The amylase test significance in the prediction of mortality of patients with necrotizing pancreatitis in the first three days of the disease onset

Full Text

Несмотря на технологический прогресс в медицине летальность при остром деструктивном панкреатите остается на достаточно высоком уровне [1, 4, 5]. В выборе адекватной лечебной тактики при деструктивном панкреатите важное место занимает раннее выявление групп риска тяжелого течения заболевания и летального исхода [1, 2, 7, 11]. Для этого в хирургической практике широко применяются шкалы органных дисфункций: Ranson, Im-rie, APACHE II, APACHE, SAPS, MODS, Balthazar (КТ), SOFA [7, 9]. Однако их прогностическая ценность не абсолютна (AUC 0,75-0,84) [9], а процедура их выполнения сложна [2, 6, 8]. В связи с этим, интерес представляет возможность прогноза вероятности летального исхода по наиболее распространенному и широко применяемому маркеру острого панкреатита - уровню амилазы крови. В национальных рекомендациях стран западной Европы, северной Америки и Японии, амилаза используется как фактор прогноза развития острого панкреатита [11, 12, 14]. Исследований касающихся прогноза тя жести течения, объема некрозов и летальности мало. Современные методы многофакторного статистического анализа в них не использовались. Указанные проблемы обусловили цель настоящего исследования - выявление групп риска раннего летального исхода (первые трое суток от начала панкрео-некроза) по значениям уровня амилазы сыворотки крови. Материалы и методы Проведен ретроспективный анализ результатов лечения 149 больных с пан-креонекрозом поступавших в хирургические отделения Ярославской областной клинической больницы, за период с 1996 по 2011 годы, городской больницы № 1 г. Вологды, за период с 2005 по 2010 годы, городской больницы № 2 г. Костромы за период с 2008 по 2009 годы и городской больницы № 1 г. Рыбинска за период с 2008 по 2009 годы. Всем пациентам в течение первых трех суток от начала заболевания выполнялось исследование уровня амилазы сыворотки крови (160 наблюдений). 103 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, № 1, 2016 г. Критериями панкреонекроза считали: 1) обнаружение некроза поджелудочной железы и парапанкреатической клетчатки в ходе операции; 2) наличие некроза поджелудочной железы и парапанкреати-ческой клетчатки на патологоанатомическом вскрытии, у не оперированных больных; 3) наличие у не оперированных больных жидкостных образований с секвестрами, по результатам ультразвукового исследования, компьютерной томографии и магнитно-резонансной томографии. Ранним летальным исходом считали смерть в течении первых трех суток от начала развития панкреонекроза. Амилаза крови определялась унифицированным методом и выражалась в международной системе единиц активности. Прогнозирование ранней смерти проводили в 3 этапа. На первом, сравнивали уровни амилазы у выживших и умерших в указанные сроки. При выявлении достоверных (t-критерий и U-критерий; p<0,05) различий переходили ко второму этапу - прогнозированию летального исхода с помощью ROC-анализа. Точность прогноза определяли по величине AUC (площади под характеристической кривой) и по порогу отсечения (значению критерия с наилучшим соотношением чувствительности (Se) и специфичности (Sp). Уровень AUC классифицировали на основе экспертной шкалы значений AUC [3]. Такая интерпретация оказывалась возможной только при площади под характеристической кривой, достоверно (U-критерий; р<0,05) отличающейся от площади под бесполезным классификатором. На третьем этапе с помощью многофакторных моделей пытались улучшить возможность прогноза ранней летальности. Для этого использовали логистическую регрессию. По ее результатам определяли наличие достоверно существующей модели совместного влияния сразу нескольких факторов (амилазы крови и других) на изменения летальности (критерий х2; р<0,05), достоверность вхождения каждого из предикторов в модель (критерий х2; р<0,05). Определяли направленность влияния каждого из этих факторов на летальность: «-» перед регрессионным коэффициентом предиктора означал увеличение летальности при числовом уменьшении его значения, «+» -увеличение летальности при увеличении значений предиктора. Устойчивость модели оценивали по отношению шансов (OR). Модель признавалась устойчивой при OR близком к 1. Результатом применения логистической регрессии было определение ассоциированного критерия, по изменениям которого в ROC-анализе оценивали точность прогноза, сравнивая ее с точностью амилазного одномерного теста. Статистическую обработку полученных данных производили на компьютере с помощью программы StatSoft, Inc. (2011). STATISTICA (data analysis software system), version 10. www.statsoft.com. и MedCalc® version 10.5.0.0. Результаты и их обсуждение У пациентов умерших в течении первых трех суток от начала панкреонек-роза выявлено достоверное увеличение уровня амилазы крови в этот период времени (медиана = 924, LQ = 527, HQ = 1769 ЕД/л против медиана = 450, LQ = 170, HQ = 856 ЕД/л; U-тест, p<0,05) (рис. 1). ROC-анализ (рис. 2) выявил существование одномерной модели прогноза (p<0,05) «хорошего» качества, что подтверждает площадь под характеристической кривой 0,74. Наилучшая точность прогнозирования этой модели находилась в точке со значением 749 ЕД/л. Все значения ниже полученного порога прогнозировали возможность больного прожить более трех дней с начала болезни, а выше -летальный исход. Чувствительность модели - 72,7%, специфичность - 71,8%. Логистической регрессией были определены несколько моделей совокупного влияния факторов тяжести состояния на летальность в первые трое суток от начала заболевания. Из которых была выбрана одна с лучшими характеристиками (табл. 1). Модель составили три предиктора -активность амилазы, концентрация натрия сыворотки крови и относительное количество лимфоцитов, изменения которых, были достоверно связаны друг с другом и 104 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, № 1, 2016 г. Умершие (n=11) Рис. 1. Величина амилазы крови у выживших и умерших больных панкреонекрозом а 0 20 40 60 80 100 100-Специфично<ть Рис. 2. ROC-кривая прогноза летального исхода по значениям амилазы к третьим суткам развития панкреонекроза Таблица 1 Модель совокупного влияния факторов на раннюю летальность при панкреонекрозе количество наблюдений 102 X2 p < 0,05 факторы модели коэффициенты p факторов амилаза (ЕД/л) 0,00084689 0,0141 уровень Na сыворотки крови (моль/л) -0,18356 0,0094 относительное кол-во лимфоцитов (г/л) -0,25307 0,0465 константа 22,3304 верно классифицируемые случаи 96,1 % AUC = 0,86 показатель отношение шансов 95% ДИ амилаза (ЕД/л) 1,0008 1,0002 to 1,0015 уровень Na сыворотки крови (моль/л) 0,8323 0,7246 to 0,9560 относительное кол-во лимфоцитов (г/л) 0,7764 0,6052 to 0,9961 105 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, № 1, 2016 г. изменением ранней летальности. Достоверность существования такой модели определялась уровнем p<0,05, критерия %2. Каждый из входящих в модель факторов имел низкие значения р, свидетельствующие о малой вероятности отклонения от нулевой гипотезы о вхождении их в модель. Знаки минус перед регрессионными коэффициентами концентрации натрия и относительного количества лимфоцитов указывали на снижение вероятности ранней смерти при уменьшении значений этих предикторов. Повышение уровня амилазы, наоборот увеличивало вероятность летального исхода в первые несколько суток заболевания. Отношение шансов для каждого из предикторов близкое к единице свидетельствовало об устойчивости модели. В целом, зависимость влияния факторов этой модели на прогноз ранней летальности при панкреонекрозе, отражена в регрессионном уравнении: Y = 22,331 + 0,001 * X1 - 0,184 * X2 - 0,253 * X3 где: Y - значение ассоциированого критерия; X1 - уровень амилазы (ЕД/л); X2 -уровень натрия (ммоль/л); X3 - относительное количество лимфоцитов (%). Значение ассоциированного критерия были определены у 102 больных, затем введены в ROC-анализ для определения прогноза летального исхода. Выявлено высокое качество прогноза летальности в первые трое суток от начала заболевания (AUC =0,86). Порогом отсечения стал уровень критерия «-2,52». При больших значениях прогнозировался летальный исход, при меньших - выживание в течении первых трех суток от начала заболевания. Чувствительность прогноза -71,4%, специфичность - 83,2%. Таким образом, многофакторная модель прогноза ранней летальности имела лучшие характеристики (AUC=0,86 против AUC=0,74) в сравнении с одномерным амилазным тестом (рис. 3). Рис. 3. Сравнение ROC-кривых моделей Выводы 1. Значения уровня амилазы крови первых трех суток от начала заболевания могут использоваться как прогностический фактор для выделения групп вероятного раннего летального исхода. Уровень фермента выше 749 ЕД/л будет относить больного в группу риска смерти к 3 суткам развития заболевания (AUC=0,74). 2. Более точный прогноз группы риска возможен при использовании многофакторной модели, состоящей из показателей уровней амилазы крови, натрия сыворотки крови и относительного количества лимфо 106 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, № 1, 2016 г. цитов (AUC=0,86). Значение полученного ассоциированного критерия данной модели выше «-2,52» будет прогнозировать вероятность летального исхода, ниже - возможность прожить более трех суток.

References

Supplementary files