Гастроинтестинальные факторы риска развития анемии у детей с целиакией

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Дебют целиакии может манифестировать анемией, поэтому дети с хронической железодефицитной анемией входят в группу риска целиакии и подлежат скринингу [7]. По данным литературы, частота анемии среди больных цилиакией, не получающих безглютеновую диету (БГД), составляет от 12 до 69 % [9]. Однако механизм взаимосвязи этих двух заболеваний остается неясным. В исследовании Teemu Rajalahti и Markku Mäki в 2017 г. было показало, что 1 год БГД приводил к излечению от анемии 92 % детей с целиакией. Однако уровень гемоглобина у них даже после излечения был меньше, чем в контрольной группе детей без целиакии [22].

Железо является критическим микроэлементом, дефицит которого может наблюдаться как при типичной манифестации целиакии, так и в отсутствие диареи и потери веса [4]. Очевидно, что при пероральном приеме всасывание железа при целиакии снижено за счет уменьшения абсорбционной поверхности атрофичной слизистой оболочки тонкой кишки, что является основным фактором анемии. Помимо этого, эрозивные процессы и новообразования желудочно-кишечного тракта при осложненном течении целиакии могут стать дополнительным этиологическим фактором анемии при развитии кровотечений [8,  17,  19]. Также при целиакии может иметь место нарушение экспрессии белков, значимых для абсорбции железа: двухвалентного металлотранспортера-1 (ДМТ-1) и ферропортина, гефестина, мРНКА рецептора ферритина. Так, снижение уровня сывороточного железа и повышение экспрессии ферритина наблюдается как у пациентов с целиакией, так и в контрольной группе с железодефицитом [5], а экспрессия ДМТ-1 и ферропортина повышена у пацентов с целиакией как с железодефицитом, так и без такового [20]. Данные факторы могут играть роль в патогенезе самой целиакии. Обнаружено, что глютен может проникать в организм с помощью рецепторов трансферрина на энтероцитах, экспрессия которых повышается при железодефиците [10]. Целиакия — это аутоиммунное заболевание, в активную фазу которого наблюдается хроническое воспаление слизистой оболочки тонкой кишки. Цитокины и белки острой фазы играют важную роль в патогенезе анемии хронического заболевания. Изменения в метаболизме железа через молекулы гепсидина и ферритина могут способствовать развитию как железодефицитной анемии (ЖДА), так и анемии хронического воспаления дополнительно.

Анемия, связанная с аутоиммунным гастритом (АГ), при целиакии не описана. В то же время имеются единичные сообщения о наличии АГ у больных с целиакией [1, 2].

Цель исследования — оценить гастроинтестинальные факторы риска анемии у детей.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Обследовано 176 детей от 3 до 16 лет. Первую группу составили 58 детей с впервые выявленной целиакией, не соблюдающих БГД. Во вторую группу вошли 49 больных целиакией, находящихся на БГД. В третью группу сравнения вошли 69 детей с хроническим гастритом без целиакии.

Все пациенты обследовались по единому протоколу. Диагноз «целиакия» устанавливался на основании «Федеральных клинических рекомендаций по оказанию медицинской помощи детям с целиакией» Министерства здравоохранения РФ и Союза педиатров от 2015 г. [14], Руководства по целиакии ESPGHAN (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition) от 2012 г. [15]: проводился анализ клинико-анамнестических данных, учитывалось наличие положительных специфических антител к деамидированным пептидам глиадина IgG, IgA, к тканевой трансглутаминазе-2 IgG, IgA. Было выполнено HLA-генотипирование для обнаружения ассоциированных с целиакией DQ2 и DQ8 генов. Всем пациентам проводилось морфометрическое исследование слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки (СОДПК). Обнаружение атрофии в степени не менее чем Marsh 3a свидетельствовало в пользу целиакии. Также на основании всех вышеупомянутых согласительных документов [15] диагноз «целиакия» был исключен у больных группы сравнения. Диагноз «хронический гастрит» всем участникам исследования верифицирован морфологически. Биоптаты слизистой оболочки фундального и антрального отделов желудка получены при эзофагогастродуоденоскопии, проводимой аппаратом Evis Exera II «OLYMPUS» типа HGi 180 (Япония) по стандартной методике. Эндоскопическая и гистологическая оценка слизистой оболочки желудка осуществлялась по Сиднейской системе. Определение уровня гемоглобина (г/л), эритроцитов (10¹²л), показателей MCV (средний корпускулярный объем, фл.), MCH (количество гемоглобина в эритроците, ед.), MCHC (средняя концентрация гемоглобина в эритроците, пг) входило в общеклиническое обследование. Антитела (IgG) к внутреннему фактору Кастла определяли в плазме крови методом иммуноферметного анализа (ИФА, ELISA) на стандартном фотометре с помощью наборов фирмы «EUROIMMUN» Medizinische Labordiagnostica AG, Германия, у 140 детей. Согласно инструкции, отрицательный результат составляет 0–20 у.е./мл, положительный >20 у.е./мл.

Статистический анализ произведен с использованием программы IBM SPSS Statistics 23. Средний уровень антител рассчитывался с 95 % доверительным интервалом (ДИ), с указанием верхней и нижней границ, медианы, среднеквадратичного отклонения. Для сравнения средних применялся t-критерий Стьюдента для независимых выборок (значимость двухсторонняя, p < 0,05) и U-критерий Манна – Уитни. Учитывались критерий равенства дисперсий Ливиня и критерии нормального распределения Колмогорова – Смирнова и Шапиро – Уилка. Для анализа эндоскопического и морфологического исследований в группах использовался точный критерий Фишера (значимость p < 0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Анемия в группе 1 была диагностирована в 18,9 случаев, в группе 2 наблюдалась в 2,0 % и не встречалась в группе 3 — 0,0 % (p_1,2 = 0,017; p_1,3 = 0,001; p_2,3 = 0,261). Среди больных анемией наблюдалась гипохромная, микроцитарная анемия, преимущественно легкой степени тяжести, со средним уровнем гемоглобина 97,88 ± 8,6 г/л. Только у одного больного в группе 1 была анемия средней степени тяжести с уровнем гемоглобина 74 г/л. У данного ребенка была атипичная целиакия с единственной жалобой — рецидивирующая железодефицитная анемия. Средний уровень эритроцитов среди больных анемией составил 3,66 ± 0,52 · 10¹² л; MCV — 77,63 ± 1,09 фл.; MCH — 26,50 ± 0,77 ед.; MCHC — 32,00 ± 0,89 пг.

Средний уровень гемоглобина был наиболее низким в группе 1 со статистически значимыми различиями по сравнению с группами 2 и 3 и наибольшим в группе 3 со статистически значимой разницей по отношению к группам 1 и 2. Данные представлены в табл. 1.

 

Таблица 1 / Table 1

Средний уровень гемоглобина в группах

The mean level of hemoglobin in groups

Группы / Groups	Гемоглобин г/л* / Hemoglobin g/l*	Ср. кв. отклонение / Standard deviation	t** Коэффициент Стьюдента / Student’s t-test
Группа 1 / Group1	114,71120,10125,50	16,64	p1,2 = 0,013 p1,3 = 0,000 p2,3 = 0,083
Группа 2 Group 2	124,37128,74133,10	14,01
Группа 3 Group 3	130,12133,78137,43	10,80
Примечание. *Уровень гемоглобина представлен средним значением с указанием верхней и нижней границ, среднеквадратичного отклонения с 95 % доверительным интервалом. **Равенство дисперсий проверено критерием Ливиня, при парном сравнении использовался критерий Стьюдента. Note. The hemoglobin level is represented in mean value with upper and lower limits, a standard deviation with a 95% confidence interval. Levene’s Test for equality of variances and Student’s t-test for paired comparison were used.

 

Среднее содержание эритроцитов значимо отличалось во всех группах и было более низким в группе 1 со статистически значимой разницей по отношению к группам 2 и 3. Данные представлены в табл. 2.

 

Таблица 2 / Table 2

Средний уровень эритроцитов в группах

The mean level of erythrocytes in groups

Группа / Group	Эритроциты 1012 л* / Erythrocytes 1012 l*	Ср. кв. отклонение / Standard deviation	U-критерий** Манна – Уитни / Mann–Whitney U-test
Группа 1 / Group 1	3,974,164,35	0,59	р1,2 = 0,002 р1,3 = 0,000 р2,3 = 0,016
Группа 2 / Group 2	3,384,544,70	0,50
Группа 3 / Group 3	4,674,824,97	0,36
Примечание. *Уровень гемоглобина представлен средним значением с указанием верхней и нижней границ, среднеквадратичного отклонения с 95 % доверительным интервалом. **Равенство дисперсий проверено критерием Ливиня, при парном сравнении использовался критерий Манна – Уитни. Note. *The hemoglobin level is represented in maen value with upper and lower limits, a standard deviation with a 95% confidence interval. **Levene’s Test for equality of variances and Mann–Whitney U-test for paired comparison were used.

 

Средний уровень MCV эритроцитов не различался статистически значимо: 83,60 ± 0,90 фл. в группе 1, 83,95 ± 1,70 фл. в группе 2, 85,13 ± 1,73 фл. в группе 3 (p_1,2 = 0,848; p_1,3 = 0,180; p_2,3 = 0,416). Средний уровень MCH не различался в группах: 28,24 ± 0,61 ед. в группе 1, 28,51 ± 0,58 ед. в группе 2, 28,05 ± 0,45 ед. в группе 3 (p_1,2 = 0,864; p_1,3 = 0,663; p_2,3 = 0,835). Средний уровень MCHC отличался статистически значимо для групп 1 и 3: 32,51 ± 0,44 ед. в группе 1, 33,31 ± 0,57 пг в группе 2, 33,56 ± 0,53 пг в группе 3 (p_1,2 = 0,051; p_1,3 = 0,007; p_2,3 = 0,6).

Корреляционный анализ уровня гемоглобина и морфологических показателей СОДПК среди исследуемых больных выявил обратную умеренную корреляционную связь уровня гемоглобина со степенью атрофии СОДПК по Marsh, глубиной крипт, и умеренную прямую корреляционную связь с отношением ворсина: крипта СОДПК и с высотой ворсин СОДПК. Данные представлены в табл. 3.

 

Таблица 3 / Table 3

Анализ линейной корреляционной связи уровня гемоглобина и морфологических показателей слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки

Analysis of the linear correlation of hemoglobin level and morphological parameters of the duodenal mucosa

 

Показатель / Parameter	Коэффициент Пирсона / Pearson’s coefficient	р*	Коэффициент Спирмена / Spearman’s coefficient	р*
Степень атрофии слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки по Мarsh / The Marsh degree of duodenal mucosa atrophy	–	–	–0,331	0,000
Высота ворсин / Villus height	0,354	0,000	0,366	0,000
Глубина крипт / Crypt depth	–0,380	0,000	–0,439	0,000
Отношение ворсина: крипта / Ratio villus: crypt	0,413	0,000	0,417	0,000
Примечание. Использованы выборочный коэффициент Пирсона и ранговый коэффициент Спирмена. *р — значимость двусторонняя. Значения модуля коэффициента корреляции и качественная характеристика линейной связи. | r | ≤ 0,3 — слабая, 0,3 < | r | ≤ 0,5 — умеренная, 0,5 < | r | ≤ 0,7 — значительная, 0,7 < | r | ≤ 0,9 — сильная, 0,9 < | r | ≤ 1 — очень сильная. Note. Pearson’s linear coefficient Spearman’s rank correlation coefficient were used. *р — bilateral significance. The values of the modulus of the correlation coefficient and Linear quality characteristic: | r | ≤ 0,3 weak, 0,3 < | r | ≤ 0,5 moderate, 0,5 < | r | ≤ 0,7 significant, 0,7 < | r | ≤ 0,9 strong, 0,9 < | r | ≤ 1 very strong.

 

При анализе линейной корреляционной связи между уровнем гемоглобина и показателями слизистой оболочки желудка выявлена умеренная прямая связь между уровнем гемоглобина и количеством париетальных клеток в слизистой оболочке дна желудка. Данные представлены в табл. 4.

 

Таблица 4 / Table 4

Анализ линейной корреляционной связи уровня гемоглобина и показателей слизистой оболочки тела желудка

Analysis of the linear correlation of hemoglobin level and indices of the gastric mucosa

Показатель / Parameter	Коэффициент Пирсона / Pearson’s coefficient	р*	Коэффициент Спирмена / Spearman’s coefficient	р*
Показатели слизистой оболочки дна желудка / Parameters of the gastric fundic mucous membrane
Толщина слизистой оболочки желудка / The thickness of the gastric mucosa	0,089	0,543	0,091	0,583
Глубина ямок / The depth of gastric pits	–0,112	0,492	–0,174	0,284
Длина желез / The glands length	0,197	0,222	0,159	0,328
Высота покровного эпителия / The height of the integumentary epithelium	0,230	0,154	0,201	0,214
Высота железистого эпителия / The height of glandular epithelium	–0,101	0,535	–0,141	0,385
Число париетальных клеток / The number of parietal cells	0,304	0,056	0,281	0,079
Показатели слизистой оболочки дна желудка / Parameters of the gastric fundic mucous membrane
Толщина слизистой оболочки желудка / The thickness of the gastric mucosa	0,227	0,227	0,183	0,334
Глубина ямок / The depth of gastric pits	0,038	0,840	0,059	0,753
Длина желез / The glands length	0,085	0,650	0,114	0,543
Высота покровного эпителия / The height of the integumentary epithelium	–0,039	0,836	0,061	0,746
Высота железистого эпителия / The height of glandular epithelium	0,088	0,642	–0,046	0,807
Число париетальных клеток / The number of parietal cells	0,354	0,037	0,339	0,046
Примечание. Использованы выборочный коэффициент Пирсона и ранговый коэффициент Спирмена. *р — значимость двусторонняя. Значения модуля коэффициента корреляции и качественная характеристика линейной связи. | r | ≤ 0,3 — слабая, 0,3 < | r | ≤ 0,5 — умеренная, 0,5 < | r | ≤ 0,7 — значительная, 0,7 < | r | ≤ 0,9 — сильная, 0,9 < | r | ≤ 1 — очень сильная. Note. Pearson’s linear coefficient Spearman’s rank correlation coefficient were used *р, bilateral significance. The values of the modulus of the correlation coefficient and Linear quality characteristic: | r | ≤ 0,3 weak, 0,3 < | r | ≤ 0,5 moderate, 0,5 < | r | ≤ 0,7 significant, 0,7 < | r | ≤ 0,9 strong, 0,9 < | r | ≤ 1 very strong.

 

При анализе линейной корреляционной связи между уровнем гемоглобина и показателями пептической функции желудка в группах статистически значимой связи не получено. Получена значительная обратная корреляционная связь между уровнем гемоглобина и уровнем антител к фактору Кастла в группе 1. При анализе всех групп вместе выявлена слабая прямая статистически значимая корреляционная связь уровня гемоглобина и пепсиногена I и слабая отрицательная обратная статистически значимая связь с уровнем антител к фактору Кастла. Данные представлены в табл. 5.

 

Таблица 5 / Table 5

Анализ линейной корреляционной связи уровня гемоглобина и показателей пептической функции желудка, уровня антител к фактору Кастла

Analysis of the linear correlation between the level of hemoglobin and parametrs of peptic function of the stomach and the level of antibodies to Castle’s intrinsic factor

Показатель / Parameter	Коэффициент Пирсона /Pearson’s coefficient	р*	Коэффициент Спирмена / Spearman’s coefficient	р*
Группа 1 / Group 1
Пепсиноген I / Pepsinogen I	0,276	0,172	0,268	0,186
Пепсиноген II / Pepsinogen II	0,001	0,998	–0,216	0,289
Пепсиноген I / Пепсиноген II Pepsinogen I / Pepsinogen II	0,276	0,172	0,271	0,181
Антитела к фактору Кастла / Antibodies to Castle’s intrinsic factor	–0,529	0,006	–0,418	0,034
Группа 2 / Group 2
Пепсиноген I / Pepsinogen I	0,273	0,177	0,328	0,102
Пепсиноген II / Pepsinogen II	0,222	0,276	0,349	0,081
Пепсиноген I / Пепсиноген II Pepsinogen I / Pepsinogen II	–0,140	0,494	–0,146	0,477
Антитела к фактору Кастла / Antibodies to Castle’s intrinsic factor	–0,238	0,242	–0,385	0,052
Группа 3 / Group 3
Пепсиноген I / Pepsinogen I	0,076	0,662	–0,056	0,748
Пепсиноген I / Pepsinogen II	0,211	0,224	0,101	0,563
Пепсиноген I / Пепсиноген II Pepsinogen I / Pepsinogen II	–0,229	0,185	–0,255	0,139
Антитела к фактору Кастла / Antibodies to Castle’s intrinsic factor	0,042	0,813	–0,052	0,768
Среди всех исследуемых больных / In all studied patients
Пепсиноген I / Pepsinogen I	0,243	0,024	0,190	0,078
Пепсиноген II / Pepsinogen II	0,133	0,218	0,109	0,316
Пепсиноген I / Pepsinogen II	0,049	0,650	–0,040	0,710
Антитела к фактору Кастла / Antibodies to Castle’s intrinsic factor	–0,012	0,913	–0,280	0,009
Примечание. Использованы выборочный коэффициент Пирсона и ранговый коэффициент Спирмена. *р — значимость двусторонняя. Значения модуля коэффициента корреляции и качественная характеристика линейной связи: | r | ≤ 0,3 — слабая, 0,3 < | r | ≤ 0,5 — умеренная, 0,5 < | r | ≤ 0,7 — значительная, 0,7 < | r | ≤ 0,9 — сильная, 0,9 < | r | ≤ 1 — очень сильная. Note. Pearson’s linear coefficient Spearman’s rank correlation coefficient were used. *р, bilateral significance. The values of the modulus of the correlation coefficient and Linear quality characteristic: | r | ≤ 0,3 weak, 0,3 < | r | ≤ 0,5 moderate, 0,5 < | r | ≤ 0,7 significant, 0,7 < | r | ≤ 0,9 strong, 0,9 < | r | ≤ 1 very strong.

 

При этом средний уровень антител к фактору Кастла в группах статистически не отличался: в группе 1 — _2,534,06_5,54, в группе 2 — _1,833,12_4,41, в группе 3 — _1,378,03_17,42 (p_1,2 = 0,347; p_1,3 = 0,464; p_2,3 = 0,368). Повышенный отмечался в 4,76 % в группе 1, в 4,4 % в группе 3 и во второй группе таких больных не было — 0 % (р_1,2 = 0,083; р_1,3 = 0,945; р_2,3 = 0,096). Частота выявления хеликобактериоза гистологически была одинакова во всех изучаемых группах: в группе 1 — 63,8 %, в группе 2 — 53,1 %, в группе 3 — 68,1 (p_1,2 = 0,387; p_1,3 = 0,954; p_2,3 = 0,420).

ОБСУЖДЕНИЕ

Как известно, мальабсорбция железа у пациентов с целиакией, не соблюдающих БГД, приводит к анемии [9]. В нашем исследовании распространенность анемии среди детей, не получающих БГД, составила 18,9 % и была значительно выше как в сравнении с детьми с целиакией, получающими БГД не менее года, так и с контрольной группой. В сравнении с другими исследованиями частота анемии оказалась низкой, но не наименьшей из описанных в литературе. Данный показатель близок к таковому среди детей Финляндии, согласно исследованию 2017 г. (распространенность 18 %) [22]. Наибольшая частота анемии до 85 % описана в Индии [16,  21], в то время как в развитых странах Европы и США этот показатель составляет 20 % [11,  18]. Авторы отмечают, что данный показатель зависит от экономической ситуации, и частота анемии отражает различия в клинической картине целиакии. В развивающихся странах распространенность тяжелых форм целиакии выше, и, в основном, выявляются типичные формы с гастроинтестинальными симптомами, в то время как в развитых странах преобладает выявление атипичных форм. В исследованиях было показано, что пациенты с целиакией в сочетании с анемией (как взрослые, так и дети) демонстрирует более высокий уровень аутоантител и более выраженную степень атрофии СОДПК, чем пациенты без анемии [3, 22]. В нашем исследовании показана корреляционная взаимосвязь уровня гемоглобина как со степенью атрофии СОДПК, так и со всеми ключевыми показателями, характеризующими атрофию: высота ворсин, глубина крипт и их соотношение. Полученные данные подтверждают значение мальабсорбции в развитии анемии.

Известно, что целиакия сопровождается аутоиммунным поражением желудка [1, 2, 23–25]. Аутоиммунный гастрит (АИГ) является известной причиной пернициозной анемии у лиц среднего и пожилого возраста и обычно проявляется дефицитом кобаламина и мегалобластной анемией. Однако недавно была описана роль железодефицитной анемии как признанного осложнения ахлоргидрии. Также описана связь хеликобактериоза с железодефицитной анемией [26]. Выявлено, что у детей при АИГ чаще имеет место железодефицитная анемия, в то время как для взрослых и пожилых больных наиболее распространенным гематологическим состоянием является пернициозная анемия [6,  12,  13]. В то же время популяционных исследований о распространенности АИГ среди детей с целиакией не проводилось. Несмотря на то что целиакия является системным аутоиммунным заболеванием, частота АИГ в нашем исследовании не превышала контрольную группу. Однако среди пациентов с впервые выявленной целиакией была обнаружена статистически значимая обратная корреляционная взаимосвязь уровня антипариетальных антител с уровнем гемоглобина. Помимо этого, уровень гемоглобина показал прямую корреляционную зависимость с количеством париетальных клеток. Частота выявления хеликобактериоза гистологически была одинакова во всех изучаемых группах.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, помимо мальабсорбции возможной причиной анемии у детей с целиакией может являться АГ как дополнительный фактор риска. Требуются дальнейшие исследования с большим количеством участников, определением различных видов антипариетальных антител и показателей обмена железа для оценки степени выраженности железодефицита и нормализации его показателей на фоне применения диеты.

Об авторах

Наталья Сергеевна Шаповалова

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: natasunday@mail.ru

младший научный сотрудник

Россия, Санкт-Петербург

Валерия Павловна Новикова

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России

Email: novikova-vp@mail.ru

д-р. мед. наук, профессор, заведующая лабораторией медико-социальных проблем в педиатрии

Россия, Санкт-Петербург

Мария Олеговна Ревнова

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России

Email: revnoff@mail.ru

д-р. мед. наук, профессор, заведующая, кафедра поликлинической педиатрии им. А.Ф. Тура

Россия, Санкт-Петербург

Ольга Петровна Гурина

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России

Email: ol.gurina@yandex.ru

канд. мед. наук, профессор, старший научный сотрудник, Научно-исследовательский центр

Россия, Санкт-Петербург

Елена Александровна Дементьева

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России

Email: zorra2@yandex.ru

младший научный сотрудник, Научно-исследовательский центр

Россия, Санкт-Петербург

Ксения Алексеевна Кликунова

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России

Email: kliksa@gmail.com

канд. физ.-мат. наук, доцент, кафедра медицинской физики

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы