Genetic predictors of an unfavorable course of obliterating atherosclerosis of lower limb arteries

Roman E. Kalinin; Калинин Роман Евгеньевич; Igor A. Suchkov; Сучков Игорь Александрович; Artem A. Chobanyan; Чобанян Артём Александрович; Aleksandr A. Nikiforov; Никифоров Александр Алексеевич; Evgenia I. Shumskaya; Шумская Евгения Игоревна

doi:10.17816/PAVLOVJ65383

Генетические предикторы неблагоприятного течения облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей

Авторы: Калинин Р.Е.¹, Сучков И.А.¹, Чобанян А.А.¹, Никифоров А.А.¹, Шумская Е.И.¹
Учреждения:
1. Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова
Выпуск: Том 29, № 2 (2021)
Страницы: 251-256
Раздел: Оригинальные исследования
Статья получена: 26.04.2021
Статья одобрена: 18.05.2021
Статья опубликована: 22.07.2021
URL: https://journals.eco-vector.com/pavlovj/article/view/65383
DOI: https://doi.org/10.17816/PAVLOVJ65383
ID: 65383

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ
Доступ закрыт

Доступ предоставлен
Доступ закрыт

Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

Цель. Определение влияния полиморфизма –250G>A в гене LIPC и –1607insG в гене MMP-1 на течение облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей (ОААНК).

Материалы и методы. В исследовании приняли участие 76 человек. В I группу (n = 34) были включены пациенты с неблагоприятным (прогрессирующим) типом течения ОААНК, у которых развилась критическая ишемия нижних конечностей в течение 5 лет от начала заболевания. Во II группу (n = 34) включались пациенты с условно благоприятным (не прогрессирующим) типом течения, у которых в течение 5 лет от начала заболевания критическая ишемия нижних конечностей не развивалась, а степень хронической ишемии не прогрессировала. В качестве контрольной группы (n = 8) были включены здоровые добровольцы без признаков атеросклероза во всех сосудистых бассейнах. Пациентам проводилось генотипирование полиморфизмов LIPC-250G>A и MMP-1-1607insG. Оценивалось различие наблюдаемых и ожидаемых частот по критерию χ2 Пирсона с поправкой на правдоподобие.

Результаты. При исследовании полиморфизма –250G>A гена LIPC выявлены статистически значимые (p = 0,013) различия наблюдаемых и ожидаемых частот при сравнении групп пациентов с ОААНК и здоровых добровольцев. При оценке I и II группы также выявлены различия наблюдаемых и ожидаемых частот (р = 0,004). Гетерозиготное носительство (генотип GA) ассоциируется с повышенным риском развития неблагоприятного течения ОААНК. Отношение рисков = 2,133 с 95% доверительным интервалом 1,214–3,748. При анализе полиморфизма -1607insG гена MMP1 получены статистически незначимые данные как при сравнении I и II групп (р = 0,128), так и при сравнении групп пациентов с ОААНК со здоровыми добровольцами (р = 0,38).

Выводы. Гетерозиготное носительство LIPC –250G>A ассоциируется с повышенным риском развития неблагоприятного типа течения ОААНК. Исследование данного полиморфизма может быть использовано у пациентов с впервые выявленным атеросклерозом артерий нижних конечностей с целью определения прогноза течения заболевания, особенно у молодых пациентов с ранней манифестацией и у лиц с отягощенным наследственным анамнезом. Полиморфизм –1607insG гена MMP1 не продемонстрировал влияния на течение ОААНК.

Ключевые слова

атеросклероз, критическая ишемия, прогнозирование течения заболевания, генетические предикторы, полиморфизм, LIPC-250G>A, MMP-1-1607insG

Полный текст

Облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей (ОААНК) является тяжелым, многофакторным заболеванием, в ряде случаев с неблагоприятным исходом — развитием критической ишемии и ампутацией конечности. Совершенствование реконструктивно-восстановительных операций, прогресс эндоваскулярных технологий в подавляющем большинстве случаев позволяет разрешить ишемию. Однако, проблема прогрессирования атеросклероза как системного заболевания остается нерешенной [1].

В своем клиническом течении ОААНК достаточно разнообразен: в ряде случаев заболевание протекает бессимптомно, что существенно затрудняет своевременность выявления. Перемежающаяся хромота — наиболее распространенное проявление заболевания, которое можно считать условно благоприятным типом течения. Развитие же критической ишемии нижних конечностей (КИНК) является неблагоприятным предиктором, как для сохранения конечности, так и для жизни пациента [2]. Риск смерти у пациентов с КИНК составляет 25%, а риск высокой ампутации в первый год развития КИНК несмотря на получение адекватной ангиохирургической помощи достигает 30% [3]. Также стоит считать неблагоприятным типом течения ОААНК развитие острой артериальной непроходимости с клиникой острой ишемии конечности.

С точки зрения долгосрочного прогнозирования течения любых заболеваний наиболее актуальными являются генетические исследования [4]. На сегодняшний день в данной области проделан огромный шаг вперед, однако тест-систем для прогнозирования течения ОААНК не существует.

Исследования полиморфизма –250G>A гена печеночной липазы (LIPC) показали взаимосвязь с повышенным уровнем инсулина, липопротеидов низкой и очень низкой плотности, что является, в свою очередь, фактором риска развития и прогрессирования атеросклероза [5]. E. A. Vil'ms, et al. (2012) зарегистрировали нарушения липидного обмена у мужчин, ассоциированные с носительством аллеля А данного полиморфизма [6]. P. Valdivielso, et al. (2007) было отмечено, что патологический аллель А полиморфизма –250G>A гена LIPC является предрасполагающим фактором развития ОААНК у пациентов с сахарным диабетом [7].

Длительное время изучается влияние на течение различных заболеваний матриксных металлопротеиназ, относящихся к семейству коллагеназ. Публикаций посвящены влиянию данных ферментов на состояние соединительной ткани [8, 9]. Имеются данные об их разрушающем воздействии на фиброзную покрышку атеросклеротических бляшек, приводящем к её разрыву, следовательно, тромбозу артерии с развитием клиники острого коронарного синдрома [10]. В работе Д. Е. Иванощука, и др. (2018) было определено повышение концентрации ММР-1 в нестабильных атеросклеротических бляшках [11]. Анализ литературы показал, что полиморфизм –1607insG гена MMP-1 ранее не изучался в проекции ОААНК.

Цель — изучение влияния полиморфизма 250G>A в гене LIPC и 1607insG в гене MMP-1 на течение облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование проводилось на клинических базах кафедры сердечно-сосудистой, рентгенэндоваскулярной, оперативной хирургии и топографической анатомии ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России. Лабораторная часть исследования выполнена на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова Минздрава России. Исследование одобрено Локальным этическим комитетом ФГБOУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова Минздрава России.

В исследовании приняли участие 76 человек.

В I группу (n = 34) были включены пациенты с неблагоприятным (прогрессирующим) типом течения ОААНК, у которых развилась КИНК в течение 5 лет от начала заболевания.

Во II группу (n = 34) включались пациенты с условно благоприятным (не прогрессирующим) типом течения, у которых в течение 5 лет от начала заболевания КИНК не развивалась, а степень хронической ишемии не прогрессировала.

В качестве контрольной группы (n = 8) в исследование были включены здоровые добровольцы без признаков атеросклероза во всех сосудистых бассейнах.

Исследуемым пациентам были проведены следующие диагностические исследования: ультразвуковая допплерография с определением лодыжечно-плечевого индекса, ультразвуковое дуплексное сканирование артерий нижних конечностей и брахиоцефальных артерий, ангиография (по показаниям). Лечение пациентов осуществлялось согласно Национальным рекомендациям по диагностике и лечению заболеваний артерий нижних конечностей 2019 г. [12]. Характеристика пациентов по уровню окклюзионно-стенотического поражения артерий нижних конечностей представлена в таблице 1.

Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась на программном обеспечении Statistica 13.0 (Stat Soft Inc., США). Оценивались: различие наблюдаемых и ожидаемых частот по критерию χ2 Пирсона с поправкой на правдоподобие, Критерий Крамера V, относительный риск (ОР), 95% доверительный интервал (ДИ) для ОР. Критический уровень статистической значимости различия сравниваемых показателей принимался p < 0,05.

Таблица 1. Характеристика исследуемых пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей по уровню окклюзионно-стенотического поражения артерий нижних конечностей, n (доля в группе)

Уровень поражения артериального русла нижних конечностей	Аорто-подвздошный сегмент	Подвздошно-бедренный сегмент	Бедренно-подколенный сегмент
I группа (n = 34)	3 (0,09)	8 (0,24)	23 (0,68)
II группа (n = 34)	4 (0,12)	9 (0,26)	21 (0,62)
Всего	7 (0,10)	17 (0,25)	44 (0,65)

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При анализе полиморфизма –1607insG гена MMP-1, различия наблюдаемых и ожидаемых частот по критерию χ2 Пирсона с поправкой на правдоподобие оказались статистически незначимы, как при сравнении I и II групп (р = 0,128), так и при сравнении I и II групп в совокупности (n = 68) со здоровыми добровольцами (р = 0,38, табл. 2).

При анализе полиморфизма –250 G>A гена LIPC выявлены статистически значимые различия наблюдаемых и ожидаемых частот при сравнении групп пациентов с ОААНК и здоровых добровольцев по критерию χ2 Пирсона с поправкой на правдоподобие (p = 0,013, табл. 3); связь по критерию Крамера V положительная (+0,335). При оценке I и II группы по критерию χ2 Пирсона также выявлены значимые различия наблюдаемых и ожидаемых частот (р = 0,004, табл. 3); связь по критерию Фи положительная (+0,354).

Таблица 2. Частота распределения генотипов MMP1-1607insG в исследуемых группах, n (доля в группе)

Исследуемая группа	Пациентов в группе с генотипом			p
Исследуемая группа	1G/1G	1G/2G	2G/2G	p
I группа (n = 34)	6 (0,18)	22 (0,65)	6 (0,18)	0,128¹
II группа (n = 34))	12 (0,35)	14 (0,41)	8 (0,24)	0,128¹
Контрольная группа (n = 8)	2 (0,25)	4 (0,50)	2 (0,25)	0,38²

Примечания: ¹— статистическая значимость различий между группами I и II, ²— статистическая значимость различий между группами I и II в совокупности (n = 68) со здоровыми добровольцами

Таблица 3. Частота распределения генотипов LIPC –250 G>A в исследуемых группах, n (доля в группе)

Исследуемая группа	Пациентов в группе с генотипом			p
Исследуемая группа	GG	GA	AA	p
I группа (n = 34)	10 (0,29)	24 (0,71)	0	0,004^1,2
II группа (n = 34))	22 (0,65)	12 (0,35)	0	0,004^1,2
Контрольная группа (n = 8)	4 (0,50)	4 (0,50)	0	0,013³

Примечания: ¹— ОР = 2,133, 95% ДИ 1,214-3,748, ² — статистическая значимость различий между группами I и II, ³ — статистическая значимость различий между группами I и II в совокупности (n = 68) со здоровыми добровольцами

Переходя к обсуждению полученных данных необходимо отметить, что по данным Y. Chahirou, et al. (2018), печеночная липаза — ключевой фермент в метаболизме липопротеидов высокой плотности — также принимает участие в образовании более атерогенной фракции — липопротеидов низкой плотности [13].

В литературе описана взаимосвязь полиморфизма –250G>A и развития инсулинорезистентности и повышения уровня инсулина, что является еще одним важным фактором риска развития и прогрессирования атеросклероза [6, 14]. В работе W. Bakker, et al. (2009), посвященной определению роли гипергликемии, инсулинорезистентности и ожирения в развитии дисфункции эндотелия, было показано, что снижение активности печеночной липазы может приводить к прогрессированию атеросклеротического процесса [15]. Данный факт подтверждают результаты нашего исследования — у пациентов с неблагоприятным типом течения ОААНК (I группа) превалировало носительство патологического аллеля А в полиморфизме –250 G>A гена LIPC.

Более раннее исследование P. Valdivielso, et al. (2008), посвященное данному полиморфизму, показало снижение активности печеночной липазы у лиц с сахарным диабетом и носительством аллеля А, однако, у лиц без диабета данный факт не изучался [7]. Гетерозиготное носительство (генотип GA) ассоциируется с повышенным риском развития неблагоприятного течения ОААНК (по нашим данным, ОР = 2,133 с 95% ДИ 1,214–3,748).

Гомозигота по первой аллели (генотип GG) является нормой. Согласно результатам нашего исследования, данный генотип достоверно чаще встречался у пациентов с условно благоприятным течением ОААНК (II группа).

ВЫВОДЫ

Гетерозиготное носительство LIPC –250 G>A ассоциируется с повышенным риском развития неблагоприятного типа течения облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей. Полагаем, что исследование данного полиморфизма может быть использовано у пациентов с впервые выявленным атеросклерозом артерий нижних конечностей с целью определения прогноза течения заболевания, особенно у молодых пациентов с ранней манифестацией и у лиц с отягощенным наследственным анамнезом.
Полиморфизм –1607insG гена MMP1 достоверно не оказывает влияния на течение облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Бюджет Рязанского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов: Калинин Р.Е., Сучков И.А. — концепция и дизайн исследования, редактирование, Никифоров А.А., Шумская Е.И. — выполнение генетического исследования и анализ результатов, Чобанян А.А. — анализ литературных источников, сбор и обработка клинических данных, статистическая обработка, написание текста.