Bacterial vaginosis as a risk factor for preterm birth

Nikolay N. Ruhljada; Рухляда Николай Николаевич; Anna N. Taits; Тайц Анна Николаевна; Larisa A. Romanova; Романова Лариса Андреевна; Valeriy I. Matukhin; Матухин Валерий Игоревич; Margarita A. Logunova; Логунова Маргарита Андреевна; Kseniia A. Sabyrzhanova; Сабыржанова Ксения Алексеевна

doi:10.17816/PED10497-101

Бактериальный вагиноз как фактор риска преждевременных родов

Авторы: Рухляда Н.Н.¹, Тайц А.Н.¹, Романова Л.А.¹, Матухин В.И.¹, Логунова М.А.¹, Сабыржанова К.А.¹
Учреждения:
1. ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России
Выпуск: Том 10, № 4 (2019)
Страницы: 97-101
Раздел: Обзоры
URL: https://journals.eco-vector.com/pediatr/article/view/18558
DOI: https://doi.org/10.17816/PED10497-101
ID: 18558

Цитировать

Полный текст

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

В настоящий момент проблема преждевременных родов является одной из самых актуальных в современном мире. Преждевременные роды могут привести к различным состояниям, нарушающим дальнейшее развитие и жизнедеятельность ребенка, что может вызвать нарушения в системах организма ребенка, а в худшем случае — повлечь и его гибель. В наше время отсутствует полное представление о механизмах развития преждевременных родов. Патогенез и патофизиология преждевременных родов чрезвычайно сложны, однако, несомненно, на развитие данного процесса влияет множество факторов, в том числе и состояние микрофлоры женских половых путей. В данной статье представлен обзор современной литературы на тему влияния бактериального вагиноза и значимых инфекционных микроорганизмов (Prevotella sp., Mobiluncus sp., Gardnerella vaginalis, Mycoplasma hominis и др.) на развитие преждевременных родов, а также данные литературы о выделяемых цитокинах, дефензинах, простагландинах и других биологически активных веществах, участвующих в процессе преждевременных родов. Представлен вероятный механизм развития преждевременных родов под влиянием изменения вагинальной микрофлоры и преобладания патогенной и условно-патогенной флоры с участием матричных металлопротеиназ, фосфолипаз и лигандов Toll-подобных рецепторов.

Ключевые слова

преждевременные роды, акушерство, бактериальный вагиноз, цитокины, дефензины

Полный текст

Проблема преждевременных родов (ПР) является одной из основных в современной акушерской практике. По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в мире рождается 12,9 млн (9,6 %) недоношенных новорожденных [3]. В экономически развитых странах на долю ПР приходится 70 % случаев неонатальной смертности и более 75 % неонатальной заболеваемости [12].

Преждевременными родами называют роды, наступившие в сроке беременности от 22 до 37 нед. (259 дней), начиная с первого дня последней нормальной менструации при регулярном менструальном цикле, при этом вес плода составляет от 500 до 2500 г. Нужно отметить, что термин «преждевременные роды» не является диагнозом. Он описывает конечный результат, к которому приводят различные патофизиологические пути.

В 25–38 % случаев ПР сопровождаются преждевременным разрывом плодных оболочек.

К факторам риска развития ПР относятся социальные, инфекционные, эндокринные, иммунные, а также структурные аномалии шейки матки, тромбофилии различного генеза и отягощенный семейный анамнез [8]. Последние исследования, сосредоточенные на изучении причин развития ПР, показали, что женщины с бактериальным вагинозом (БВ) подвергаются более высокому риску спонтанного развития ПР [7]. Бактериальный вагиноз и урогенитальный кандидоз в 2–6 раз повышают риск развития таких осложнений беременности, как хориоамнионит, ПР, внутриутробное инфицирование плода, многоводие, несвоевременное излитие околоплодных вод [7]. При беременности БВ обнаруживают у 15–37 % женщин, причем в I триместре он встречается в 2 раза чаще (24–37 %), чем во II и в III триместрах (9–18 %) [13]. Частота невынашивания беременности при БВ составляет 21 %, из них на долю пациенток с привычным невынашиванием приходится 52,3 % [1].

Бактериальный вагиноз — это нарушение микробиоценоза влагалища, которое происходит при замещении нормальной микрофлоры (Lactobacillus sp., продуцирующими перекись водорода) преимущественно анаэробными (Prevotella sp., Mobiluncus sp., Gardnerella vaginalis), а также другими микроорганизмами (Mycoplasma hominis), при этом отсутствуют клинические признаки воспалительных изменений влагалища [10, 14]. Заболевание характеризуется полимикробным дисбалансом и дисбактериозом естественной микрофлоры влагалища. Инфекционный агент вызывает в макроорганизме патофизиологические реакции, которые представлены на рис. 1.

Рис. 1. Механизм действия инфекционного агента при бактериальном вагинозе

Fig. 1. The mechanism of action of an infectious agent in bacterial vaginosis

Патофизиологические механизмы активируются при проникновении через цервикальный канал антигенов клеточной стенки бактерий, что становится возможным из-за изменения местного иммунитета слизистой цервикального канала [4]. Изменения происходят за счет снижение HBD1 (human β-defensin) — β-дефензина 1 человека и повышение экспрессии гена TLR2 (toll-like receptor) [5]. В норме HBD1 постоянно продуцируют клетки слизистой оболочки генитального тракта. Дефензины человека — катионные антимикробные пептиды нейтрофилов и клеток барьерных эпителиев — являются одними из ключевых молекул врожденного иммунитета, которые позволяют сформировать неспецифическую противомикробную защиту, действуя двумя путями: оказывая прямое противомикробное действие и непрямое иммуномодулирующее действие [4, 5]. Во влагалище этот протеин подавляет рост патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, а в цервикальном канале препятствует восходящему инфицированию [11]. Иммуноглобулины распознают высококонсервативные молекулярные образования микроорганизмов (липополисахариды грамотрицательных бактерий, пептидогликаны и липотейхоевые кислоты грамположительных бактерий).

После проникновения антигенов активируются Toll-подобные рецепторы (TLR) — молекулы, входящие в состав клеточной мембраны лейкоцитов и распознающие структуры микроорганизмов, обусловливающие клеточный иммунный ответ [10]. При сравнении показателей врожденного иммунитета женщин с физиологически протекающей беременностью и с угрозой ПР было обнаружено, что средний уровень экспрессии генов TLRs в основной группе был выше, чем у здоровых пациенток. Экспрессия гена TLR2 возрастала примерно в 6 раз, TLR1 — в 9 раз. Экспрессия TLR6 практически не менялась. Вполне вероятно, повышение экспрессии TLR1 и TLR2 в ответ на внедрение инфекционных агентов и активация цитокинового каскада являются одним из звеньев патогенеза повышения тонуса миометрия при угрозе ПР [5]. После связывания TLR2 или TLR4 с антигенами клетки трофобласта начинают продуцировать провоспалительные цитокины ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8. Под влиянием лигандов Toll-подобные рецепторы увеличивают локальный синтез хемокинов, цитокинов и простагландинов, и запускается механизм реализации воспалительного ответа [7]. Так, после стимуляции липополисахаридами значительно возрастает синтез ИЛ-1, который, в свою очередь, запускает серию реакций, включающих увеличение синтеза других цитокинов, в частности ФНОα, ИЛ-6 и ИЛ-8; пролиферацию, активацию и миграцию лейкоцитов; изменения протеинов внеклеточного матрикса; митогенный и цитотоксический эффекты. Действие ИЛ-1 заключается также в увеличении синтеза простагландинов во многих тканях, в том числе в миометрии, децидуальной ткани и амнионе [2]. Изучение продукции провоспалительных цитокинов в цельной крови беременных с БВ показало повышенную концентрацию ФНОα и ИЛ-1 по сравнению с нормой, в то же время отмечался низкий уровень ИЛ-4 и ИЛ-10 [4]. ИЛ-4 и ИЛ-10 представляют собой противовоспалительные цитокины. ИЛ-4 подавляет продукцию ИЛ-1, ФНОα, ИЛ-6, ИЛ-8, ингибирует цитотоксическую активность Т-лимфоцитов, макрофагов. ИЛ-10 подавляет клеточный ответ (регулируемый Т-хелперами 1-го типа) и обусловливает гуморальный ответ (Т-хелперы 2-го типа). Снижение уровня ИЛ-4 и ИЛ-10 говорит об активном развитии воспалительной реакции. ИЛ-6 стимулирует синтез простагландинов в амнионе, хорионе, децидуальной ткани, что приводит к структурным изменениям соединительной ткани, реорганизации шейки матки, поэтому в современной акушерской практике уровень ИЛ-6 служит биохимическим маркером угрожающих ПР [8]. В дальнейшем происходит выброс матриксных металлопротеиназ (ММП), способных оказывать литический эффект на все типы белков внеклеточного матрикса. Источниками ММРs являются различные клетки — фибробласты, макрофаги, гладкомышечные клетки сосудистой стенки, нейтрофилы; их продукция увеличивается под влиянием цитокинов. Все ММП продуцируются в неактивной форме и активируются после отщепления пропептида [9]. Активаторами ММП являются вырабатываемые нейтрофилами энзимы — катепсин и хемотрипсиноподобные ферменты. В процессе родового акта повышается ферментативная активность ММП-2, ММП-8, ММП-9 в амниотической жидкости и ММП-1 в материнской сыворотке крови. Результатом данных патологических процессов на органном уровне могут быть размягчение и укорочение шейки матки и преждевременный разрыв плодных оболочек [14]. Разрыв плодных оболочек происходит также из-за воздействия протеолитических ферментов на них и децидуальную оболочку, что подтверждается экспериментально уменьшением плотности плодных оболочек под действием протеолитических ферментов in vitro [8]. Кроме того, in vitro было показано, что под действием продуктов жизнедеятельности некоторых микроорганизмов (Bacteroides sp., стрептококков группы В и E. coli) в децидуальной оболочке увеличивается продукция простагландинов [5].

Следующий механизм развивается вследствие непосредственного действия бактерий собственной фосфолипазой на липиды поверхностных мембран инфицированных клеток. Фосфолипаза А2 высвобождает из липидов клеточных мембран арахидоновую кислоту (АК). Арахидоновая кислота — ненасыщенная жирная кислота, являющаяся основным предшественником и источником синтеза в организме простагландинов. Изменение уровня АК в крови, матке и других тканях ведет к нарушению синтеза и содержания простагландинов. Арахидоновая кислота под действием циклооксигеназ преобразуется последовательно в простациклин (ПГ I2), тромбоксан А2, простагландины (F2a, Е2, D2 и др.) [3]. В процессе ПР концентрация простагландинов F2α и Е в амниотической жидкости скачкообразно возрастает вместе с резким увеличением в ней уровня АК, которая высвобождается из хорионического эпителия и оболочек плода и быстро превращается в них в простагландины (преимущественно в Е2), что и вызывает сокращения матки и роды [9]. В гладкомышечных клетках матки деполяризуются клеточные мембраны и высвобождаются ионы кальция, что приводит к активации киназы легкой цепи миозина, фосфорилированию миозина и взаимодействию фосфорилированного миозина и актина и в итоге — к сокращению мышц. В результате действия простагландинов на гладкие мышечные клетки шейки матки ее структура подвергается ремоделированию путем переориентации и изменения целостности коллагеновых волокон, в ней изменяется содержание воды, протеогликанов и гиалуроновой кислоты [6]. Усиливается также сократительная активность матки, развивается спазм сосудов и локальная ишемия тканей, что обусловливает болевой синдром и возможность развития ПР.

На основе данных литературы можно сделать вывод, что изменение бактериальной вагинальной микрофлоры и высокий уровень Gardnerella vaginalis являются предиктором ПР. Патофизиологические механизмы развития ПР, в которых главную роль играет инфекционный агент, приводят к размягчению и укорочению шейки матки и преждевременному разрыву плодных оболочек [9].

Об авторах

Николай Николаевич Рухляда

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: nickolasr@mail.ru

д-р мед. наук, профессор, заведующий, кафедра акушерства и гинекологии