CARRIAGE OF THYROID ANTIBODIES AS A RISK FACTOR IN THE DEVELOPMENT AND PROGRESSION OF ENDOCRINE OPHTHALMOPATHY

Full Text

Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) - прогрессирующее аутоиммунное заболевание (АИЗ) мягких тканей орбиты и глаза, в основе которого лежит иммуномедиаторное воспаление экстраокулярных мышц и орбитальной клетчатки [1, 2]. ЭОП ассоциируется с АИЗ щитовидной железы: диффузным токсическим зобом (ДТЗ, около 80% от всех случаев АИЗ щитовидной железы) и аутоиммунным тиреоидитом (АИТ, около 10% случаев) [3]. В алгоритм лабораторной диагностики любого АИЗ входит оценка аутоантител (АТ) к органоспецифическим антигенам (АГ). ЭОП одни эксперты считают экстратиреоидным проявлением (следствием, осложнением) АИЗ щитовидной железы, другие - самостоятельным АИЗ со своим набором АТ и мишеней аутоиммунной агрессии [4].

Известно, что в патогенезе ДТЗ ключевую роль играют АТ к рецептору тиреотропного гормона (ТТГ) [5-7], которые, как правило, отсутствуют при АИТ. В доступной современной литературе в прогнозе АИЗ щитовидной железы рекомендуют использовать серологические показатели уровня АТ к рецептору ТТГ (рТТГ), игнорируя факт носительства АТ к тиреоидной пероксидазе (ТПО) и тиреоглобулину (ТГ) [8]. В связи с отсутствием единого взгляда на патогенез и триггерные механизмы ЭОП, что негативно сказывается на разработке патогенетически ориентированных методов лечения, представляется необходимым углубленное изучение клиникоиммунологических аспектов заболевания.

Цель исследования

Изучение роли носительства тиреоидных АТ к рТТГ, АТ к ТГ и АТ к ТПО в прогнозировании риска развития и клинического течения ЭОП.

Материалы и методы

В исследование было включено 139 больных (278 орбит) с впервые выявленной ЭОП, развившейся на фоне ДТЗ. 80,6% исследуемой выборки составили женщины, средний возраст женщин 40,86±1,14 года, мужчин - 43,81±1,73 года. Все пациенты находились под наблюдением офтальмолога и эндокринолога. Продолжительность наблюдения - 1 год, осмотр и лабораторные исследования проводили каждые 6 месяцев. ДТЗ диагностировали эндокринологи исходя из данных анамнеза, осмотра, лабораторных (свободный тироксин (св. Т₄), свободный трийодтиронин (св.Т₃), тиреотропный гормон (ТТГ), серологические показатели: АТ к рТТГ, АТ к ТПО, АТ к ТГ) и инструментальных методов диагностики (ультразвуковое исследование (УЗИ) щитовидной железы).

ЭОП (код по Международной классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра - H06.2) диагностировали по алгоритму «Федеральных клинических рекомендаций по диагностике и лечению ЭОП при аутоиммунной патологии щитовидной железы» (утверждены Российской ассоциацией эндокринологов и Межрегиональной общественной организацией «Ассоциация врачей-офталь- мологов» 25-28 мая 2014 г.).

В качестве основных клинических характеристик заболевания принимали тяжесть и активность. Тяжесть ЭОП верифицировали по классификации NOSPECS (Протокол Европейской группы исследователей орбитопатии Грейвса - EUGOGO), выделяя легкую, умеренно-тяжелую и тяжелую форму. Активность оценивали по шкале CAS (Clinical Activity Score) в баллах, выделяя активную (CAS<3) и неактивную (CAS>3) форму.

Все пациенты были разделены по носительству АТ на две основные группы: серонегативные и серопозитивные. Серонегативными считали больных, у которых показатели АТ укладывались в коридор нормы, серопозитивными - выше нормы. Референтные границы нормы составляли для: АТ к рТТГ: до 1 Ед/л - отрицательный результат, 1-1,5 Ед/л - серая зона, более 1,5 Ед/л - положительный результат; для АТ к ТПО: <35 МЕ/мл; для АТ к ТГ: <40 МЕ/мл.

Статистический анализ результатов настоящего исследования проводили с помощью пакета прикладных статистических программ SAS (Statistical Analysis System, SAS Institute Inc., США) с применением стандартных алгоритмов вариационной статистики, включая корреляционный анализ и анализ таблиц сопряженности, а также различные типы межгруппового сравнения распределений изучаемых показателей. Для «количественных» показателей, измеренных по интервальной шкале, рассчитывали среднее значение, среднеквадратическое отклонение и ошибку среднего. Для подобных показателей оценивали также значения отрезных точек распределения (1, 5, 10, 25, 50, 75, 90, 95 и 99%), что позволило определять, в частности, медиану, моду, размах и интер- квартильное расстояние. Для дихотомических показателей, измеряемых по номинальной шкале «наличие/отсутствие» и для «порядковых» показателей, измеряемых по ранговой шкале, определяли частоту выявления показателя в процентах или частоту регистрации разных ранговых оценок показателя соответственно. При анализе межгрупповых различий показателей, измеренных по интервальной и относительной шкалам, рассчитывали значения t-критерия Стьюдента для независимых выборок по соответствующим, специально адаптированным формулам, учитывающим размеры подгрупп больных и соотношение дисперсий показателя в указанных подгруппах. В случае показателей, измеренных по номинальной шкале, достоверность различий частоты выявления показателя в сравниваемых подгруппах оценивали по t-критерию Стьюдента с помощью фи-преобразования Фишера для соответствующих частот. Для оценки характера и силы связи между показателями рассчитывали коэффициенты линейной корреляции Пирсона, ранговой корреляции Спирмена, а также коэффициенты корреляции tau-b Кендалла и V-коэффициенты сопряженности Крамера.

Результаты и их обсуждение

В исследуемой выборке ЭОП, развившейся на фоне ДТЗ, неактивная форма (0-2 балла) заболевания наблюдалась у 43% пациентов, 40% больных имели малоактивную (3-4 балла) и 17% - высокоактивную (> 5 баллов) ЭОП. При распределении больных по тяжести заболевания ранг легкой степени тяжести присвоен в 22,3% случаях, умеренно-тяжелый - в 57,2% и тяжелый - в 20,5%. Детальное распределение пациентов по группам представлено в таблицах 1 и 2.

Таблица 1. Распределение показателей активности в группах в зависимости от факта носительства АТ

Примечание: n - число орбит; статистическая значимость различий между видами носительства АТ: *- р<0,01, ** - р<0,001; статистическая значимость различий между группами по носительству АТ: #- р<0,01, ## - р<0,001

Таблица 2. Распределение показателей тяжести в группах в зависимости от факта носительства АТ

Примечание: n - число орбит; статистическая значимость различий между видами носительства АТ: *- р<0,01, ** - р<0,001; статистическая значимость различий между группами по носительству АТ: # - р<0,05, ## - р<0,01, ### ^- р<0,001, ДОН - дистиреоидная оптическая нейропатия

Было установлено, что носители АТ имеют более высокие средне-групповые показатели активности в баллах по шкале CAS, чем серонегативные больные ЭОП.

Межгрупповые различия выявлены между больными-носителями разных АТ. Максимальные средне-групповые показатели балльной оценки амплитуды воспаления оказались в группе носителей антител к ТГ, причем они были статистически значимо выше, чем аналогичные показатели в группе носителей АТ к рТТГ. Чаще активные формы ЭОП развивались среди носителей АТ к ТГ по сравнению с носителями АТ к рТТГ: 82,5% против 64,5% (р=0,00014, р<0,001). При этом, частота развития высокоактивных форм, напротив, была в 4 раза выше в группе носителей АТ к рТТГ, чем в группе носителей АТ к ТГ (41,2% против 10,0%).

Аналогично, статистически значимо чаще и с большей амплитудой воспаления активные формы ЭОП развивались у серопозитивных по АТ к ТПО лиц, чем у носителей АТ к рТТГ (78,7% против 64,5%, р=0,00832, р<0,01). Несмотря на то, что высокоактивные формы развивались примерно в одинаковой пропорции, воспаление орбиты у носителей АТ к ТПО и у носителей АТ к ТГ было выше, чем у носителей АТ к рТТГ (табл. 1 и 2, р<0,001). Еще более высокие частота и показатели активности были зарегистрированы среди носителей одновременно двух типов АТ: АТ к рТТГ в сочетании с АТ к ТПО и/или АТ к рТТГ в сочетании с АТ к ТГ, - по сравнению с больными-носителями только АТ к рТТГ. В частности, среди лиц-носителей одновременно двух типов тиреоидных АТ (к рТТГ в сочетании с АТ к ТПО или АТ к рТТГ в сочетании с АТ к ТГ) в 4,4-4,9 раза чаще развивались активные формы ЭОП, чем среди серонегативных лиц по этим АТ. При этом, статистически значимого различия частоты высокоактивных форм в сравниваемых группах ЭОП выявлено не было.

При синхронном носительстве АТ к ТГ и АТ к ТПО больными ЭОП в 3,9 раза чаще развивались активные формы. При этом, выявлялись статистически значимые различия в частоте развития высокоактивных форм (21 случай из 70 против 4 случаев из 36, или 30,0% против 11,1%, р<0,05). Аналогичная закономерность прослеживалась при оценке средне-групповых показателей тяжести. Выявлена выраженная тенденция к повышению пропорции тяжелых форм среди носителей одновременно двух типов АТ: АТ к рТТГ в сочетании с АТ к ТПО (р=0,09961, р<0,1) и/или АТ к рТТГ в сочетании с АТ к ТГ (р=0,10864) и АТ к ТГ в сочетании с АТ к ТПО (р=0,05996, р<0,1) по сравнению с больными-носителями только АТ к рТТГ.

Для уточнения роли носительства различных тиреоидных АТ в пусковых механизмах развития ЭОП мы рассчитали 95% доверительный интервал (ДИ) с отношением шансов риска развития активной ЭОП среди лиц-носителей АТ и серонегативных лиц с ДТЗ (табл. 3).

Таблица 3. Риск развития активных форм ЭОП среди носителей АТ и серонегативных лиц с болезнью Грейвса

Оказалось, что риск развития активных форм ЭОП возрастает в 1,5 раза в случае носительства АТ к ТГ и в 1,6 раза - в случае носительства АТ к ТПО, в 2,3 раза - в случае носительства АТ к рТТГ.

По мере увеличения анамнеза АИЗ щитовидной железы повышается серологический уровень и расширяется спектр тиреоидных АТ. Мы предположили, что комбинаторика АТ могла отягощать клиническое течение второго АИЗ - ЭОП. В связи с этим, нами был проанализирован риск развития активных, а также высокоактивных форм ЭОП при носительстве разных комбинаций тиреоидных АТ (табл. 4, 5).

Таблица 4. Риск развития высокоактивных форм ЭОП при одновременном носительстве АТ к ТГ и АТ к ТПО

Примечание: р - статистическая значимость различий между серопозитивными по АТ к ТГ и АТ к ТПО и серонегативными лицами

Таблица 5. Риск развития активных форм ЭОП среди носителей комбинации тиреоидных АТ по сравнению с серонегативными лицами с болезнью Грейвса

Примечание: р - статистическая значимость различий между серопозитивными по указанным комбинациям АТ и серонегативными лицами

Было установлено, что среди носителей одновременно двух типов тиреоидных АТ (например, АТ к рТТГ и АТ к ТПО или АТ к рТТГ и АТ к ТГ) риск развития активных форм ЭОП повышается в 2,0-2,3 раза (р<0,01, р <0,001, табл. 5). Синхронное носительство двух типов тиреоидных АТ может отягощать иммунный фон и создавать неблагоприятные условия для развития высокоактивных форм ЭОП, в связи с чем этот феномен может быть рассмотрен в качестве иммунологического фактора риска развития высокоактивного воспаления в орбите.

Также мы полагали, что показатели системного иммунитета могут ассоциироваться не только с активностью заболевания, но с его тяжестью. В связи с этим был проведен риск-анализ по определению 95% ДИ риска повышения ранга тяжести (табл. 6).

Таблица 6. Риск развития совокупности тяжелых и умеренно-тяжелых форм ЭОП среди носителей тиреоидных АТ по сравнению с серонегативными лицами с болезнью Грейвса

Примечание: р - статистическая значимость различий между серопозитивными по указанным комбинациям АТ и серонегативными лицами

Установлено, что риск развития тяжелых и умеренно-тяжелых форм заболевания статистически значимо выше среди носителей АТ к рТТГ (в 1,5 раза, р<0,001), что свидетельствует о влиянии на отягощение заболевания данного вида тиреоидных АТ. В то же время оценка частоты развития только тяжелых форм ЭОП среди носителей АТ показала повышение риска при носительстве АТ к ТПО и АТ к ТГ, а также комбинации этих АТ (табл. 7).

Таблица 7. Риск развития тяжелых форм ЭОП среди серопозитивных лиц по сравнению с серонегативными лицами с болезнью Грейвса

Примечание: р - статистическая значимость различий между серопозитивными по указанным комбинациям АТ и серонегативными лицами

В заключение необходимо отметить следующее. Больных ЭОП, как правило, лечит либо офтальмолог, либо эндокринолог, либо их тандем. Зачастую, несмотря на все прилагаемые усилия указанных специалистов заболевание течет «само по себе» - годами не компенсируются тиреоидные функции на фоне медикаментозной терапии, а орбитальное воспаление неуклонно прогрессирует и переходит в тяжелую форму. При этом, в качестве критериев оценки эффективности тиреостати- ческой терапии эндокринологи используют уровни гормонов в крови, изредка проверяя серологические показатели АТ к рТТГ, а офтальмологи - экзофтальм, глазодвигательные нарушения и другие клинико-инструментальные показатели.

Между тем, ЭОП - это АИЗ, при котором именно срыв иммунной системы стал триггерным механизмом, приведшим к манифестации клинических проявлений. Недопонимание истинного значения многофакторных показателей, отражающих состояние системного тиреоидного аутоиммунитета, приводит к неудовлетворительному клиническому результату. Представленные в настоящей статье данные наглядно показывают роль аутоиммунного фактора, в частности, системной персистенции в кровотоке трех основных типов тиреоидных АТ в повышении амплитуды воспаления орбиты (синоним: активность по шкале CAS) и тяжести заболевания. Вполне очевидно, что количество и спектр тиреоидных АТ (их комбинаторика) отражают глубину нарушений системного аутоиммунитета и служат неблагоприятным фоном для развития второго аутоиммунного заболевания. Результаты демонстрируют «патогенный» потенциал каждого из названных АТ, а также комплексное влияние антителопродукции на ключевые характеристики заболевания орбиты.

В совокупности, представленные данные подтверждают тесную взаимосвязь между тиреоидным аутоиммунитетом и заболеванием, ассоциированным с тиреоидной патологией - ЭОП. Полагаем, что эти показатели следует выдвинуть в качестве экспертных показателей при оценке степени риска развития и прогрессирования ЭОП.

Выводы

1. Доказана тесная прямая связь между носительством тиреоидных антител к рецептору тиреотропного гормона, тиреопе- роксидазе, тиреоглобулину и клиническим течением эндокринной офтальмопатии.
2. Представленные данные свидетельствуют о том, что носительство тиреоидных антител к тиреопероксидазе и к тиреоглобулину является важным фактором риска развития офтальмопатии у больных диффузным токсическим зобом, как антитела к рецептору тиреотропного гормона.
3. Синхронное носительство нескольких типов тиреоидных антител (мультисеропозитивность) ассоциируется с более частым развитием активных форм и более высокой амплитудой воспаления орбиты.
4. Таким образом, серологические показатели и спектр тиреоидных антител отражают глубину системных нарушений аутоиммунитета, ассоциируются с повышением риска развития локального аутоиммунного воспаления в орбите и могут служить прогностическими маркерами риска развития высокоактивных и тяжелых форм заболевания.

Конфликт интересов отсутствует.

References

Supplementary files