Results of the pilot part of the cardiac drug overdoses hospital registry (storm): focus on drug-induced bradycardia

Sergey S. Yakushin; Якушин Сергей Степанович; Natal`ya N. Nikulina; Никулина Наталья Николаевна; Evgenii V. Filippov; Филиппов Евгений Владимирович; Sergey V. Seleznev; Селезнев Сергей Владимирович; Elena V. Lygina; Лыгина Елена Владимировна; Mariya B. Chernysheva; Чернышева Мария Борисовна

doi:10.23888/PAVLOVJ2020282153-163

Результаты пилотной части госпитального регистра передозировок кардиологических лекарственных препаратов (гроза): фокус на медикаментозно обусловленную брадикардию

Авторы: Якушин С.С.¹, Никулина Н.Н.¹, Филиппов Е.В.¹, Селезнев С.В.¹, Лыгина Е.В.¹, Чернышева М.Б.¹
Учреждения:
1. ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России
Выпуск: Том 28, № 2 (2020)
Страницы: 153-163
Раздел: Оригинальные исследования
Статья получена: 01.07.2020
Статья опубликована: 03.07.2020
URL: https://journals.eco-vector.com/pavlovj/article/view/34904
DOI: https://doi.org/10.23888/PAVLOVJ2020282153-163
ID: 34904

Цитировать

Полный текст

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

Цель. Анализ актуальности медикаментозно обусловленной брадикардии (МОБ) как медико-социальной проблемы, ее основных закономерностей и определение необходимости дальнейшего изучения данного вопроса.

Материалы и методы. Регистровое исследование выполнено 01.01.2017-30.06.2018 (18 месяцев) на клинической базе Государственного бюджетного учреждения Рязанской области Областной клинический кардиологический диспансер. Критерии включения: 1) синдром брадикардии/брадиаритмии на фоне приема хотя бы одного лекарственного (ЛП) с брадикардитическим действием (БКД), 2) подписание Информированного согласия. Никаких дополнительных вмешательств в диагностику или лечение пациентов в рамках регистра не проводилось.

Результаты. За 18 месяцев был госпитализирован 191 пациент (возраст 77,0 [69,0;82,0] лет, 26,7% мужчин) с верифицированным диагнозом МОБ, что составило 52,6% от всех случаев госпитализаций по поводу передозировки ЛП. За анализируемый период зарегистрирован рост числа госпитализаций по причине передозировки кардиологических ЛП в целом (в 1,7 раза, р<0,001) и ЛП с БКД в частности (в 1,8 раза, р<0,001). Основные клинические проявления МОБ: снижение частоты сердечных сокращений (<50 ударов/мин – 80,0%, <40 ударов/мин – 51,1%), синоатриальная (30,4%) и атриовентрикулярная (1-ой степени – 8,2%, 2-ой степени – 10,4%, 3-ей степени – 14,1%) блокады, синкопе (32,6%), сердечные паузы >3 с (7,4%). 94,8% пациентов были госпитализированы по скорой медицинской помощи, 40,7% – в отделение анестезиологии-реанимации; в 17,8% случаев требовалась имплантация электрокардиостимулятора; госпитальная летальность составила 5,2%. Более половины (54,5%) госпитализированных принимали ≥2 ЛП с БКД, 15,7% – ≥3-х и 3,14% – ≥4-х (как в монотерапии, так и в составе комбинации), в т.ч. бета-блокаторы – 68,4%, антиаритмические препараты – 38,9%, дигоксин – 25,8%, недигидропиридиновые антагонисты кальция – 10,5%, агонист I1-имидазолиновых рецепторов – 9,5%, другие ЛП с БКД – 7,4%. Для анализа причины МОБ были использованы клинические данные 135 пациентов (возраст 77,0 [69,0;82,0] лет, 20,7% мужчин), которые могли точно назвать принятую дозу ЛП с БКД. Среди них в 14,1% случаев зарегистрировано абсолютное превышение рекомендуемой дозы, в 85,9% – суммирование/потенцирование эффекта нескольких ЛП с БКД, каждый из которых был принят в терапевтической дозе.

Вывод. Исследование подтвердило высокую медико-социальную значимость проблемы МОБ, что требует привлечения внимания к ней практических врачей, фармакологов и клинических фармакологов, организаторов здравоохранения, а также продолжение ее изучения.

Ключевые слова

регистр, ГРОЗА, передозировка, нежелательная лекарственная реакция, пульсурежающее действие, брадикардитическое действие, брадикардия

Полный текст

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) в настоящее время являются ведущей причиной смертности населения, как в мире в целом (17,3 млн смертей ежегодно, или 31,5% от всех смертей населения планеты) [1], так и в Российской Федерации (РФ) в частности (по данным 2014 г., половина всех смертей произошла по причине ССЗ, причем более 80% из них были свя-заны с ишемической болезнью сердца и мозговыми инсультами) [2].

Несмотря на существенное снижение смертности в ряде европейских стран [3] эксперты прогнозируют дальнейший рост социально-экономического бремени ССЗ вследствие продолжающейся урбанизации, увеличения продолжительности жизни и старения населения [4].

В связи с вышеизложенным, кардиоваскулярная профилактика, первичная и вторичная, является одним из ведущих направлений современного здравоохранения [4]. Несмотря на высокую эффективность немедикаментозной коррекции факторов риска [5-7], тем не менее ведущая роль медикаментозной терапии / профилактики неоспорима [8-12]. Более того, для ССЗ характерна комбинированная медикаментозная терапия [4, 6, 8-12], а с учетом того, что сами они протекают чаще всего в виде коморбидности, в т.ч. множественной [13, 14], многокомпонентная медикаментозная терапия ССЗ в настоящее время стала рутинной клинической практикой.

Безусловно, даже при условии полной обоснованности всех назначаемых препаратов, что наблюдается далеко не всегда, риск лекарственных взаимодействий и нежелательных лекарственных реакций увеличивается по мере расширения состава медикаментозной терапии/профилактики [15]. Так, в своей практической деятельности мы столкнулись с существенным ростом в последние годы госпитализаций в областной кардиологический стационар по поводу медикаментозно обусловленной брадикардии (МОБ).

Поэтому, целью данного пилотного исследования стал анализ актуальности медикаментозно обусловленной брадикардии как медико-социальной проблемы, ее основных закономерностей и определение необходимости дальнейшего изучения данного вопроса.

Материалы и методы

Работа выполнена в период 01.01.2017-30.06.2018 (18 месяцев) на клинической базе Государственного бюджетного учреждения Рязанской области Областной клинический кардиологический диспансер (ГБУ РО ОККД, выполняет роль Регионального сосудистого центра Рязанской области) в рамках Госпитального Регистра передОЗировок кардиологических лекАрственных препаратов (ГРОЗА). Протокол исследования одобрен Локальным этическим комитетом при ГБУ РО ОККД (Протокол №12А от 21.12.2016).

Критерии включения:

1) развитие синдрома брадикардии / брадиаритмии на фоне приема хотя бы одного лекарственного препарата (ЛП) с брадикардитическим действием (БКД), независимо от того, был этот ЛП назначен лечащим врачом или пациент принял(-имал) его по собственной инициативе. При этом, БКД могло быть как прямым фармакологическим действием ЛП (по поводу которого препарат был назначен), так и побочным;

2) подписание пациентом или (в случае летального исхода) родственниками пациента Информированного согласия на обработку персональных и клинических данных;

3) возраст ≥18 лет.

Критерии исключения: острый коронарный синдром и т.п. как причина брадиаритмий.

Никаких дополнительных вмешательств в диагностику или лечение пациентов в рамках регистра не выполнялось.

Результаты подвергались статистической обработке пакетом прикладных программ Excel 2010 (Microsoft Corporation, США) и Statistica 10.0 (Stat Soft Inc., США). Для определения соответствия переменной нормальному распределению использовали критерий Шапиро-Уилка. Частота признака/события представлена в виде абсолютных и относительных значений (n и %); количественные переменные, не удовлетворяющие критериям нормального распределения, – в виде медианы и интерквартильного размаха: Me [Q25; Q75]. Для сравнения относительных показателей по качественному признаку в двух независимых группах использовали критерий χ2 Пирсона или точный критерий Фишера в случае наименьшего значения ожидаемого признака <5. Сравнение групп по количественным признакам проводили с использованием критерия Манна-Уитни. Критическим уровнем значимости при проверке статистических гипотез признавали p<0,05.

Результаты и их обсуждение

За 18 месяцев в ГБУ РО ОККД был госпитализирован 191 пациент (возраст 77,0 [69, 0;82, 0] лет, 26,7% мужчин) с верифицированным диагнозом МОБ, что составило 52,6% от всех случаев госпитализаций в этот стационар по поводу передозировки кардиологических ЛП (рис. 1). Обращает на себя внимание тот факт, что за достаточно небольшой период – 18 месяцев – отмечается рост как общего числа случаев передозировки ЛП, потребовавших госпитализации (в 1,7 раза, р<0,001), так и случаев передозировки ЛП с БКД (в 1,8 раза, р<0,001, рис. 2). В последующий анализ были включены только случаи (n=135, возраст 77,0 [69, 0;82, 0] лет, 20,7% мужчин), когда была известна принятая доза ЛП с БКД, что было необходимо для изучения закономерностей МОБ.

Рис. 1. Структура клинических проявлений передозировки ЛП как причины госпитализации в ГБУ РО ОККД за 18 месяцев 2017-2018 гг.

Рис. 2. Увеличение доли передозировки ЛП в структуре причин госпитализаций в ГБУ РО ОККД за 18 месяцев 2017-2018 гг.

Как представлено в таблице 1, анализируемая когорта пациентов была весьма тяжелой: 94,8% пациентов были госпитализированы по скорой медицинской помощи (СМП), 40,7% – в отделение анестезиологии-реанимации (АРО); в 17,8% пациентов требовалась имплантации временного (при выраженной тяжести симптомов) или постоянного (если МОБ имела место на фоне развития синдрома слабости синусового узла) электрокардиостимулятора (ЭКС); в 5,2% случаев развился летальный исход.

Из клинических проявлений МОБ ведущее место занимают: синусовая брадикардия, синоатриальная (СА) и атрио-вентрикулярная (АВ) блокады, синкопальные состояния/приступы Морганьи-Эдемса-Стокса (МЭС), синдром Фредерика и сердечные паузы (табл. 1).

Таблица 1 Клинико-демографическая характеристика групп пациентов с абсолютной и относительной передозировкой ЛП с БКД

Параметры	Абсолютная передозировка	Относительная передозировка	Всего	p
n (% от всех случаев передозировки пульсурежающими ЛП)	19 (14,1)	116 (85,9)	135* (100)	-
Мужчин, % от n	15,8	21,6	20,74	0,566
Возраст, Me [Q1; Q3], лет	79,0 [74, 0; 84, 0]	77,0 [68, 5; 82, 0]	77,0 [69, 0;82, 0]	0,133
СКФ на момент госпитализации
<60 мл/мин*1,73 м², % от n	77,9	83,9	83,2	0,052
<45 мл/мин*1,73 м², % от n	62,1	55,3	56,5	0,925
<30 мл/мин*1,73 м², % от n	25,3	34,8	33,6	0,468
<15 мл/мин*1,73 м², % от n	15,8	11,6	12,2	0,607
Клинические проявления
Брадикардия <50 ударов/мин, % от n	84,2	79,3	80,0	0,621
Брадикардия <40 ударов/мин, % от n	*84,2*	*45,7*	*51,1*	*0,002*
СА-блокада, % от n	31,6	30,1	30,4	0,896
Синдром Фредерика, % от n	10,5	11,3	11,1	0,921
Паузы >3 с, % от n	10,5	6,9	7,4	0,576
Синкопе, приступы МЭС, % от n	47,4	30,2	32,6	0,139
АВ-блокада 1-ой степени, % от n	10,5	7,8	8,2	0,683
АВ-блокада 2-ой степени, % от n	5,3	11,2	10,4	0,431
АВ-блокада 3-ей степени, % от n	15,8	13,8	14,1	0,817
Медицинская помощь и исходы
Госпитализация по СМП, % от n	94,7	94,8	94,8	0,993
Ведение в условиях АРО, % от n	*68,4*	*36,2*	*40,7*	*0,008*
Временная ЭКС, % от n	15,8	11,2	11,9	0,567
Имплантация постоянного ЭКС, % от n	0	6,9	5,9	0,238
Летальный исход, % от n	0	6,0	5,2	0,272

Примечания: * – расчет проводился только для случаев (n=135), когда была верифицирована принятая доза ЛП, СКФ – скорость клубочковой фильтрации

При анализе полученных результатов мы столкнулись с интересным феноменом, который не описывается в классических учебниках по клинической фармакологии. Так, согласно традиционным представлениям, нежелательные лекарственные реакции (англ. – adverse drug reaction) – это вредные, опасные для организма реакции, развившиеся непреднамеренно при приеме лекарственного средства в дозах, используемых у человека с целью профилактики, диагностики и (или) лечения заболеваний, а также коррекции и модификации физиологических функций. Тогда как токсические эффекты ЛП связывают с абсолютной передозировкой ЛП [15], т.е. превышением указанных выше доз. В анализируемой нами когорте пациентов только в 14,1% случаев наблюдалась абсолютная передозировка ЛП, т.е. превышение рекомендуемых в Инструкции к данному ЛП разовой и/или суточной дозы. В большинстве случаев (85,9%) нарушений Инструкции к каждому из назначенных ЛП с БКД зарегистрировано не было. Однако, с учетом того, что применялось сразу несколько ЛП со схожим фармакодинамическим эффектом (угнетение проводящей системы сердца), был получен эффект, подобный абсолютно передозировке одного ЛП с аналогичным действием. В противовес общепринятому термину «абсолютная передозировка» эти случаи рассматриваются нами как «относительная передозировка».

Интересно, что феномен «относительной передозировки» сочетает в себе черты нежелательной лекарственной реакции (вредная, опасная реакция, развивающаяся при использовании конкретного ЛП в рекомендуемой дозе) и токсического эффекта / абсолютной передозировки (превышение необходимого фармакологического эффекта до степени токсичности). На наш взгляд, основной причиной появления и последующего увеличения частоты феномена относительной передозировки является широкое распространение в клинической практике полипрагмазии. Полагаем, что в условиях многокомпонентной медикаментозной терапии необходимо особенно тщательное отслеживание ЛП с однонаправленным фармакологическим действием, суммирование/потенцирование которого может приводить к опасным для жизни состояниям.

Сравнительный анализ клинико-демографической характеристики случаев абсолютной и относительной передозировки не выявил существенных различий. Исключением стала бóльшая частота брадикардии с частотой сердечных сокращений (ЧСС) <40 ударов/мин и показаний к ведению в условиях АРО при абсолютных передозировках. Также обращает на себя внимание тот факт, что при относительной передозировке госпитальная летальность составила 6,0%, тогда как при абсолютной – 0%. Объяснить это явление, с одной стороны, можно погрешностью в условиях небольшой статистической мощности исследования, что требует продолжения изучения данного вопроса с увеличением количества наблюдений, а с другой стороны, возможностью развития летальных исходов в наиболее тяжелых случаях еще на догоспитальном этапе (соответственно, эти случаи не вошли в анализ). Полагаем, что рутинная посмертная верификация передозировки ЛП как причины летального исхода в условиях современного здравоохранения представляется весьма затруднительной [16]; вероятно, что в таких случаях в качестве причины смерти регистрируется какое-либо имевшееся ранее у больного заболевание [17-18].

Итак, полученные результаты продемонстрировали, что не так принципиально для клинической картины МОБ и тяжести состояния пациента, каким образом получено медикаментозное подавление проводящей системы сердца – превышением дозы одного ЛП или сочетанием нескольких ЛП с БКД в терапевтических дозах. Кроме того, выявлена высокая роль снижения фильтрационной функции почек (табл. 1) как фактора потенцирования фармакологического эффекта ЛП, как в случаях использования формально терапевтических доз (относительные передозировки), так и в случаях явного превышения рекомендуемых доз (абсолютные передозировки).

Далее был проведен анализ принимаемых накануне госпитализации ЛП с БКД. При этом, в расчет принимались и препараты, назначенные лечащим врачом, и препараты, принимаемые пациентом по собственной инициативе (планово и/или для купирования острой клинической ситуации). Установлено, что более чем 2/3 пациентов принимало бета-блокаторы (рис. 3).

Рис. 3. Частота приема пациентами ЛП с БКД накануне госпитализации

Можно ли группу бета-блокаторов считать основным «виновником» роста случаев МОБ? По мнению авторов, проблема не столько в бета-блокаторах, сколько в назначении «сверху» бета-блокаторов других групп ЛП, у которых БКД может не быть столь явным, но в комбинации дает эффект суммирования или потенцирования, особенно у лиц пожилого и старческого возраста, пациентов с нарушенной фильтрационной функцией почек. Так, было зарегистрировано, что более половины пациентов принимали как минимум 2 ЛП с БКД, 15,7% – как минимум три ЛП и 3,14% – как минимум четыре подобных ЛП. При этом, как в монотерапии, так и в составе комбинации пациенты принимали: антиаритмические препараты, дигоксин, недигидропиридиновые антагонисты кальция (верапамил и дилтиазем), агонист I1-имидазолиновых рецепторов (моксонидин) и другие ЛП с БКД (ивабрадин, тикагрелор и т.п., рис. 3). Эта закономерность особенно настораживает с учетом того, что анализируемая выборка, как было указано выше, представлена, в основном, пациентами старших возрастных групп, у которых данные ЛП должны назначаться с высокой степенью осторожности.

Так, к STOPP-критериям (STOPP-критерий – это ЛП, не рекомендуемые к приему у пожилых людей, и клинические ситуации, когда риск, связанный с применением ЛП в пожилом возрасте, достоверно превышает их пользу; предложены в 2008 г. в Ирландии для аудита лекарственных назначений, пересмотрены в 2015 г.) относят:

дигоксин для лечения сердечной недостаточности с сохранной систолической функцией (причина: нет доказательств пользы; введен в 2015 г.);
антигипертензивные ЛП центрального действия (в т.ч. моксонидин) за исключением тех случаев, когда отмечается непереносимость или недостаточная эффективность антигипертензивных препаратов других классов (причина: антигипертензивные препараты центрального действия переносятся пожилыми людьми в целом хуже, чем молодыми пациентами; введены в 2015 г.);
бета-адреноблокаторы в комбинации с верапамилом (причина: риск развития сердечной блокады; введены в 2008 г., сохранены в 2015 г.);
бета-адреноблокаторы при стабильной стенокардии (2008 и 2015 гг.);
ингибиторы ацетилхолинэстеразы у пациентов с персистирующей брадикардией в анамнезе (<60 ударов/мин), сердечной блокадой или рецидивирующими синкопе неясного генеза или сопутствующим приемом ЛП, уменьшающих ЧСС, таких как бета-адреноблокаторы, дигоксин, дилтиазем, верапамил (причина: риск нарушения сердечной проводимости и развития синкопе и травм; введены в 2015 г.) [19].

Заключение

Выполненное в течение 18 месяцев (2017-2018 гг.) пилотное исследование в рамках Госпитального Регистра передОЗировок кардиологических лекАрственных препаратов (ГРОЗА) подтвердило высокую медико-социальную значимость медикаментозно-обусловленной брадикардии, что требует привлечения внимания к этой проблеме практических врачей, фармакологов и клинических фармакологов, организаторов здравоохранения, а также продолжения ее изучения.

Основная категория пациентов, подверженных передозировке лекарственных препаратов с брадикардитическим действием, – лица пожилого и старческого возраста. Данная закономерность, с одной стороны, отражает в целом популяцию больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, которые являются основным показанием для данной группы препаратов, а с другой стороны, является следствием возрастных изменений фармакокинетики препаратов и, следовательно, большей уязвимости лиц старших возрастных групп при назначении медикаментозной терапии.

Было продемонстрировано, что в условиях многокомпонентной медикаментозной терапии ее неблагоприятные эффекты могут быть связаны не только с нарушением инструкции к конкретному препарату, но и с недоучетом суммарного фармакодинамического эффекта препаратов. Эффект угнетения проводящей системы сердца для одних препаратов может являться прямым, ожидаемым, хорошо изученным и контролируемым (например, для бета-блокаторов, антиаритмических препаратов, недигидропиридиновых антагонистов кальция), а для других – побочным и, зачастую, недооцениваемым, неконтролируемым (например, для моксонидина).

В связи с этим необходимо доведение до сведения практических врачей высокой опасности подобных комбинаций, что особенно актуально в настоящее время с учетом включения European Society of Cardiology (ESC) в 2019 г. комбинации бета-блокатора и недигидропиридинового антагониста кальция в Клинические рекомендация по диагностике и ведению хронических коронарных синдромов [11] без указания четких критериев контроля безопасности этой комбинации и необходимости ее ограничения у лиц пожилого и старческого возраста