Роль нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) в процессе совладания с последствиями психотравмирующей ситуации

Полный текст

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ПТСР ― посттравматическое стрессовое расстройство

BDNF ― brain-derived neurotrophic factor, мозговой нейротрофический фактор

ОБОСНОВАНИЕ

Опросы серии «World Mental Health Survey», проведённые Всемирной организацией здравоохранения, показывают, что распространённость психологической травматизации (участие в военных конфликтах, физическое и/или сексуальное насилие, угрозы жизни и здоровью близких, преждевременная насильственная смерть близкого и т. п.) составляет почти 70%. При этом, 5,6% пострадавших сообщают о наличии симптомов посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) [1]. Многие люди оказываются способны эффективно совладать с негативными социально-психологическими последствиями психотравмирующего события, демонстрируя психологическую устойчивость. Научный интерес к так называемому «устойчивому фенотипу» сформировался как «побочный продукт» междисциплинарных исследований расстройств, специфически связанных со стрессом и травмой [2, 3]. В последние десятилетия наблюдается смещение фокуса внимания с нозоцентрического подхода на модель, ориентированную на эффективное совладание.

Опыт пребывания в психотравмирующей ситуации затрагивает не только личностное и социальное функционирование, но и существенно отражается на протекании биохимических и физиологических процессов, что способно привести к повреждениям структур головного мозга и нарушениям соответствующих психических функций. Уменьшение объёма гиппокампа ― один из наиболее часто воспроизводимых и потому достоверных результатов нейробиологических исследований влияния психологической травмы на головной мозг [4, 5]. При этом, особенно выраженным изменениям подвергается левый гиппокамп [6]. В качестве вероятной причины рассматривается гиперкортизолемия: повышение концентрации кортизола в ответ на воздействие психотравмирующего фактора негативно сказывается на тех отделах головного мозга, которые богаты кортикостероидными рецепторами [7]. Замечено, что объём поражения зависит от продолжительности пребывания в психотравмирующей ситуации. Повреждения гиппокампа связаны с риском возникновения симптомов ПТСР, таких как диссоциативные эпизоды, непроизвольные и навязчивые воспоминания о случившемся. Другим последствием гиперкортизолемии является формирование стойкой сензитивности микроглии, что поддерживает провоспалительное состояние на протяжении длительного периода времени [8]. Подобное состояние рассматривается в качестве фактора риска дезадаптации при повторной психологической травматизации.

Нарушения эмоционального реагирования, составляющие особую группу симптомов ПТСР, могут быть непосредственно связаны с повреждениями лимбической системы, в частности – миндалевидного тела (амигдалы). В своей работе D. O’Doherty, et al. (2015) продемонстрировали, что сокращение объёма миндалевидного тела (как слева, так и справа) наблюдается у всех индивидов, подвергшихся психотравмирующему влиянию, независимо от наличия у них признаков ПТСР [6]. Позднее, O. T. Ousdal, et al. (2020) удалось установить, что нарастание симптомов ПТСР через 24–36 мес. после психологической травмы связано с уменьшением объёма всех базолатеральных, центрального и медиального ядер амигдалы [9].

Структурные изменения миндалевидного тела при ПТСР сочетаются с поражениями префронтальной коры больших полушарий головного мозга. Так, выявлено достоверно значимое сокращение объёма передней поясной коры слева и справа у пациентов с ПТСР [6]. Двусторонние повреждения передней поясной коры могут приводить к дефициту внимания и исполнительных функций, а также неспособности регулировать эмоциональные проявления, что часто наблюдается при ПТСР. В исследовании R. A. Morey, et al. (2016) было обнаружено, что у молодых людей, подвергшихся жестокому обращению и демонстрирующих признаки ПТСР, существенно уменьшен объём правой вентромедиальной префронтальной коры [10]. С помощью воксел-ориентированной морфометрии в этой же выборке удалось подтвердить меньшую плотность серого вещества в медиальной орбитофронтальной коре.

Таким образом, психологическая травма, независимо от своего происхождения, может стать причиной структурных изменений гиппокампа, миндалевидного тела и участков префронтальной коры, что объясняет некоторые симптомы ПТСР. Аппаратурная стимуляция этих отделов головного мозга и проводящих путей между ними провоцирует уменьшение психопатологической симптоматики и усиливает паттерны совладающего поведения [11].

Проявления психологической устойчивости могут быть вызваны в результате:

1) подавления синаптической трансмиссии между вентральным гиппокампом и прилежащим ядром;

2) активации связей между прилежащим ядром и медиальной префронтальной корой или базолатеральной амигдалой;

3) стимуляции проводящих путей, соединяющих медиальные участки префронтальной коры и дорсальное ядро шва.

Для подобных экспериментов применяют методы оптогенетической активации. В данном контексте практически не изученным является вопрос о том, какие эндогенные нейропротективные факторы могут способствовать восстановлению и эффективному преодолению последствий психотравмирующей ситуации.

Нейротрофины ― особые полипептиды, относящиеся к факторам роста и обеспечивающие жизнеспособность нервной системы и механизмы нейрональной пластичности. Известным представителем данного семейства является нейротрофический фактор головного мозга (синоним: мозговой нейротрофический фактор; англ.: brain-derived neurotrophic factor, BDNF). Наибольшая концентрация этого нейротрофина обнаруживается в коре больших полушарий, мозжечке, гиппокампе и миндалевидном теле [12]. Кроме нейронов, он может синтезироваться в клетках микроглии, астроцитах, тромбоцитах, клетках эндотелия и печени [13].

Заслуживает внимания гипотеза о том, что высокое содержание BDNF способно обеспечить восстановление утраченных функций после органических поражений головного мозга [13]. Повышение концентрации BDNF в сыворотке крови у пациентов с закрытой черепно-мозговой травмой на фоне приёма адаптола положительно коррелирует с улучшением когнитивного функционирования и снижением уровня выраженности тревоги [14]. В свою очередь, низкая концентрация BDNF в сыворотке крови ассоциируется с возникновением когнитивных нарушений дизрегуляторного типа у пациентов, перенесших черепно-мозговую травму легкой и средней степени тяжести [15]. Н. В. Селянина и Ю. В. Каракулова (2017) определили, что содержание BDNF в сыворотке крови менее 300 пг/мл является фактором риска возникновения депрессии в отдаленном периоде после перенесённого ушиба головного мозга, а содержание BDNF в сыворотке крови более 600 пг/мл характеризует наличие достаточного потенциала для восстановления когнитивных функций [16].

Результаты.  исследования взаимосвязи между количественным содержанием BDNF и прогноза восстановления после поражений головного мозга, вызванных ишемией и травмами, выглядят обнадеживающе. Вместе с тем, возникает закономерный вопрос – обладает ли BDNF нейропротективным потенциалом в отношении органических повреждений, спровоцированных психологической травматизацией. Полученные к настоящему моменту эмпирические сведения не позволяют ответить на этот вопрос однозначно [17, 18].

Цель ― изучение взаимосвязи между индивидуально-психологическими проявлениями «устойчивого фенотипа» и содержанием нейротрофического фактора головного мозга в сыворотке крови индивидов, переживших психотравмирующее событие и демонстрирующих эффективное совладание.

ГИПОТЕЗА ИССЛЕДОВАНИЯ

Нейротрофический фактор головного мозга может рассматриваться в качестве нейробиологического маркера психологической устойчивости и эффективного совладания с последствиями психотравмирующей ситуации.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Программа исследования получила одобрение Локального этического комитета ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России (Протокол № 10 от 06.05.2020). Все респонденты заполняли форму Информированного согласия. Участие в исследовании предполагало посещение лаборатории на базе Научно-клинического центра гематологии, онкологии, иммунологии (структурное подразделение ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России) для сдачи образцов крови и заполнения комплекта психодиагностических материалов, предоставленных психологом-исследователем.

Для достижения поставленной цели и проверки выдвинутой гипотезы был выбран дизайн описательного исследования, а именно корреляционный дизайн с последующим каузальным моделированием, что предполагает наличие одной экспериментальной выборки.

В исследовании приняли участие 33 респондента (26 женщин, 7 мужчин, средний возраст ― 26,3 + 7,46 лет).

Критерии включения:

• возраст от 18 до 60 лет;
• наличие в анамнезе психотравмирующего события (утрата значимого другого), которое произошло не более 3 лет назад;
• преодоление всех стадий горевания и отсутствие признаков затяжной патологической реакции горя;
• для достижения оптимального личностного и социального функционирования после психотравмирующей ситуации не применялась психофармакотерапия;
• поведение респондента характеризуется признаками психологической устойчивости и эффективного совладания с последствиями психотравмирующей ситуации, что определялось в процессе предварительной психологической оценки.

Содержание BDNF (общего) в сыворотке крови определялось с помощью метода количественного твердофазного иммуноферментного анализа типа «сэндвич» с применением реактивов R&D Systems (США). Исследование образцов проводилось на иммуноферментном анализаторе Stat Fax 4200 в соответствии с инструкциями производителя. Минимальная определяемая концентрация общего BDNF находится в диапазоне от 0,372 пг/мл до 1,35 пг/мл.

Для выявления личностных и поведенческих коррелятов психологической устойчивости был использован метод опроса.

Применялись следующие стандартизированные психодиагностические методики:

Полученные в ходе исследования эмпирические данные были подвергнуты математико-статистическому анализу с помощью специализированного программного обеспечения IBM SPSS Statistics 23. Использовались средства описательной статистики, определение нормальности распределения с помощью критерия Шапиро-Уилка, корреляционный анализ и множественный регрессионный анализ. Если распределение количественно измеренных данных отличалось от нормального, то массив данных подвергался нормализующему логарифмическому преобразованию. Закономерности признавались статистически значимыми при p< 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Проверка нормальности распределения количественно измеренных показателей проводилась с помощью критерия Шапиро-Уилка. Принято считать, что распределёнными по нормальному закону являются различные биологические параметры, в нашем исследовании ― содержание BDNF в сыворотке крови респондентов. Распределение переменных, характеризующих личностные и поведенческие проявления «устойчивого фенотипа», отличается от нормального. Для того, чтобы последующие статистические расчёты состоялись, эмпирические данные, полученные с помощью психодиагностических методик, были подвергнуты нормализующему логарифмическому преобразованию.

Простейшим способом проверить выдвинутую гипотезу и оценить взаимосвязи между содержанием BDNF в сыворотке крови и индивидуально-психологическими проявлениями «устойчивого фенотипа» является расчёт корреляционных связей. Применялся r-критерий корреляции Пирсона (табл. 1).

Таблица 1. РЕЗУЛЬТАТЫ корреляционного анализа (n=33)

Множественный регрессионный анализ применялся для определения значимых взаимосвязей между результирующей переменной и предикторами. Предварительный отбор зависимых и независимых переменных основан на результатах теоретического обзора по теме и с учётом замысла данного эмпирического исследования. Так, проявления психологической устойчивости и эффективного совладания с последствиями психотравмирующей ситуации логично рассматривать в качестве зависимой (результирующей) переменной. В соответствии с гипотезой нейротрофический фактор головного мозга проверяется как независимая переменная, влияние которой предполагается. Математико-статистический отбор переменных для множественного регрессионного анализа проводился следующим образом: с помощью корреляционного анализа проверялось отсутствие линейных взаимосвязей внутри массива потенциальных независимых переменных (предикторов); наличие значимых взаимосвязей между потенциальными независимыми переменными и конкретной зависимой переменной (результирующей).

Применение комбинированного пошагового метода (англ.: stepwise) множественного регрессионного анализа позволило обнаружить следующие значимые закономерности (табл. 2).

Таблица 2. РЕЗУЛЬТАТЫ множественного регрессионного анализа (n=33)

ОБСУЖДЕНИЕ

Высокий уровень BDNF рассматривается в качестве одного из значимых прогностических признаков в контексте восстановления после физических травм, сопряженных с органическими повреждениями головного мозга [13, 16]. Согласно результатам корреляционного анализа, высокое содержание BDNF связано с отсутствием признаков психотического состояния и сохранностью морально-нравственных ориентиров (rs=0,415, р=0,01) и избеганием различных способов мысленного ухода от проблемы (rs=-0,443, р=0,01). Особого внимания заслуживают корреляционные связи между проявлениями посттравматического роста и концентрацией BDNF. Высокому содержанию BDNF соответствуют уверенность индивида в своих способностях совладать с влиянием психологической травмы (rs=0,398, р=0,02) и раскрытие новых возможностей после столкновения с психотравмирующей ситуацией (rs=0,334, р=0,05). Противоречивой представляется отрицательная корреляция между концентрацией BDNF и воспринимаемой социальной поддержкой со стороны значимых других (rs=-0,333, р=0,05). Респонденты, обладающие высоким уровнем BDNF, склонны недооценивать социальную поддержку, которую они получают от своего ближайшего окружения. Такая закономерность может свидетельствовать о том, что в данной выборке социальная поддержка со стороны значимых других не рассматривается в качестве релевантного ресурса совладающего поведения.

На первый взгляд, этот индивидуально-психологический профиль, составленный на основании обнаруженных корреляционных связей, вполне соответствует теоретическим представлениям об «устойчивом фенотипе»: отсутствие в поведении признаков психотических реакций и состояний и, при этом, наличие проявлений посттравматического роста [19]. Однако, корреляционный анализ позволяет установить только факт наличия связей между количественно измеренными параметрами, но не направление и характер влияния между ними.

РЕЗУЛЬТАТЫ каузального моделирования интерпретируются следующим образом.

1. Предикторами устойчивости к стрессу выступают вовлечённость (tэмп.=-5,661, p< 0,001), гибкость (tэмп.=2,549, р=0,016) и содержание BDNF (tэмп.=2,093, р=0,045). Термином «вовлечённость» принято описывать заинтересованность и включённость индивида в события собственной жизни и выбранную активность. Полученная модель предусматривает проявление вовлечённости в пределах средних значений, что соответствует достаточной уверенности в себе, активности и целеустремлённости в совладании со стрессовыми ситуациями. Гибкость является характеристикой индивидуальной системы саморегуляции поведенческой активности. Оптимальный уровень устойчивости к стрессу, согласно полученной модели, достигается за счёт высоких показателей по шкале гибкости. Высокий уровень выраженности гибкости проявляется в виде способности быстро оценивать значимые условия и легко перестраивать программу действий при возникновении непредвиденных обстоятельств, в т.ч. в ситуации риска. Участие BDNF в обеспечении устойчивости к стрессу ― один из наиболее ожидаемых и значимых результатов [20]. В совокупности с включенностью индивида в жизненные события и способностью гибко перестраивать свои действия высокое содержание BDNF формирует индивидуальный ресурс сопротивляемости стрессовым нагрузкам.

2. Такой компонент посттравматического роста, как осознание новых возможностей обеспечивается за счёт BDNF (tэмп.=2,242, р=0,032) и психологических переменных «Управление средой» (tэмп.=4,124, p< 0,001) и «Пессимизм» (tэмп.=-2,650, р=0,013). Одним из проявлений посттравматического роста индивида является обнаружение и реализация новых возможностей для личностного роста и профессиональной самореализации. Под «управлением средой» понимают способности к эффективному использованию имеющихся ресурсов и управлению социальным окружением для достижения персональных целей. Полученная модель предусматривает высокий уровень выраженности данного параметра. В то же время пессимизм включается в регрессионную модель с отрицательным коэффициентом, что подразумевает слабую выраженность негативных ожиданий относительно будущего, но не наличие оптимистических установок.

Получены основания предполагать, что осознание и реализация новых возможностей после пережитой психологической травмы обеспечиваются за счёт эффективного управления обстоятельствами и социальным окружением и отсутствия пессимизма на фоне достаточной нейропротекции и нейрональной пластичности.

3. Вместе с переменными «Управление средой» (tэмп.=4,169, p< 0,001), «Человек как открытая система» (tэмп.=3,225, р=0,003) и «Превентивное преодоление» (tэмп.=-2,257, р=0,032) BDNF (tэмп.=2,911, р=0,007) является предиктором уровня выраженности силы личности. Данное проявление посттравматического роста связано с позитивными изменениями в самовосприятии и переживанием внутренней силы. Переменная «Человек как открытая система» описывает открытость опыту, способность индивида к усвоению новой информации и формированию на этой основе реалистичного взгляда на жизнь. Превентивное преодоление ― это стратегия совладания, которая подразумевает оценку и предупреждение негативных событий до их наступления, использование различных вариантов копинг-поведения для укрепления толерантности к неопределённости.

Согласно полученной регрессионной модели, для того чтобы индивид после психологической травматизации сформировал позитивное представление о силе собственной личности необходим вклад следующих параметров: способность к управлению окружающей средой и социальным окружением, открытость новому опыту и естественность эмоциональных переживаний, невыраженная склонность к превентивному преодолению, нейрональная пластичность, которая обеспечивается достаточным содержанием BDNF.

4. Регрессионная модель интегрального показателя «Психологическое благополучие» отличается своими психометрическими характеристиками: объясняет 87,2% дисперсии зависимой переменной. Под психологическим благополучием понимается такое актуальное состояние индивида, которое отличается переживанием целостности и осмысленности собственного бытия. Полученные РЕЗУЛЬТАТЫ свидетельствуют, что достижение психологического благополучия после психотравмирующего события обуславливается такими предикторами, как вовлечённость (tэмп.=2,731, р=0,011), проактивное преодоление (tэмп.=3,449, р=0,002), сила личности (tэмп.=3,903, р=0,001), принятие риска (tэмп.=3,182, р=0,004) и BDNF (tэмп.=-3,106, р=0,004). Термин «проактивное преодоление» обозначает процессы целеполагания и саморегуляции в контексте совладающего поведения. Демонстрация индивидом проактивного преодоления направлена, в общем, на формирование копинг-ресурсов. Переменные «Вовлечённость» и «Принятие риска» относятся к описанию жизнестойкости: если вовлечённость характеризует степень заинтересованности индивида собственной жизнью и включенности в личностно значимые события, то принятие риска ― уверенность в том, что любой жизненный опыт (как позитивный, так и негативный) способствует личностному развитию. Закономерно, что другим предиктором психологического благополучия, согласно данной модели, выступает как раз сила личности, то есть осознание и переживание внутренней силы как результат посттравматического роста. Концентрация BDNF включается в модель с отрицательным знаком, что даёт основания предполагать второстепенную роль нейробиологических факторов в обеспечении психологического благополучия.

5. В контексте изучения психологической устойчивости и эффективного совладания с последствиями психотравмирующей ситуации описание регрессионной модели дезадаптации является своего рода оборотной стороной медали. Предикторами дезадаптивных нарушений выступают «Баланс аффекта» (tэмп.=-2,401, р=0,023), социальная поддержка со стороны семьи (tэмп.=3,221, р=0,003) и содержание BDNF (tэмп.=2,511, р=0,018). Переменная «Баланс аффекта» является обобщающей и характеризует самооценку индивида в отношении различных аспектов ― собственной личности, своих способностей и компетентности, межличностной сферы. Согласно полученной модели, состоянию дезадаптации способствуют негативная самооценка и переживание собственного бессилия. Кроме этого, воспринимаемое индивидом отсутствие социальной поддержки со стороны семьи и низкая концентрация BDNF также могут быть связаны с формированием дезадаптивного состояния.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Обнаруженные закономерности следует признать весьма обнадеживающими. При этом, любые выводы из них пока являются предварительными. Нейротрофический фактор головного мозга, обладающий нейропротективными свойствами, может рассматриваться в качестве нейробиологического маркера, определяющего эффективное совладание с последствиями психологической травматизации [19, 20]. В эмпирическом исследовании приняли участие 33 респондента, переживших психотравмирующее событие (утрату значимого другого) и демонстрирующих признаки психологической устойчивости. Согласно результатам математико-статистического анализа, содержание нейротрофического фактора головного мозга в сыворотке крови пострадавших служит предиктором уровня выраженности устойчивости к стрессу и дезадаптивных состояний, проявлений посттравматического роста и психологического благополучия. Следовательно, нейротрофический фактор головного мозга оказывается вовлечённым в формирование реакций на психологическую травматизацию на личностном и поведенческом уровнях.

Необходимо указать на имеющиеся у данного исследования ограничения:

1) выборка не является репрезентативной по соотношению респондентов по биологическому полу ― женщин с «устойчивом фенотипом» оказалось больше, чем мужчин. Здесь будет уместно и справедливо указать на известную гендерную специфику как по генезу психологической травматизации, так и по риску возникновения симптомов посттравматического стрессового расстройства [1];

2) средний возраст респондентов в выборке составил 26,3 ± 7,46 лет. Логично предположить, что у представителей других возрастных групп механизмы, обеспечивающие психологическую устойчивость и эффективное совладание на нейробиологическом, личностном и поведенческом уровнях, могут отличаться;

3) численность выборки ― 33 респондента. Несмотря на предварительно проведённый отбор участников исследования, обладающих признаками «устойчивого фенотипа», такое количество является недостаточным для уверенного обоснования выявленных закономерностей.

Помимо формальных требований по увеличению числа респондентов в экспериментальной выборке и их уравниванию по полу и возрасту, важно перечислить и содержательные перспективы разработки данного научного направления. Так, изучение нейробиологических предикторов психологической устойчивости и эффективного совладания с последствиями психологической травматизации требует внимательного рассмотрения генетического и эпигенетического уровней регуляции.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Финансирование. Исследование выполнено в рамках Гранта Президента Российской Федерации для государственной поддержки молодых ученых — кандидатов наук. Название проекта: «Генетические и поведенческие корреляты психологической устойчивости при психологических травмах» (МК-1199.2020.6).

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов: Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Funding. The study is carried out in the framework of the Grant of the President of the Russian Federation for state support of young scientists — candidates of sciences. The title of the project is “Genetic and behavioral correlates of psychological resilience in psychological trauma” (MK-1199.2020.6).

Conflict of interests. The authors declares no conflicts of interests.

Contribution of the authors: All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Об авторах

Анна Геннадьевна Фаустова

Автор, ответственный за переписку.
Email: lakoniya@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8264-3592
SPIN-код: 5869-7409

кандидат психологических наук, заведующий кафедрой клинической психологии

Ольга Николаевна Красноруцкая

Email: lech@vrngmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-7923-1845
SPIN-код: 3953-4656

доктор медицинских наук, доцент

Список литературы

Дополнительные файлы