Роль протеаз тучных клеток в поражении сердца при новой коронавирусной инфекции

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Тучные клетки (ТК) — это многофункциональные эффекторные клетки врожденного иммунитета, происходящие из полипотентных ТК-коммитированных CD34⁺-стволовых клеток костного мозга, мигрирующих далее в периферическую кровь и большинство экстрамедуллярных органов для последующей дифференцировки и специализации в тканях–мишенях под влиянием факторов роста и цитокинов [1]. ТК играют ключевую роль в иммуновоспалительных реакциях, действуя как важные регуляторы иммунного ответа. Их основная функция заключается в выработке и секреции множества биологически активных веществ, которые влияют на деятельность различных иммунных клеток. Эти медиаторы могут оказывать как провоспалительное, так и противовоспалительное действие, что делает ТК важными компонентами инициации воспалительной реакции, а также ее контроля [2].

Секретируемые ТК медиаторы можно разделить на 3 основных класса:

Первый класс — это медиаторы, которые уже предварительно сформированы и хранятся в цитоплазматических гранулах (например, гистамин, серотонин, некоторые протеазы). Они могут быстро высвобождаться в ответ на различные стимулы, например, при аллергической реакции или повреждении тканей.

Второй класс — это липидные медиаторы, которые образуются из мембранных липидов (например, простагландины, лейкотриены) и синтезируются в процессе активации клеток. Данные медиаторы играют важную роль в регуляции сосудистой проницаемости, привлечении иммунных клеток к месту воспаления и усилении боли.

Третий класс — это неосинтезируемые медиаторы, которые образуются в ответ на активацию рецепторов ТК различными стимулами, такими как аллергены, чужеродные микроорганизмы или травмы, например интерлейкины (ИЛ) [1, 2].

При коронавирусной инфекции 2019 года (англ.: CoronaVirus Disease-19, COVID-19) возникает избыточная активация ТК, вырабатывающих большое количество провоспалительных цитокинов, которые помимо повреждения легочной паренхимы могут оказывать влияние и на другие органы и системы, в том числе на сердце. В ретроспективном исследовании, проведенном в Китае, у 19,7% из 416 пациентов с COVID-19 были обнаружены признаки повреждения миокарда, а смертность пациентов с повреждением миокарда составила 51,2%, в то время как у пациентов без повреждения миокарда она составила 4,5% [3].

Цель — на основании анализа актуальных литературных источников определить механизмы действия протеаз тучных клеток в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений коронавирусной инфекции 2019 года.

Проведен систематический литературный поиск, включавший в себя оригинальные исследования и литературные обзоры на русском и английском языках, посвященные поражению миокарда при COVID-19, в том числе роли протеаз ТК в развитии сердечно-сосудистых осложнений. Использовались электронно-поисковая система PubMed и научная электронная библиотека eLibrary.ru.

Первичный поиск статей осуществлялся по ключевым словам: «COVID-19», «тучные клетки» (англ.: mast cells) и «сердце» (англ.: heart). В соответствии с данными критериями, за период с 2013 по 2024 годы было идентифицировано и отобрано для изучения 224 статьи. Также в анализе использованы две статьи, опубликованные до 2019 года (год выявления новой коронавирусной инфекции), напрямую не связанные с данным заболеванием, однако позволяющие выявить некоторые закономерности в патогенезе поражения сердца при COVID-19.

При изучении резюме выбранных статей было исключено 73 публикации из PubMed и 23 публикации из eLibrary.ru, не связанные с темой данного систематического литературного обзора.

После детального анализа полного текста пуб-ликаций было исключено еще 89 статей. Например, в 7 статьях исследовалось влияние ТК на развитие ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, острого коронарного синдрома у пациентов без COVID-19. В двух клинических исследованиях был слишком маленький объем выборки (< 30), а в четырех публикациях был закрыт полный доступ к полученным результатам.

В итоге, в анализ было включено 39 исследований.

Роль тучных клеток в иммуновоспалительных реакциях, включая COVID-19

Механизм формирования избыточного системного воспалительного ответа на вирусную инфекцию SARS-CoV-2 представлен на рисунке 1.

 

Рис. 1. Механизм формирования избыточного системного воспалительного ответа на вирусную инфекцию SARS-CoV-2: АПФ-2 — ангиотензинпревращающий фермент 2-го типа, SARS-CoV-2 — коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома 2 (Severe Acute Respiratory Syndrome-related Coronavirus 2), TMPRSS2 — трансмембранная сериновая протеаза 2-го типа (Transmembrane Protease, Serine 2), ТК — тучная клетка.

Fig. 1. Mechanism of formation of excessive systemic inflammatory response to SARS-CoV-2 viral infection: ACE-2 — type 2 angiotensin-converting enzyme, SARS-CoV-2 — Severe Acute Respiratory Syndrome-Related CoronaVirus 2, TMPRSS2 — Transmembrane Protease, Serine 2, MC — mast cell.

 

В ТК находится большое количество внутригранулярных протеаз, которые могут составлять до 35% общего клеточного белка клетки. Их абсолютное большинство принадлежит к семейству эндопептидаз, которые связаны с сериновыми протеазами, родственными химотрипсину [1]. Протеазы ТК, играющие наиболее значимую роль в патогенезе COVID-19: триптаза, химаза, карбоксипептидаза А3, каспаза 3 [2].

Триптаза (по классификации ферментов (КФ) 3.4.21.59) представляет собой нейтральную сериновую протеазу с трипсиноподобной специфичностью, гидролизирующую пептидные связи на карбоксильном конце основных остатков, таких как аргинин или лизин, молекулярной массой 134 кДа и тетрамерной структурой, состоящей из нековалентно связанных субъединиц. Триптаза хранится в полностью активной форме в гранулах ТК. У человека описаны пять различных изоформ триптазы: α (высвобождается из ТК в кровоток); β (концентрируется в секреторных гранулах ТК и высвобождается только после дегрануляции); γ, δ и ε-триптаза. Основной протеазой, присутствующей в ТК человека, является β-триптаза [4].

ТК кожи человека при острой и хронической реакции in vivo на аллергены выделяют триптазы с гистамином, используемые в качестве диагностических маркеров мастоцитоза и системной анафилаксии. Кроме того, триптазы являются мощными активаторами миграции и пролиферации фибробластов, а также синтеза коллагена, стимулируя восстановление тканей при заживлении ран и фиброзе, индуцируют пролиферацию гладкой мускулатуры дыхательных путей, способствуя гиперплазии гладкомышечных клеток, возникающей при бронхиальной астме [5].

Избыточная продукция ТК триптазы при COVID-19 способствует выработке большого количества провоспалительных цитокинов, играющих важную роль в развитии «цитокинового шторма», который обеспечивает повреждение не только легочной ткани, но и сердца за счет выраженной вазоконстрикции коронарных сосудов и ишемии миокарда, а также воспалительной инфильтрации кардиомиоцитов [6].

Химаза (КФ 3.4.21.39) представляет собой химотрипсин-подобную сериновую протеазу ТК, которая расщепляет С-концевую сторону белков ароматических аминокислот (фенилаланин, тирозин, триптофан). Химаза может расщеплять неактивный пептид ангиотензин I с образованием его биоактивного пептида ангиотензина II, а также предшественников матриксной металлопротеиназы-9 (англ.: Matrix Metalloproteinase-9, MMP-9) и трансформирующего фактора роста бета (англ.: Trans-forming Growth Factor β, TGF-β) до их активных форм [7].

Химаза также вовлечена в механизмы развития воспаления и аллергии, ангиогенеза и онкогенеза, ремоделирования внеклеточного матрикса соединительной ткани и изменения гистоархитектоники органов. У больных COVID-19 химаза участвует в образовании ангиотензина II и рекрутировании лейкоцитов, а следовательно, поддержании воспалительного процесса в эндотелии. Развитие SARS-CoV-2-ассоциированной эндотелиальной дисфункции капилляров способствует возникновению ишемии миокарда и последующему развитию локального апоптоза кардиомиоцитов, что приводит к усугублению уже имеющейся сердечной недостаточности [2].

Карбоксипептидаза А3 (англ.: Carboxypeptidase A3, CPA3) (КФ 3.4.17.1) представляет собой цинк-связывающую металлокарбоксипептидазу семейства M14, аналогичную карбоксипептидазе поджелудочной железы, которая расщепляет С-концевые аминокислотные остатки белков и пептидов. CPA3 участвует в патогенезе онкологических заболеваний, воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта, дыхательной и сердечно-сосудистой систем, нарушениях опорно-двигательного аппарата, а также в иммуногенезе. В частности, CPA3 можно рассматривать для оценки тяжести COVID-19, а также в качестве диагностического маркера и фармакологической мишени при лечении ряда патологических состояний [2]. Помимо этого, была обнаружена положительная корреляционная связь повышения CPA3 с фиброзом легочной ткани. Данное явление слабо изучено, однако предполагается, что CPA3 может участвовать в регуляции уровня эндотелина-1, а также в образовании и деградации ангиотензина II [8].

Каспаза (КФ 3.4.22) — семейство цистеиновых протеаз, расщепляющих пептидные связи, образованные с участием аспарагиновой кислоты. Различают инициирующие и эффекторные каспазы. К первым относятся каспазы 8, 9, 10, 12, которые после активации воздействуют на эффекторные каспазы 3, 6, 7, 14. В клетке каспазы присутствуют в форме неактивных мономерных предшественников, для активации которых требуется расщепление проэнзима и последующая димеризация. Механизмы сборки различных каспаз различаются между собой и зависят от типа белка-адаптера, с которым взаимодействует прокаспаза. Каспазы способны активировать друг друга, образуя каспазный каскад. Каспазный каскад может инициироваться двумя различными путями. В первом случае клетка получает внешний сигнал от плазмолеммы, и в качестве инициирующих каспаз выступают каспазы 8, 10. Во втором случае сигналом является повреждение ДНК, и в роли инициирующей каспазы выступает каспаза 9. Но по какому бы пути ни запускался каскад, его эффекторной каспазой является каспаза 3 [9].

Каспазы играют ключевую роль в реализации апоптоза клеток, участвуя в конденсации хроматина и фрагментации ДНК, в том числе при COVID-19. Например, в исследовании S. Karabulut Uzuncakmak и соавт. (2022) экспрессия каспазы 3 напрямую коррелировала с тяжестью течения COVID-19. Причем апоптоз клеток возникает не только в легочной паренхиме, но и в кардиомиоцитах, что подразумевает высокую экспрессию в них данных протеаз [9]. Каспазы способствуют прогрессирующему снижению сократительной функции сердца при сердечной недостаточности, способствуя деградации миофибриллярных белков. Селективное ингибирование протеолитических функций каспазы 3 может стать перспективным подходом к лечению сердечной недостаточности [10].

S. Gebremeskel и соавт. (2021) идентифицировали повышенные уровни химазы, бета-триптазы и CPA3 в сыворотке крови пациентов с COVID-19, что указывает на системную активацию ТК [11].

Одним из наиболее значимых медиаторов ТК является гистамин, продукт декарбоксилирования аминокислоты гистидина. На долю гистамина приходится около 10% сухого вещества ТК. Гистамин оказывает свое действие, связываясь с четырьмя рецепторами H1, H2, H3 и H4 на клетках-мишенях в различных тканях. Основными эффектами гистамина является сокращение гладкомышечных клеток, вазодилатация, повышение проницаемости сосудов и секреции слизи, тахикардия, изменение артериального давления и аритмии, а также стимуляция секреции соляной кислоты в желудке и стимуляция ноцицептивных нервных волокон. Кроме того, известно, что гистамин принимает участие в нейротрансмиссии, иммуномодуляции, кроветворении, заживлении ран, регуляции биоритмов и др. [12].

ТК и вырабатываемый ими гистамин вовлечены в развитие сердечно-сосудистых заболеваний, включая сердечную недостаточность, в том числе при COVID-19. В сердце гистамин через H1-рецепторы улучшает проводимость атриовентрикулярного узла, а через H2-рецеп-торы стимулирует ино- и хронотропную активность. Избыточное количество гистамина в сердце, обусловленное дегрануляцией ТК в ответ на инфицирование SARS-CoV-2, способствует сокращению перицитов и эндотелиальных клеток капилляров, что приводит к ишемии и локальному апоптозу кардиомиоцитов [13].

Протеазы ТК индуцируют выработку большого количества провоспалительных цитокинов, оказывающих повреждающее воздействие на миокард, формируют эндотелиальную дисфункцию и апоптоз кардиомиоцитов [14]. Гистамин, один из наиболее значимых медиаторов ТК, помимо вазодилатирующего эффекта способен оказывать проаритмогенное действие на сердце.

Сердечно-сосудистые проявления COVID-19

Сердечно-сосудистые проявления COVID-19 встречаются достаточно часто. Например, острая сердечная недостаточность и ухудшение течения хронической сердечной недостаточности были отмечены у 20–30% госпитализированных пациентов и сопровождались высокими показателями смертности, особенно у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями. Предполагается, что развитие острого коронарного синдрома у большого числа пациентов с COVID-19 может быть обусловлено разрывом атеросклеротической бляшки, спазмом коронарных сосудов или их микротромбозом, вызванными системной воспалительной реакцией и «цитокиновым штормом». В целом механизмы, лежащие в основе сердечно-сосудистых проявлений, включают повышение нагрузки на миокард, гипоксемию, гиперволемию, повреждение миокарда, аритмии, миокардит, стресс-индуцированную кардиомиопатию, острое повреждение почек и, как отмечалось выше, системную воспалительную реакцию с высвобождением избыточного количества цитокинов и хемокинов [15].

Одним из важных механизмов возникновения сердечно-сосудистых осложнений при COVID-19 является связывание SARS-CoV-2 с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (АПФ-2) для проникновения в клетку. Высокая экспрессия данного фермента наблюдается не только в альвеолярных клетках, но и перицитах сердца, особенно у больных сердечной недостаточностью, что обусловливает большую контагиозность и смертность у данных пациентов. Инфицирование перицитов сердца SARS-CoV-2 вызывает микро- и макрососудистую эндотелиальную дисфункцию. Кроме того, чрезмерная реакция иммунной системы может потенциально дестабилизировать атеросклеротические бляшки, чем можно объяснить более частое развитие острого коронарного синдрома у больных COVID-19, а активированные Т-клетки и макрофаги могут проникать в инфицированный миокард, приводя к развитию молниеносного миокардита и выраженному повреждению сердца. Помимо этого, АПФ-2 обладает противовоспалительной, антиоксидантной и антифибротической активностью, а при инфицировании SARS-CoV-2 уровень данного фермента значительно снижается [16].

У пациентов с COVID-19 также часто встречаются аритмии, причем как впервые возникшие, так и ухудшение уже существующих. K. Liu и соавт. (2020) отметили, что сердцебиение было одним из симптомов у 7,3% пациентов с COVID-19 [17]. К основным типам нарушений ритма и проводимости у пациентов с COVID-19 относились фибрилляция предсердий, атриовентрикулярная блокада, желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков. В одном из исследований описывается, что среди 700 пациентов с COVID-19 было зарегистрировано: 9 случаев остановки сердца, 25 случаев фибрилляции предсердий, 9 случаев клинически значимой брадиаритмии и 10 случаев нестойкой желудочковой тахикардии [18]. Среди 241 пациента с COVID-19 распространенность аритмии составила 8,7%, а самой часто встречаемой из них была предсердная тахиаритмия (76,2%). Высокий риск развития аритмии наблюдался у пациентов с сердечной недостаточностью, а у 3,3% больных COVID-19 произошла остановка сердца c последующим летальным исходом во время госпитализации [19]. Потенциальные механизмы развития аритмии у пациентов с COVID-19 до конца не выяснены, однако предположительными вариантами являются: метаболическая дисфункция, миокардит и активация симпатической нервной системы. Нейроиммунные взаимодействия играют важнейшую роль в патогенезе аритмий, а ТК являются важными посредниками между иммунной и нервной системами. В исследовании M. Mohajeri и соавт. (2019) почти у 29% пациентов с системным мастоцитозом, характеризующимся активацией ТК и высвобождением медиаторов, и по меньшей мере у 20% пациентов с синдромом активации ТК наблюдается заметное временное повышение уровня медиаторов, вырабатываемых ТК (например, триптазы) в сыворотке крови, что проявляется в виде аритмии и остановки сердца [20]. Установлено также, что в патогенезе аритмий участвует и иммунная система за счет выработки аутоантител и провоспалительных цитокинов, например фактора некроза опухоли α, ИЛ-1 и ИЛ-6, которые могут быть аритмогенными. ИЛ-6 является важнейшей воспалительной эффекторной молекулой ТК, и ТК являются одними из важных источников ИЛ-6 [21]. Таким образом, возможные факторы риска развития аритмий при COVID-19 могут включать гипоксию, миокардит, аномальный иммунный ответ, ишемию миокарда, нарушение электролитного баланса, метаболическую дисфункцию, активацию симпатической нервной системы, артериальную гипотензию и побочные эффекты лекарственных средств. Стоит отметить, что некоторые препараты для терапии COVID-19 могут удлинять интервал QT и оказывать аритмогенное действие [22].

В международном онлайн-исследовании H.E. Davis и соавт. (2021) с участием 3 762 пациентов кардиологические симптомы, включающие загрудинную боль (~ 53%), учащенное сердцебиение (~ 68%), обмороки (~ 13%), наблюдались у ~ 86% пациентов в течение 7 месяцев после заражения COVID-19 [23]. Механизмы, вызывающие необратимые повреждения сердца при постковидном синдроме, до сих пор окончательно не изучены. Одним из предположительных механизмов является хронический воспалительный процесс, вызванный персистирующими вирусными очагами в сердце после острой инфекции. При наличии ожирения у пациента воспаление может значительно усиливаться за счет выработки жировой тканью адипокинов, усугубляющих дисфункцию эндотелия посредством разобщения эндотелиальной синтазы оксида азота и выработки активных форм кислорода. В результате в миокарде возникает скрытое повреждение тканей с последующим развитием фиброза, который приводит к уменьшению растяжимости желудочков, нарушению перфузии и повышению жесткости миокарда, снижению сократительной способности и возникновению аритмий. Вторым механизмом отсроченных сердечно-сосудистых осложнений является аутоиммунный ответ на сердечные антигены за счет молекулярной мимикрии [24].

Наиболее частыми проявлениями поражения сердечно-сосудистой системы при COVID-19 — прямое повреждение миокарда, аритмии и тромбоэмболические осложнения.

Лабораторные показатели поражения сердечно-сосудистой системы и их прогностическое значение при COVID-19

Протеазы ТК, в особенности триптаза, химаза, карбоксипептидаза А3 и каспазы, вырабатываемые в ответ на вирусную инфекцию COVID-19, оказывают значимое повреждающее действие на миокард как напрямую, так и косвенно. Сердечно-сосудистые осложнения COVID-19 являются вторыми по частоте развития после осложнений со стороны дыхательной системы, увеличивают риск летального исхода. Следовательно, лечащему врачу необходимо своевременно заподозрить их формирование для назначения адекватного лечения с использованием в первую очередь лабораторных методов диагностики.

Показатели сердечных биомаркеров, электрокардиография и трансторакальная эхокардиография играют ключевую роль в стратификации риска и раннем выявлении сердечно-сосудистых осложнений у больных COVID-19 [25]. По последним данным, сердечные биомаркеры, включая натрийуретический пептид и тропонины, могут отражать степень поражения сердечно-сосудистой системы и выраженности воспаления при COVID-19, а также тесно связаны с неблагоприятным прогнозом и высокой вероятностью летального исхода [26].

Z. Qiang и соавт. (2021) ранжировали сердечно-сосудистые маркеры у больных COVID-19 в соответствии с рассчитанным отношением шансов (ОШ). Наибольший коэффициент ОШ (11,83) наблюдался у показателя тропонина T, что указывает на связь данного биомаркера с тяжестью COVID-19. За ним следуют N-концевой прогормон мозгового натрийуретического пептида (англ.: N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide, NT-proBNP) (ОШ 7,57), тропонин I (ОШ 6,32), лактатдегидрогеназа (ЛДГ; ОШ 4,79), D-димер (ОШ 4,10), креатинкиназа (ОШ 3,43) и креатинфосфокиназа-МВ (КФК-МВ; ОШ 3,35). Все изученные лабораторные показатели были статистически значимо связаны с тяжелым течением COVID-19, необходимостью интенсивной терапии и уровнем смертности (р < 0,01). Наличие сопутствующих сердечно-сосудистых и респираторных заболеваний, сахарного диабета и ожи-рения также могут неблагоприятно влиять на прогноз [27].

Повышенный уровень тропонина T в сердечной мышце был связан с более тяжелым течением острого респираторного дистресс-синдрома и некрозом миокарда. Было выявлено, что уровень тропонина T оказался значительно выше у пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом, приведшим к летальному исходу, по сравнению с теми, кто выжил (p = 0,008) [28]. Аналогичным образом у многих пациентов с подтвержденным COVID-19 было отмечено повышение уровня сердечных тропонинов в сыворотке крови, при этом были выявлены статистически значимые различия между пациентами, которые умерли, и теми, кто выздоровел. Смертность составила 1,3, 11,1, 36,2 и 91,3% у пациентов с COVID-19 при уровнях высокочувствительного тропонина I ниже 0,006 нг/мл, 0,006–0,04 нг/мл, 0,04–0,78 нг/мл и выше 0,78 нг/мл соответственно. У пациентов с поражением сердца наблюдалось более чем тридцатикратное повышение уровня высокочувствительного тропонина I по сравнению с пациентами без кардиологических проявлений COVID-19 (0,19 нг/мл против < 0,006 нг/мл) [3].

Предполагается, что в остром периоде COVID-19 повышение уровня тропонина может быть результатом прямого повреждения клеток миокарда SARS-CoV-2 или следствием «цитокинового шторма», вызванного воспалительными реакциями, которые приводят к формированию миокардита. C. Chen и соавт. (2020) у пациентов с COVID-19 и миокардитом выявили резкое повышение уровня ИЛ-6, который играет ключевую роль в «цитокиновом шторме», формируя гипервоспаление и приводя к выработке ингибитора активатора плазминогена-1, запускающего каскад коагуляционных реакций [29]. Более того, ингибирование передачи сигналов ИЛ-6 при терапии тоцилизумабом достоверно снижало выработку ингибитора активатора плазминогена-1 и устраняло клинические проявления COVID-19. Таким образом, потенциальным механизмом повреждения миокарда может быть «цитокиновый шторм», вызванный ИЛ-6, который приводит к развитию молниеносного миокардита [30]. Однако следует отметить, что «цитокиновый шторм» в дополнение к ухудшению клиничес-кого течения COVID-19 приводит к активации ТК, высвобождающих цитокины для поддержания и усиления иммунного ответа.

В некоторых случаях повышение уровня тропонина при COVID-19 было связано с изменениями электрокардиограммы и приводило к госпитализации в отделение интенсивной терапии [31]. Однако, несмотря на подтвержденную прогностическую ценность тропонинов, рутинное определение их уровня все еще является предметом споров из-за наличия других факторов, влияющих на исход заболевания.

Мозговой натрий-уретический пептид, широко используемый биомаркер сердечной недостаточности, в исследовании Z. Qiang и соавт. (2021) занимал 2-е место по степени связи данного показателя с тяжестью течения COVID-19 [27]. У больных COVID-19 с поражением сердца уровень NT-proBNP был более чем в 10 раз выше, чем у пациентов без признаков повреждения сердца (1 689 пг/мл против 139 пг/мл) [3]. Было выявлено, что уровень NT-proBNP значительно повышался в процессе госпитализации у пациентов с последующим летальным исходом, при том что у выживших подобных динамических изменений не наблюдалось [15]. Некоторые исследования демонстрируют, что системная воспалительная и прокоагулянтная активность может сохраняться длительное время после госпитализации по поводу COVID-19 с поражением легких, клинические проявления которого значимо связаны с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний в течение 10 лет после выздоровления [32].

Q. Wu и соавт. (2017) выявили, что у выживших пациентов после атипичной пневмонии липидный обмен остается нарушенным в течение 12 лет после клинического выздоровления, в особенности уровень свободных жирных кислот, что, вероятно, связано с приемом глюкокортикоидов [33]. В инфицировании COVID-19 холестерин и липопротеины играют важную роль. Холестерин через транспортный белок аполипопротеин E усиливает проникновение SARS-CoV-2 в клетки-мишени [34]. В стадии разгара заболевания уровень общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности снижался пропорционально тяжести заболевания COVID-19. Широко используемые гиполипидемические препараты, такие как ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермента А редуктазы (статины), могут играть защитную роль в отношении тяжести заболевания COVID-19, так как холестерин клеточных стенок может способствовать проникновению вируса в клетки через рецепторы АПФ-2, а также обладает плейотропными эффектами — провоспалительным и протромботическим [35]. O. Saeed и соавт. (2020) выявили, что у пациентов с COVID-19, принимавших статины, госпитальная смертность от COVID-19 снизилась на 12% (p < 0,01) [36].

ЛДГ, D-димер и креатинкиназа являются менее специфичными биомаркерами сердечно-сосудистых заболеваний, чем NT-proBNP, тропонин T и тропонин I. ЛДГ и креатинкиназа могут использоваться в качестве показателей наличия и тяжести повреждения тканей, в то время как D-димер является важным биомаркером повышенного тромбообразования, особенно при тромбозе глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания и т.д. [37]. В метаанализе B.M. Henry и соавт. (2020) повышенный уровень ЛДГ был связан с шестикратным увеличением вероятности тяжелого течения COVID-19 [38]. КФК-МВ в основном содержится во внешнем плазматическом слое клеток миокарда и является наиболее специфичным изоферментом креатинкиназы для диагностики повреждения миокарда. A. Zinellu и соавт. (2021) провели метаанализ 55 исследований, включавших 11 791 больных COVID-19, у которых оценивалась связь уровня КФК-МВ с тяжестью течения заболевания. Результаты исследований демонстрируют значительное повышение КФК-МВ у больных COVID-19 тяжелого течения, в том числе с летальным исходом, в сравнении с больными COVID-19 легкого и среднетяжелого течения [39].

Таким образом, наиболее значимыми сердечно-сосудистыми маркерами являются тропонин T и тропонин I, NT-proBNP, ЛДГ, D-димер, креатинкиназа и КФК-МВ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Гиперактивация тучных клеток вирусными частицами SARS-CoV-2 обусловливает избыточную выработку провоспалительных цитокинов и хемокинов, вплоть до развития «цитокинового шторма», что может значительно ухудшать прогноз COVID-19. Данные иммуновоспалительные реакции возникают не только в легких, но и в сердце, вызывая локальную ишемию кардиомиоцитов с последующим апоптозом поврежденных клеток, что может привести к возникновению или усугублению сердечной недостаточности.

Медиаторы, высвобождаемые тучными клетками, играют значительную роль в патогенезе сердечной недостаточности, развитии ишемии, возникновении аритмий. К сожалению, большая часть патофизиологических и патанатомических аспектов новой коронавирусной инфекции остается не до конца изученной, однако их понимание обеспечит создание новых терапевтических мишеней и подходов к лечению данного заболевания.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. А.В. Будневский — научное руководство; С.Н. Авдеев — концепция исследования; Е.С. Овсянников, Р.Е. Токмачев — редактирование; С.Н. Фейгельман, В.В. Шишкина, И.М. Первеева — обзор литературы; Т.А. Черник, Е.Д. Архипова — написание текста. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой ее части.

Этическая экспертиза. Неприменимо.

Источники финансирования. Отсутствуют.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние 3 года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. При создании настоящей работы авторы не исполь-зовали ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные).

Доступ к данным. Редакционная политика в отношении совместного использования данных к настоящей работе не применима, новые данные не собирали и не создавали.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали два внешних рецензента, член редакционной коллегии и научный редактор издания.

Об авторах

Андрей Валериевич Будневский

Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко

Email: budnev@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-1171-2746
SPIN-код: 7381-0612

д-р мед. наук, профессор

Россия, Воронеж

Сергей Николаевич Авдеев

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова

Email: serg_avdeev@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-5999-2150
SPIN-код: 1645-5524

д-р мед. наук, профессор

Россия, Москва

Евгений Сергеевич Овсянников

Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко

Email: ovses@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8545-6255
SPIN-код: 7999-0433

д-р мед. наук, доцент

Россия, Воронеж

Роман Евгеньевич Токмачев

Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко

Email: r-tokmachev@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6379-4635
SPIN-код: 5922-6679

канд. мед. наук

Россия, Воронеж

Софья Николаевна Фейгельман

Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко

Автор, ответственный за переписку.
Email: s.feygelman@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4128-6044
SPIN-код: 1645-1203
Россия, Воронеж

Виктория Викторовна Шишкина

Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко

Email: 4128069@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9185-4578
SPIN-код: 9339-7794

канд. мед. наук, доцент

Россия, Воронеж

Инна Михайловна Первеева

Воронежская областная клиническая больница № 1

Email: perveeva.inna@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5712-9302
SPIN-код: 5995-6533

канд. мед. наук

Россия, Воронеж

Татьяна Александровна Черник

Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко

Email: ch01@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1371-0848
SPIN-код: 8102-8569

канд. мед. наук

Россия, Воронеж

Екатерина Дмитриевна Архипова

Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко

Email: e.pavlykevich@bk.ru
ORCID iD: 0009-0002-4960-334X
SPIN-код: 4813-2508
Россия, Воронеж

Список литературы

Дополнительные файлы