].

Участие TGF-β в патогенезе COVID-19 и постковидного синдрома

Y. Wang, et al. (2021) провели исследование с участием 153 пациентов (из них мужчин — 43%; средний возраст — 56,5 ± 18,3 года) с COVID-19 из 4 больниц в провинциях Гуандун и Хубэй. Пациенты были разделены на три группы: 47 (18,5%) тяжелых пациентов, включая крайне тяжелых на искусственной вентиляции легких, 70 (58%) — средней и 36 (23,5%) — легкой степени тяжести. У всех пациентов во время госпитализации были отобраны образцы крови. Сначала были проанализированы уровни сывороточных TGF-β1 и COVID-19-специфических антител. Уровни сывороточного TGF-β1 у пациентов с тяжелой и средней степенью тяжести COVID-19 значительно повышались от 1 до 10 дня с момента появления симптомов, в то время как у выздоравливающих пациентов уровни циркулирующего TGF-β1 были аналогичны таковым у здоровых субъектов. По сравнению с пациентами с тяжелой степенью COVID-19 у больных средней степени уровень TGF-β1 наиболее значительно увеличился в первые 30 дней (р < 0,01) и снижался в последующие 10 дней (р < 0,05) [34].

Были дополнительно исследованы уровни сывороточных антител и цитокинов у пациентов с COVID-19 в различные периоды заболевания — уровень TGF-β1 был ниже у пациентов с легкой степенью тяжести, чем у пациентов со средней и тяжелой степенью тяжести [35]. Это первое исследование, в котором наблюдались изменения уровней TGF-β1 и иммуноглобулинов (Ig) A, G и M у пациентов с различной степенью тяжести заболевания COVID-19. Результаты данного исследования предполагают, что повышенный уровень фактора переключения изотипа IgA TGF-β1 ответственен за патологические эффекты IgA. TGF-β1 также был рассмотрен в качестве важного фактора, ассоциированного с выраженным легочным фиброзом при атипичной пневмонии и ближневосточном респираторном синдроме. Повышение уровня TGF-β1 у пациентов с тяжелой и средней степенью тяжести течения COVID-19, возможно, связано с большим объемом инфекционных поражений в паренхиме легких, которая может вырабатывать повышенное количество TGF-β1 при вирусной инфекции. Кроме того, TGF-β также продуцируется инфильтрированными в легочную ткань нейтрофилами, активированными инфекцией COVID-19, а также макрофагами, которые вырабатываются в результате апоптоза бронхиальных эпителиальных клеток, пневмоцитов и Т-лимфоцитов [35].

Вирус SARS-CoV-2 и последующая сильная иммунная и воспалительная реакция, а также нарушение регуляции коагуляционных и фибринолитических путей вызывают массивную активацию латентного (неактивного) TGF-β в легких, а также латентного пула TGF-β в крови больных. Вирус SARS-CoV-2 вызывает массовое увеличение инфильтрации нейтрофилов в легких, высвобождающих накопленный TGF-β, который может быть активирован эластазой в нейтрофилах. TGF-β сам по себе может быть мощной хемокиноподобной молекулой, рекрутируя больше нейтрофилов в легкие, образуя петлю положительной обратной связи, что может способствовать локальному увеличению общего высвобождения TGF-β и активации TGF-β [35]. SARS-CoV-2 вызывает апоптоз эпителиальных клеток бронхов, пневмоцитов и Т-лимфоцитов. Вирус также может привести к гибели нейтрофилов [36]. Большее количество макрофагов мигрирует и проникает в легкие, где они поглощают и переваривают апоптотические клетки [37]. Это также приводит к выработке и секреции большого количества латентного (и активного) TGF-β в легкие [35]. Образующийся латентный TGF-β может дополнительно активироваться местными протеазами, такими как фурин, плазмин и эластаза, активные формы кислорода, матриксные металлопротеиназы и интегрины, такие как αVβ6 [35]. Ангиотензин 1–7 способен ингибировать экспрессию TGF-β и коллагена, способствуя потенциальному ослаблению ремоделирования дыхательных путей во время тяжелого течения COVID-19 [38].

S. Ongchai, et al. (2018 г.) показали, что TGF-β1 путем повышенной экспрессии гиалуронансинтазы-2 участвует в регенерации гиалинового хряща, который содержит коллаген и гиалурон [39]. Гиалурон способен поглощать большое количество воды, что может в том числе объяснить накопление жидкости в легких у пациентов с COVID-19 [40]. При COVID-19 также возрастает уровень ИЛ-6, ИЛ-1β, TNF-α, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора или интерферон γ индуцируемого белка 10 в плазме [41].

Ангиогенез и коагуляция при COVID-19 рассматривается не только как проявление респираторной инфекции, но и как гематологическая патология из-за его значительного воздействия на систему кроветворения [42]. Госпитализированные пациенты с COVID-19 как правило характеризуются высокой частотой тромбоэмболических осложнений [43].

TGF-β стимулирует выработку фактора свертывания крови XII (фактора Хагемана; англ.: factor XII, FXII). FXII представляет собой фермент сериновой протеазы [44]. Мононуклеарные клетки периферической крови под воздействием FXII приобретают репаративный фенотип М2-макрофагов, о чем свидетельствует повышенная секреция TGF-β, ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-10 [44]. Было показано, что FXII способствует дифференцировке наивных Т-хелперных (Th) клеток в клетки Th17-типа [44]. Активированный FXII инициирует внутренний путь коагуляции и системы комплемента, приводит к расщеплению и таким образом активизации плазменного калликреина, запускает образование фибрина посредством активации фактора XI и активирует путь комплемента [45].

Уровни D-димера, высокочувствительного сердечного тропонина I, сывороточного ферритина, лактатдегидрогеназы и ИЛ-6 увеличивались по мере усугубления тяжести заболевания [46]. Было зарегистрировано резкое предсмертное повышение уровня D-димера, что отражает воспалительный и прокоагулянтный статус COVID-19 [43].

Уровень антитромбина у пациентов с COVID-19 был ниже, чем в контрольной группе (р < 0,001). Уровень D-димера, продуктов деградации фибрина (англ.: fibrin degradation products, FDP) и фибриногена во всех случаях SARS-CoV-2 были существенно выше, чем у здоровых людей [47]. При этом значения D-димера и FDP у пациентов с тяжелой инфекцией SARS-CoV-2 были выше, чем у пациентов с более легкими формами [47]. По сравнению со здоровыми людьми активность протромбинового времени была ниже у пациентов с SARS-CoV-2 [47]. Тромбиновое время у критических пациентов с SARS-CoV-2 также было короче, чем в контрольной группе [47]. Функция свертывания крови у пациентов с SARS-CoV-2 значительно нарушена по сравнению со здоровыми людьми, но мониторинг значений D-димера и FDP может быть полезен для раннего выявления тяжелых случаев [47].

Повышенные уровни D-димеров в крови предполагают активацию эндотелия [48]. Рецептор урокиназного активатора плазминогена (англ.: soluble urokinase plasminogen activator receptor, suPAR), который связан с эндотелием, может расщепляться на ранних стадиях заболевания, что приводит к увеличению количества его растворимого аналога [48].

Известно, что тучные клетки синтезируют различные профиброзные факторы, включая триптазу, химазу, гистамин, лейкотриены, ренин и TGF-β1 [49, 50]. Наша команда исследователей показала измененное распределение тучных клеток и их активацию в пораженных тканях легких у пациентов с COVID-19 с различными стадиями альвеолярного повреждения [51]. Если принимать во внимание возможность продукции TGF-β1 тучными клетками при экспрессии ими некоторых протеаз, например химазы, представляется интересным изучение профиля тучных клеток больных COVID-19 и рассмотрение их в качестве таргетных мишеней при лечении как самого коронавирусного заболевания, так и его последствий. На рисунке 1 представлена роль TGF-β в патогенезе фиброза легкого при COVID-19 и постковидном синдроме.

 

Рис. 1. Роль TGF-β в патогенезе фиброза легкого при COVID-19 и постковидном синдроме (авторская схема, модифицирована по [27])

Пояснение: Вирус SARS-CoV-2 вызывает цитокиновый шторм, что приводит к выработке и секреции большого количества латентного и активного трансформирующего фактора роста-β в легких, который вызывает фиброз ткани и ухудшение функции легких. TGF-β продуцируется эозинофилами, макрофагами, Т-клетками и тучными клетками. При развитии COVID-19 и постковидного синдрома наблюдается повышение TGF-β, приводящее к увеличению профибротической активности миофибробластов и диффузному повреждению. На схеме представлена (собственное наблюдение) фотография посмертного гистологического препарата лёгких человека с тяжелой степенью COVID-19, на котором выявляются волокна соединительной ткани (синий цвет) при окрашивании по методу ПикроМаллори [47]. Кроме того, TGF-β стимулирует выработку фактора FXII, инициирующего внутренний путь коагуляции и системы комплемента, что приводит к тромбоэмболическим осложнениям.

Примечания: COVID-19 — Coronavirus Disease 2019 (коронавирусная болезнь 2019 г.), FXII — factor XII (фактор XII, Хагемана), SARS-CoV-2 — Severe Acute Respiratory Syndrome-related Coronavirus 2 (коронавирус 2, связанный с тяжелым острым респираторным синдромом), TGF-β — тransforming growth factor β (трансформирующий фактор роста β).

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Как следует из представленного материала трансформирующий фактор роста β является основой патогенеза постковидного синдрома, его сверхэкспрессия приводит к длительному состоянию иммуносупрессии и фиброзу, также трансформирующий фактор роста β участвует в патогенезе опухолей, заболеваний дыхательной системы, таких как хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма.

Трансформирующий фактор роста β играет важную роль в большинстве клеточных биологических процессов, что приводит к ремоделированию структур дыхательных путей, также он участвует в изменениях эпителия, субэпителиальном фиброзе, ремоделировании гладкой мускулатуры дыхательных путей и микрососудистых изменениях. Трансформирующий фактор роста β контролирует развитие и функции врожденной иммунной системы путем ингибирования естественных клеток-киллеров и регулирует пролиферацию макрофагов и гранулоцитов, действует как супрессор опухоли, ингибируя пролиферацию и индуцируя апоптоз на ранних стадиях онкогенеза.

Селективное воздействие на иммуносупрессивную активность трансформирующего фактора роста β может быть предложено как терапевтическое вмешательство для улучшения клинического ответа на стандартные методы лечения при раке легких. Трансформирующий фактор роста β также можно рассматривать как диагностический маркер и фармакологическую мишень при лечении ряда патологических состояний. Трансформирующий фактор роста β может оказаться надежным биомаркером для выявления пациентов с тяжелой и средней степенью тяжести течения коронавирусной болезни 2019 г.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов: Будневский А. В., Авдеев С. Н., Овсянников Е. С. — концепция и дизайн исследования, редактирование; Шишкина В. В., Алексеева Н. Г., Первеева И. М., Китоян А. Г., Антакова Л. Н., Юрченко А. С. — подбор литературных источников, анализ данных, написание текста. Авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

×

Об авторах

Андрей Валериевич Будневский

Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко

Email: budnev@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-1171-2746
SPIN-код: 7381-0612

д.м.н., профессор

Россия, Воронеж

Сергей Николаевич Авдеев

Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Email: serg_avdeev@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-5999-2150
SPIN-код: 1645-5524

д.м.н., профессор, академик РАН

Россия, Москва

Евгений Сергеевич Овсянников

Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко

Email: ovses@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8545-6255
SPIN-код: 7999-0433

д.м.н., доцент

Россия, Воронеж

Виктория Викторовна Шишкина

Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко

Email: 4128069@gmail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9185-4578
SPIN-код: 9339-7794

к.м.н.

Россия, Воронеж

Надежда Геннадиевна Алексеева

Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко

Автор, ответственный за переписку.
Email: nadya.alekseva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3357-9384
SPIN-код: 2284-2725
Россия, Воронеж

Инна Mихайловна Первеева

Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко; Воронежская областная клиническая больница №1

Email: perveeva.inna@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5712-9302
SPIN-код: 5995-6533

 к.м.н.

Россия, Воронеж; Воронеж

Аваг Гнуниович Китоян

Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко

Email: kitoyan9812@gmail.com
ORCID iD: 0009-0003-7869-5519
SPIN-код: 6865-4727
Россия, Воронеж

Любовь Николаевна Антакова

Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко

Email: tsvn@bk.ru
ORCID iD: 0000-0001-5212-1005
SPIN-код: 3936-3381

к.б.н.

Россия, Воронеж

Анастасия Сергеевна Юрченко

Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко

Email: yurch.01@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0880-5562
SPIN-код: 3045-5502
Россия, Воронеж

Список литературы

  1. Oronsky B., Larson C., Hammond T.C., et al. A Review of Persistent Post-COVID Syndrome (PPCS) // Clin. Rev. Allergy Immunol. 2023. Vol. 64, No. 1. P. 66–74. doi: 10.1007/s12016-021-08848-3
  2. Walkey A.J., Summer R., Ho V., et al. Acute respiratory distress syndrome: epidemiology and management approaches // Clin. Epidemiol. 2012. Vol. 4. P. 159–169. doi: 10.2147/clep.s28800
  3. Williams A.E., Chambers R.C. The mercurial nature of neutrophils: still an enigma in ARDS? // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2014. Vol. 306, No. 3. P. L217–L230. doi: 10.1152/ajplung.00311.2013
  4. Burnham E.L., Janssen W.J., Riches D.W., et al. The fibroproliferative response in acute respiratory distress syndrome: mechanisms and clinical significance // Eur. Respir. J. 2014. Vol. 43, No. 1. P. 276–285. doi: 10.1183/09031936.00196412
  5. Wismans L.V., Lopuhaä B., de Koning W., et al. Increase of mast cells in COVID-19 pneumonia may contribute to pulmonary fibrosis and thrombosis // Histopathology. 2023. Vol. 82, No. 3. Р. 407–419. doi: 10.1111/his.14838
  6. David C.J., Massagué J. Contextual determinants of TGFβ action in development, immunity and cancer // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2018. Vol. 19, No. 7. P. 419–435. doi: 10.1038/s41580-018-0007-0
  7. Saito A., Horie M., Nagase T. TGF-β Signaling in Lung Health and Disease // Int. J. Mol. Sci. 2018. Vol. 19, No. 8. P. 2460. doi: 10.3390/ijms19082460
  8. Shi M., Zhu J., Wang R., et al. Latent TGF-β structure and activation // Nature. 2011. Vol. 474, No. 7351. P. 343–349. doi: 10.1038/nature10152
  9. Gordon K.J., Blobe G.C. Role of transforming growth factor-beta superfamily signaling pathways in human disease // Biochim. Biophys. Acta. 2008. Vol. 1782, No. 4. P. 197–228. doi: 10.1016/j.bbadis.2008.01.006
  10. Kanzaki T., Olofsson A., Morén A., et al. TGF-beta 1 binding protein: A component of the large latent complex of TGF-beta 1 with multiple repeat sequences // Cell. 1990. Vol. 61, No. 6. P. 1051–1061. doi: 10.1016/0092-8674(90)90069-q
  11. Minton K. Extracellular matrix: Preconditioning the ECM for fibrosis // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2014. Vol. 15, No. 12. P. 766–767. doi: 10.1038/nrm3906
  12. Xu P., Liu J., Derynck R. Post-translational regulation of TGF-β receptor and Smad signaling // FEBS Lett. 2012. Vol. 586, No. 14. P. 1871–1884. doi: 10.1016/j.febslet.2012.05.010
  13. Massagué J. TGFβ signalling in context // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2012. Vol. 13, No. 10. P. 616–630. doi: 10.1038/nrm3434
  14. Muppala S., Xiao R., Krukovets I., et al. Thrombospondin-4 mediates TGF-β-induced angiogenesis // Oncogene. 2017. Vol. 36, No. 36. P. 5189–5198. doi: 10.1038/onc.2017.140
  15. Robertson I.B., Horiguchi M., Zilberberg L., et al. Latent TGF-β-binding proteins // Matrix Biol. 2015. Vol. 47. P. 44–53. doi: 10.1016/j.matbio.2015.05.005
  16. Moustakas A., Heldin C.–H. Non-Smad TGF-beta signals // J. Cell Sci. 2005. Vol. 118, Pt. 16. P. 3573–3584. doi: 10.1242/jcs.02554
  17. Galvão F. Jr., Grokoski K.C., da Silva B.B., et al. The amyloid precursor protein (APP) processing as a biological link between Alzheimer's disease and cancer // Ageing Res. Rev. 2019. Vol. 49. P. 83–91. doi: 10.1016/j.arr.2018.11.007
  18. Johnson H.E., Toettcher J.E. Signaling Dynamics Control Cell Fate in the Early Drosophila Embryo // Dev. Cell. 2019. Vol. 48, № 3. P. 361–370.e3. doi: 10.1016/j.devcel.2019.01.009
  19. Böhmer R.M. IL-3-dependent early erythropoiesis is stimulated by autocrine transforming growth factor beta // Stem Cells. 2004. Vol. 22, No. 2. P. 216–224. doi: 10.1634/stemcells.22-2-216
  20. Jinnin M., Ihn H., Tamaki K. Characterization of SIS3, a novel specific inhibitor of Smad3, and its effect on transforming growth factor-beta1-induced extracellular matrix expression // Mol. Pharmacol. 2006. Vol. 69, No. 2. P. 597–607. doi: 10.1124/mol.105.017483
  21. Ota K., Quint P., Weivoda M.M., et al. Transforming growth factor beta 1 induces CXCL16 and leukemia inhibitory factor expression in osteoclasts to modulate migration of osteoblast progenitors // Bone. 2013. Vol. 57, No. 1. P. 68–75. doi: 10.1016/j.bone.2013.07.023
  22. Batra V., Musani A.I., Hastie A.T., et al. Bronchoalveolar lavage fluid concentrations of transforming growth factor (TGF)-beta1, TGF-beta2, interleukin (IL)-4 and IL-13 after segmental allergen challenge and their effects on alpha-smooth muscle actin and collagen III synthesis by primary human lung fibroblasts // Clin. Exp. Allergy. 2004. Vol. 34, No. 3. P. 437–444. doi: 10.1111/j.1365-2222.2004.01885.x
  23. Chiang C.–H., Chuang C.–H., Liu S.–L. Transforming growth factor-β1 and tumor necrosis factor-α are associated with clinical severity and airflow limitation of COPD in an additive manner // Lung. 2014. Vol. 192, No. 1. P. 95–102. doi: 10.1007/s00408-013-9520-2
  24. Hinz B. The extracellular matrix and transforming growth factor-β1: Tale of a strained relationship // Matrix Biol. 2015. Vol. 47. P. 54–65. doi: 10.1016/j.matbio.2015.05.006
  25. Brown S.D., Baxter K.M., Stephenson S.T., et al. Airway TGF-β1 and oxidant stress in children with severe asthma: association with airflow limitation // J. Allergy Clin. Immunol. 2012. Vol. 129, No. 2. P. 388–396.e1-8. doi: 10.1016/j.jaci.2011.11.037
  26. Harris W.T., Muhlebach M.S., Oster R.A., et al. Transforming growth factor-beta(1) in bronchoalveolar lavage fluid from children with cystic fibrosis // Pediatr. Pulmonol. 2009. Vol. 44, No. 11. P. 1057–1064. doi: 10.1002/ppul.21079
  27. Thomas B.J., Kan-O K., Loveland K.L., et al. In the Shadow of Fibrosis: Innate Immune Suppression Mediated by Transforming Growth Factor-β // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2016. Vol. 55, No. 6. P. 759–766. doi: 10.1165/rcmb.2016-0248ps
  28. Matsumoto K., Inoue H. Viral infections in asthma and COPD // Respir. Investig. 2014. Vol. 52, No. 2. P. 92–100. doi: 10.1016/j.resinv.2013.08.005
  29. Xia Y.C., Radwan A., Keenan C.R., et al. Glucocorticoid Insensitivity in Virally Infected Airway Epithelial Cells Is Dependent on Transforming Growth Factor-β Activity // PLoS Pathog. 2017. Vol. 13, No. 1. P. e1006138. doi: 10.1371/journal.ppat.1006138
  30. Korkut A., Zaidi S., Kanchi R.S., et al. A Pan-Cancer Analysis Reveals High-Frequency Genetic Alterations in Mediators of Signaling by the TGF-β Superfamily // Cell Syst. 2018. Vol. 7, No. 4. P. 422–437.e7. doi: 10.1016/j.cels.2018.08.010
  31. Cortez V.S., Ulland T.K., Cervantes–Barragan L., et al. SMAD4 impedes the conversion of NK cells into ILC1-like cells by curtailing non-canonical TGF-β signaling // Nat. Immunol. 2017. Vol. 18, No. 9. P. 995–1003. doi: 10.1038/ni.3809
  32. Wang Y., Chu J., Yi P., et al. SMAD4 promotes TGF-β-independent NK cell homeostasis and maturation and antitumor immunity // J. Clin. Invest. 2018. Vol. 128, No. 11. P. 5123–5136. doi: 10.1172/jci121227
  33. Frey B., Rückert M., Deloch L., et al. Immunomodulation by ionizing radiation-impact for design of radio-immunotherapies and for treatment of inflammatory diseases // Immunol. Rev. 2017. V ol. 280, No. 1. P. 231–248. doi: 10.1111/imr.12572
  34. Wang E.–Y., Chen H., Sun B.–Q., et al. Serum levels of the IgA isotype switch factor TGF-β1 are elevated in patients with COVID-19 // FEBS Lett. 2021. Vol. 595, No. 13. P. 1819–1824. doi: 10.1002/1873-3468.14104
  35. Chen W. A potential treatment of COVID-19 with TGF-β blockade // Int. J. Biol. Sci. 2020. Vol. 16, No. 11. P. 1954–1955. doi: 10.7150/ijbs.46891
  36. Budnevsky A.V., Ovsyannikov E.S., Shishkina V.V., et al. Possible Unexplored Aspects of COVID-19 Pathogenesis: The Role of Carboxypeptidase A3 // International Journal of Biomedicine. 2022. Vol. 12, No. 2. P. 179–182. doi: 10.21103/Article12(2)_RA1
  37. Budnevsky A.V., Ovsyannikov E.S., Tokmachev R.E., et al. The role of mast cells in the pathogenesis of COVID-19 // Pakistan Journal of Medical & Health Sciences. 2022. Vol. 16, No. 06. P. 422–424. doi: 10.53350/pjmhs22166422
  38. Delpino M.V., Quarleri J. SARS-CoV-2 Pathogenesis: Imbalance in the Renin-Angiotensin System Favors Lung Fibrosis // Front. Cell. Infect. Microbiol. 2020. Vol. 10. P. 340. doi: 10.3389/fcimb.2020.00340
  39. Ongchai S., Somnoo O., Kongdang P., et al. TGF-β1 upregulates the expression of hyaluronan synthase 2 and hyaluronan synthesis in culture models of equine articular chondrocytes // J. Vet. Sci. 2018. Vol. 19, No. 6. P. 735–743. doi: 10.4142/jvs.2018.19.6.735
  40. Shi Y., Wang Y., Shao C., et al. COVID-19 infection: the perspectives on immune responses // Cell Death Differ. 2020. Vol. 27, No. 5. P. 1451–1454. doi: 10.1038/s41418-020-0530-3
  41. Debuc B., Smadja D.M. Is COVID-19 a New Hematologic Disease? // Stem Cell Rev. Rep. 2021. Vol. 17, No. 1. P. 4–8. doi: 10.1007/s12015-020-09987-4
  42. Magro C., Mulvey J.J., Berlin D., et al. Complement associated microvascular injury and thrombosis in the pathogenesis of severe COVID-19 infection: A report of five cases // Transl. Res. 2020. Vol. 220. P. 1–13. doi: 10.1016/j.trsl.2020.04.007
  43. Lodigiani C., Iapichino G., Carenzo L., et al. Venous and arterial thromboembolic complications in COVID-19 patients admitted to an academic hospital in Milan, Italy // Thromb. Res. 2020. Vol. 191. P. 9–14. doi: 10.1016/j.thromres.2020.04.024
  44. Renné T., Stavrou E.X. Roles of Factor XII in Innate Immunity // Front. Immunol. 2019. Vol. 10. P. 2011. doi: 10.3389/fimmu.2019.02011
  45. Göbel K., Eichler S., Wiendl H., et al. The Coagulation Factors Fibrinogen, Thrombin, and Factor XII in Inflammatory Disorders — A Systematic Review // Front. Immunol. 2018. Vol. 9. P. 1731. doi: 10.3389/fimmu.2018.01731
  46. Zhou F., Yu T., Du R., et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study // Lancet. 2020. Vol. 395, No. 10229. P. 1054–1062. doi: 10.1016/s0140-6736(20)30566-3
  47. Han H., Yang L., Liu R., et al. Prominent changes in blood coagulation of patients with SARS-CoV-2 infection // Clin. Chem. Lab. Med. 2020. Vol. 58, No. 7. P. 1116–1120. doi: 10.1515/cclm-2020-0188
  48. Rovina N., Akinosoglou K., Eugen–Olsen J., et al. Soluble urokinase plasminogen activator receptor (suPAR) as an early predictor of severe respiratory failure in patients with COVID-19 pneumonia // Crit. Care. 2020. Vol. 24, No. 1. P. 187. doi: 10.1186/s13054-020-02897-4
  49. Overed–Sayer C., Rapley L., Mustelin T., et al. Are mast cells instrumental for fibrotic diseases? // Front. Pharmacol. 2014. Vol. 4. P. 174. doi: 10.3389/fphar.2013.00174
  50. Будневский А.В., Авдеев С.Н., Овсянников Е.С., и др. Роль тучных клеток и их протеаз в поражении легких у пациентов с COVID-19 // Пульмонология. 2023. Т. 33, № 1. С. 17–26. doi: 10.18093/0869-0189-2023-33-1-17-26
  51. Budnevsky A.V., Avdeev S.N., Kosanovic D., et al. Role of mast cells in the pathogenesis of severe lung damage in COVID-19 patients // Respir. Res. 2022. Vol. 23, No. 1. P. 371. doi: 10.1186/s12931022-02284-3

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Роль TGF-β в патогенезе фиброза легкого при COVID-19 и постковидном синдроме (авторская схема, модифицирована по [27])

Скачать (78KB)
Метаданные

© Эко-Вектор, 2024

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-76803 от 24 сентября 2019 года. 


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах