Сравнительная этио-эпидемиологическая характеристика туберкулеза и саркоидоза легких: классические и новые представления

Полный текст

Туберкулез и саркоидоз легких (далее соответственно — ТЛ и СЛ) относятся к диффузным продуктивным гранулематозно-воспалительным заболеваниям и совместно составляют около 5 % всей легочной патологии, встречаясь в соотношении примерно 20 : 1 [78]. По данным литературы, 50–70 % пациентов с СЛ первоначально ставится ошибочный диагноз «туберкулез легких» с необоснованной противотуберкулезной химиотерапией, что ведет к хронизации процесса с частыми рецидивами и, соответственно, — к повышению риска инвалидности и летальности пациентов [9, 21].

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ЭТИОЛОГИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА

В последней четверти прошлого века некоторые специалисты сочли, что туберкулез — «исчезающая болезнь», но это оказалась глубоко и глобально ошибочным, и поэтому в 1993 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) даже провозгласила чрезвычайным событием в мире «возрождение» этого заболевания. Согласно отчетам ВОЗ, в 2018 г. туберкулезом заболело свыше 10 млн человек, в том числе 5,7 млн (57,0 %) мужчин, 3,2 млн (32,0 %) женщин и 1,1 млн (11,0 %) детей, причем две трети новых заболевших (67,0 %) приходилось на 8 стран (в порядке убывания числа случаев): Индию, Китай, Индонезию, Филиппины, Пакистан, Нигерию, Бангладеш и Южно-Африканскую Республику. При этом свыше 484 тыс. новых заболевших заразились микобактериями туберкулеза (MБT), обладающими множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ). В 2018 г. от туберкулеза в мире умерло свыше 1,5 млн человек (в том числе 0,25 млн — с сопутствующей ВИЧ-инфекцией), а следовательно, туберкулезная инфекция остается одной из 10 ведущих причин смерти людей, глобально опережая по своей значимости те недуги, которые привлекают намного большее научное и общественное внимание — ВИЧ-инфекцию, малярию и новую коронавирусную инфекцию (COVID-19) [12, 89]. ТЛ, согласно только что обобщенному китайскому опыту, не делая больных более подверженными заражению COVID-19, тем не менее при коморбидности повышает риск ее тяжелого течения более чем в 2 раза [61].

Туберкулез легких — инфекционное заболевание, и возбудитель его Mycobacterium tuberculosis был открыт основоположником монокаузализма в патологии Робертом Кохом (1843–1910) еще в 1882 г. На сегодня известно, что заболевание принципиально могут вызывать: M. tuberculosis, M. bovis, M. Africanum, и доказано, в том числе экспериментальными работами, что основным путем передачи инфекции (ответственным за более чем 95 % случаев) является воздушно-капельный. Но за полтора столетия выяснилось, что ряд условий, и прежде всего — главное внутреннее условие, то есть реактивность организма, очень существенно влияют на возникновение, развитие и течение заболевания [54].

Сам Р. Кох называл ТЛ «слезами нищеты», так как заболеваемость населения напрямую зависит от его уровня жизни. В экономически развитых странах, в том числе в СССР, во второй половине прошлого века отмечалась стабилизация основных эпидемиологических показателей на очень низком уровне, что поддерживало оптимизм специалистов в отношении процесса ликвидации туберкулеза как массового заболевания [19]. Но и в России, и в других республиках бывшего СССР после многих лет стабилизации, в 90-е годы. XX века вследствие распада страны и социально-экономического кризиса, заболеваемость ТЛ значительно увеличилась, хотя с 2008 по 2017 г. в РФ показатели несколько улучшились — общая заболеваемость регрессировала с 85,1 до 48,3 на 100 тыс. населения (то есть на 43,2 %), а заболеваемость у детей 0–14 лет снизилась с 15,3 до 9,7 на 100 тыс. детей (на 36,6 %) [30].

Чаще ТЛ болеют мужчины (69–75 %), но в последние годы появились сообщения о существенном числе случаев заболевания среди детей, подростков и беременных женщин [24, 89]. Нельзя забывать, что возможна гипердиагностика туберкулеза из-за возрастания числа случаев микобактериозов, вызванных нетуберкулезными микобактериями [34].

После выделения группы белков, экспрессирующихся при размножении МБТ, ESAT-6 и CFP-10, были созданы новые иммунологические диагностические тесты in vitro (IGRA-тесты: QuantiFERON (QFT)-TB, T-SPOT.TB, IP-10) и in vivo (с аллергеном туберкулезным рекомбинантным; проба с Диаскинтестом) [15]. Диаскинтест — отечественная разработка, в нем в качестве аллергена используются белки ЕSAT-6 и CFP-10, отсутствующие у М. bovis из состава вакцины BCG, что позволяет отличить поствакцинальную аллергию от инфекционной [12, 18]. Оказалось, однако, что применение вышеназванных тестов не дает возможности надежно проводить дифференциальную диагностику между латентной туберкулезной инфекцией (ЛТИ) и активным туберкулезом (АТ), так как отмечаются одинаково положительные результаты при этих вариантах течения процесса. При наличии характерных рентгенологических изменений бактериологическая верификация диагноза АТ была получена только в 46 % случаев, а определение специфических иммунных комплексов (ИК) методом динамического светорассеяния после добавления in vitro антигенов специфических пептидов ESAT-6 и SFP-10 позволяло в 100 % случаев определять АТ и выявлять группу высокого риска по его развитию у лиц с ЛТИ [25]. ВОЗ в 2014 г. было сформулировано определение ЛТИ как состояния постоянного иммунного ответа на МБТ без активного туберкулеза и даны рекомендации по интерпретации IGRA и подобных тестов [26].

Все эти данные, сами по себе, указывают, что один только микобактериальный причинный фактор не исчерпывает всей этиологии туберкулеза. Течение туберкулеза в решающей степени зависит от реакции организма на МБТ, которая, в меру реактивности индивидов, прежде всего — иммунологической, может быть очень различной [55].

В настоящее время, как в отдельных регионах нашей страны, так и в целом в РФ, отмечается формирование тяжелой клинической структуры в виде деструктивного и бациллярного туберкулеза, сочетания его с ВИЧ-инфекцией, формированием МЛУ-форм МБТ [28]. Эффективное лечение у таких пациентов отмечается лишь в 26 % случаев, да и осложнения химиотерапии (токсическое поражение органов слуха, печени, почек и др.) зачастую заставляют врачей и пациентов отказываться от продолжения лечения [17]. При использовании новых лекарственных препаратов стоимость лечения пациента при ТЛ с МЛУ МБТ достигает 440 тыс. рублей, что в 160 раз выше, чем лечение при лекарственно чувствительных МБТ [14].

При практически инкурабельном ТЛ и многих сопутствующих заболеваниях (печени, почек и др.), приводящих к летальности, для больных разрабатываются программы так называемой «паллиативной помощи» [3, 12, 52].

Специалисты ВОЗ призывают к очередной «ликвидации» ТЛ к 2030 г., но это очень трудно себе представить, так как заболеваемость населения ТЛ зависит от множества условий: генетических, региональных (демографических, социальных, экономических, уровня жизни, образования, интенсивности и направлений миграции и т. д.); от факторов политики и экономики (кризисов, конфликтов); уровня распространенности туберкулеза в пенитенциарной системе; эффективности противотуберкулезных мероприятий учреждений общемедицинской и специализированной сетей (организация профилактики, своевременное выявление, качество работы лабораторной и рентгенологической служб, эффективное лечение) [12, 13, 42]. Есть, ввиду этого, и пессимистические прогнозы: туберкулез вышел из-под контроля в Африке из-за растущей бедности и крайне распространенной там ВИЧ-инфекции, а МЛУ МБТ угрожает дестабилизировать усилия по борьбе с инфекцией и в ряде социально-экономически благополучных регионов. Проблема ТЛ, несмотря на установленную этиологию болезни, не исчезла и даже приобрела новую актуальность [55].

КЛИНИКО-ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ САРКОИДОЗА

Саркоидоз — полисистемное заболевание неизвестной этиологии, с гетерогенным клиническим течением, характеризующееся образованием, как правило, неказеозных эпителиоидно-клеточных гранулем, а также накоплением в очагах продуктивного воспаления CD4⁺ T-лимфоцитов при Th1/Th17-зависимом иммунном ответе. Для саркоидоза, по современным данным, характерно преобладание поляризации макрофагов в сторону фенотипа М2, в то время как при туберкулезе преобладает путь М1 [11, 53].

Патоморфологическим субстратом заболевания является результат гиперчувствительности замедленного типа — эпителиоидно-клеточная гранулема — компактное скопление мононуклеарных фагоцитов — макрофагов и эпителиоидных клеток с наличием гигантских многоядерных клеток, лимфоцитов и гранулоцитов, или без последних. Процессы трансформации, рекрутирования и конечной дифференцировки клеток в гранулемах управляются цитокинами и хемокинами — пептидами коммуникации иммунной системы [32, 33].

В последние годы наблюдается заметное возрастание заболеваемости СЛ, что связывают как с улучшением диагностики, так и с истинным увеличением пораженности данной формой патологии, которая во всех странах, где вводилась противотуберкулезная вакцинация, имела реципрокную по отношению к туберкулезной инфекции динамику [1]. Женщины страдают саркоидозом чаще. По данным США за 17 лет, отмечен некоторый рост смертности от саркоидоза, причем как среди женщин, так и в наибольшей степени — среди мужчин, в особенности — у афро-американцев [67].

Как правило, контингент пациентов с СЛ — люди 20–50 лет, у которых при рациональном ведении имеется хороший прогноз для восстановления здоровья и работоспособности. Но саркоидоз может поражать также детей дошкольного возраста, подростков и пожилых [24, 81].

Геоэпидемиологическая картина саркоидоза характеризуется рядом особенностей. Его распространенность среди афро-американцев в 2–7 раз выше, чем среди граждан США другого этнического происхождения, и составляет более 100 случаев на 100 тыс. населения, в скандинавских странах — 40–70, а в Корее, Китае, странах Тропической Африки, Австралии и вообще в Южном полушарии он встречается существенно реже, чем в странах Северного полушария, что связывают не только с региональными природными особенностями, но и с отсутствием или слабой интенсивностью осуществления программ по выявлению болезни [41, 67, 70].

В России заболеваемость СЛ до 2003 г. анализировалась лишь по статистике противотуберкулезных диспансеров и была в пределах от 2 до 7 на 100 тыс. взрослого населения [29]. В Казани в 2002 г. был проведен первый активный скрининг этих больных, распространенность составила 64,4 на 100 тыс. взрослого населения, случаи семейного саркоидоза встречались в 3 %, тогда как в Великобритании этот показатель составлял — 1,7 %, в Ирландии — 9,6 %, в Финляндии — 3,6 %, в Японии — 4,3 %. По недавним исследованиям, распространенность СЛ в России имеет региональные вариации от 22 до 47 на 100 тыс. взрослого населения [33]. В Карелии зафиксирована распространенность 73 на 100 тыс. [6]. У женщин при СЛ отмечаются более выраженные клинические проявления заболевания, чем у мужчин, что характерно для многих заболеваний аутоиммунного происхождения [73]. При этом летальность составляет от 0,3 до 7,4 %, и частыми причинами смерти служат последствия сердечной, дыхательной, почечной недостаточности, тяжелой сопутствующей онкопатологии [6, 60]. Возможна гибель пациентов и от присоединения (или активизации латентной) инфекции, не только неспецифической, но и ТЛ, ВИЧ-инфекции, лепры — в первую очередь, на фоне применяемой при саркоидозе иммуносупрессивной терапии [8, 83].

Именно из-за побочных эффектов использования иммуносупрессорных лекарств летальность от СЛ в референтной группе обследованных англичан была в 10 раз выше (4,8 %), чем в общей популяции (0,5 %) [56].

Все еще отсутствует ясность в вопросе об этиологии СЛ, что было связано до последних лет с трудностью создания его адекватных экспериментальных моделей, но существует несколько не взаимоисключающих гипотез.

Гипотеза о его инфекционной этиологии подтверждается в эксперименте возможностью передачи СЛ при трансплантации донорских органов человеку [76]. Инфекционные факторы рассматривают как триггеры: постоянная антигенная стимуляция способствует нарушению регуляции выработки цитокинов у лиц, генетически предрасположенных к такого рода реакциям, что может запускать аутовоспалительные и аутоиммунные процессы [46]. К триггерам СЛ, по данным молекулярно-микробиологических, эпидемиологических и иммунологических исследований, чаще всего, относят микобактерии (классические и фильтрующиеся формы) и Propionibacterium acnes. При иммунизации последними в сочетании с адъювантом Фрейнда беспатогенные мыши давали сходный с СЛ гранулематоз [77]. В 1960-х годах в СССР из гранулем, смыва бронхов, а также из крови пациентов с саркоидозом кожи, глаз и СЛ нередко выделяли формы МБТ с дефектами клеточной стенки [6]. Однако в странах с низкой инфицированностью населения МБТ (Новая Зеландия) не подтверждаются высокие частоты выделения МБТ при саркоидозе, регистрируемые там, где распространены ЛТИ и тубинфицирование [7, 9].

Реже при саркоидозе описывают данные в пользу этиологической роли иных патогенов: Сhlamydophila pneumoniae; Вorrelia burgdorferi; плесневых грибов; отдельных вирусов, в частности, гепатита С, группы герпеса, JC-полиомавируса 2-го типа. Имеются сообщения о позитивном эффекте некоторых антибиотиков при саркоидозе [43, 45, 87].

Впрочем, последнее нельзя считать однозначным свидетельством в пользу именно инфекционной этиологии болезни: ведь многие антибиотики вмешиваются в различные метаболические и сигнальные процессы и в клетках самого организма. В этой связи нам кажется важным указать на следующее обстоятельство.

Последние достижения в моделировании саркоидоза дают еще один путь его понимания, интерпретируя это заболевание не как чисто инфекционное, а как аутовоспалительное [80].

Похоже, что саркоидоз может решающим образом зависеть от нарушения процесса поляризации макрофагов на путях М1/М2. Макрофаги фенотипа М2, обычно участвующие в образовании многоядерных клеток, чрезмерно экспрессируются при саркоидозном гранулематозе во всех вовлеченных тканях. Недавно предложенная модель [53] хорошо объясняет ранние события формирования гранулемы при различных гранулематозах с выраженным смещением поляризации макрофагов по пути М2 при саркоидозе, но не при туберкулезе. Поляризация макрофагов в клетки М2 зависит от ключевого механизма: рапамицин-чувствительного сигнального пути mTOR [63].

Данный путь тормозит в макрофагах аутофагию, не давая избавляться от агентов, вызвавших хроническое гранулематозное воспаление [77].

На наиболее, на наш взгляд, удачной на сегодня экспериментальной модели саркоидоза показано, что именно хроническая сигнализация через киназу mTORC1, главный элемент этого пути, маркирует образование саркоидозных гранулем и прогрессирование саркоидоза. Получены нокаутные мыши с нарушенными mTOR-регуляцией и аутофагией, у которых саркоидозоподобный системный гранулематоз развивается спонтанно [72]. В связи с этим мы предполагаем, что антибиотик из арсенала трансплантологии — рапамицин, назначенный off-lable, вероятно, cможет послужить эффективным лекарственным средством против саркоидоза. Эта наша гипотеза, хотя и была опубликована [84], но клинически никогда не проверялась ранее, и, безусловно, нуждается в такой верификации, причем анализ литературы выявил по крайней мере один случай саркоидоза, зарегистрированный de novo у итальянского пациента с трансплантацией печени, регрессировавший именно после применения по трансплантологическим показаниям рапамуна (аналог рапамицина), хотя циклоспоринотерапия его не предотвратила [75]. Данный случай косвенно подтверждает как невозможность трактовать лечебные эффекты антибиотиков как однозначное доказательство роли инфекций в этиологии процесса, так и обоснованность нашей предлагаемой врачебному сообществу на проверку идеи — лечить саркоидоз рапамицином.

Гипотеза влияния «факторов окружающей среды» [40] исходит из того, что антигенными, гаптеновыми и/или адъювантными свойствами и способностью стимулировать образование сходных с туберкулезными гранулем обладают не только микробные патогены, но многие неживые агенты — частицы дыма и мела, кремний- и углеродсодержащие наночастицы и нанотрубки, тонер принтеров и копировальных аппаратов, силикон имплантированных протезов, пигменты татуировок, асбест, некоторые красители, сельскохозяйственная, дорожная и металлическая пыль, содержащая металлы: алюминий, барий, бериллий, кобальт, медь, ртуть, золото, лантаноиды, титан, цирконий [62]. Для ряда таких агентов это подтверждено на экспериментальных моделях. Эпидемиологические исследования специалистов, вовлеченных в программу ACCESS (A Case-Control Etiology Study of Sarcoidosis), и других ученых также показали повышенный риск развития профессионального СЛ у работников, связанных с воздействием указанных ингредиентов [39, 77, 86]. Имеется гипотеза, постулирующая, что нарушения или блокада аутофагии в макрофагах, захвативших инородные тела или патогены способствует персистированию этих агентов внутри макрофага и образованию гранулем, в том числе саркоидозных [77].

Гипотезы о роли экзогенных антропогенных и/или природных факторов в этиологии саркоидоза и о роли нарушенных аутофагии и поляризации макрофагов в его развитии не противоречат активно развивающимся в последние годы представлениям о его аутоиммунном и/или аутовоспалительном патогенезе [26, 40, 85].

По официальным источникам, на сегодняшний день в мире зарегистрировано более 4 млн ядовитых веществ и ежегодно их количество увеличивается минимум на 6000 [16]. Эти вещества могут оказывать прямое токсическое влияние на клетки, а те, погибая, вырабатывают аутакоиды, запускающие механизмы воспаления и, в соответствии с «гипотезой опасности», через усиление экспрессии костимуляторных молекул на иммунокомпетентных клетках и продление существования иммуносинапсов, имеют возможность расширять спектр аутоиммунитета и повышать титры аутоантител [32].

При альтерации клеток токсикантами могут формироваться неоантигены, к которым не толеризованы лимфоциты индивида, что стимулирует иммунопатологические процессы. С другой стороны, в процессе трансформации и обезвреживания ксенобиотиков в организме образуются не только вещества, лишенные ядовитых свойств, но и так называемые реакционно-активные атакующие клеточные мембраны и биополимеры соединения, в основном эпоксидной и эноксидной природы, со свободно-радикальными свойствами. Ряд из них, оказывая триггерные и адъювантные эффекты, активирует медиаторные системы воспаления, вызывает аллергоидные реакции [51].

Именно поэтому рост химической нагрузки, оказываемой на индивидов попадающими в организм ксенобиотиками, сопряжен с учащением иммунопатологических заболеваний, а аллергия, в том числе и лекарственная, встречается по меньшей мере у 20 % населения. Характерно, что иммуностимулирующие и адъювантные лекарства, в частности как новые средства онкотерапии: ингибиторы контрольных точек Т-лимфоцитов и интерфероны, так и применяемые уже около 100 лет в вакцинологии и дерматокосметологии соединения алюминия, тоже оказались в состоянии провоцировать у некоторых лиц саркоидоз [49]. Число случаев саркоидоза, связанных с лекарственными и иными ятрогенными воздействиями на иммунореактивность, по мнению M.A. Judson, возрастает в нынешнем столетии эпидемически [66]. Эндогенная интоксикация, то есть избыточное системное действие аутакоидных биологически активных веществ, во многом определяет тяжесть нарушений функции органов естественной детоксикации, в частности печени, почек, легких, что существенно влияет на последствия экзогенных интоксикаций [10, 32, 61]. Характерно, что заболеваемость некоторыми аутоиммунными недугами в разных субъектах РФ на протяжении ряда последних лет растет и регионально отличается в десятки раз, коррелируя с факторами урбанистической среды, в частности автомобильно-дорожного комплекса [23]. По данным Y. Zinchenko и соавт. [90], среди триггерных анамнестических факторов, статистически значимо коррелирующих как с наличием клинических признаков аутоиммунно-аутовоспалительного синдрома при СЛ, так и с их выраженностью оказались профессиональные вредности, особенно постоянный контакт с принтерами, а также тяжелые длительные стрессы и наличие более 3 беременностей в анамнезе. Есть данные, что в целом среди курильщиков СЛ встречается реже, чем у некурящих, но при этом именно у курящих нарушения функции и интерстициальные изменения в легких при саркоидозе более выражены, а диагноз ставится поздно, поскольку СЛ проходит «под маской» других заболеваний [2]. У курящих легочные макрофаги и иммуномодулирующий эффект никотина препятствуют Т-лимфоцитарной инфильтрации в легких, и ввиду этого чаще отмечаются внелегочные проявления саркоидоза [40].

Указывалось на частоту семейных заболеваний СЛ в отдельных странах, причем к наиболее вероятным наследственным факторам относят генетические особенности регуляции иммунного ответа, повышающие риск развития ряда классических аутоиммунных заболеваний: варианты гаплотипа главного комплекса гистосовместимости человека (HLA); полиморфизмы генов ФНО-альфа; ангиотензин-превращающего фермента (АПФ); рецепторов витамина D (VDR), тормозных рецепторов Т-лимфоцитов, участников mTOR-пути внутриклеточной сигнализации и белков-регуляторов процесса аутофагии [40, 57, 76, 77, 85]. Так, при раннем приобретенном саркоидозе в подростковой и детской практике, как и при сходном с ним моногенном наследственном синдроме Блау, обнаружен общий генетический дефект гена NOD2, важнейшего регулятора врожденного иммунитета, экспрессированного в антиген-представляющих клетках и вовлеченного также в процессы аутофагии [44, 77].

Одна из тенденций последнего десятилетия в учении о саркоидозе — сближать его с аутоиммунно-аутовоспалительным синдромом, вызванным адъювантами — ASIA (Autoimmune/Autoinflammatory Syndrome Induced by Adjuvants), впервые описанным И. Шенфельдом и Н. Агмон-Левин в 2011 г. [82]. Данный синдром включал изначально 5 аутоиммунных или предположительно аутоиммунных нарушений: поствакцинальный синдром, силиконоз, макрофагальный миофасциальный синдром, синдром Персидского залива и синдром «нездоровых» зданий. Во всех случаях при ASIA развитию аутоиммунного воспаления предшествует контакт людей с триггерными факторами-адъювантами при наличии индивидуальной генетической предрасположенности. При этом механизмы индукции аутоиммунитета могут быть разными, в тканях присутствуют патоморфологические признаки иммунного воспаления — лимфогистиоцитарная инфильтрация, гранулематозное воспаление, склеродермоподобные изменения. Характерной особенностью является регрессия клинических, лабораторных и патоморфологических проявлений, наступающая после прекращения контакта с адъювантом [20, 82]. Доказательства связи саркоидоза и ASIA множатся. В частности, в исследовании международного регистра пациентов с ASIA было обнаружено 8 случаев саркоидоза на 500 наблюдений, статистически значимо связанных с использованием силиконовых имплантатов [88]. Исследования в Нидерландах подтвердили связь саркоидоза и хронического воздействия силиконовых протезов, особенно на лиц с аллергической иммунореактивностью [50]. Во многих работах подчеркивается, что саркоидоз часто сочетается с другими аутоиммунными болезнями (тиреоидит Хасимото, синдром Шегрена, ревматологические болезни, иммунопатологические васкулиты и др.), что он связан с определенными особенностями гаплотипа главного комплекса гистосовместимости (наличием HLA-DRB1*0301, HLA-DQB1*0201 и др.).

При саркоидозе зарегистрированы некоторые аутоантитела (к виментину и его цитруллинированным производным, к пептидам из состава: лизил-тРНК-синтетазы, АТФ-синтазы, белка цинковых пальцев 688, белка митохондриальных рибосом L43 и др.), отмечаются перекрестные иммунные реакции аутоантигенов с микробными антигенами (белки теплового шока микобактерий Mtb-HSP70, Mtb-HSP65 и Mtb-HSP16, микобактериальный белок katG, антигены пропионовокислых бактерий угрей). Саркоидоз, подобно ряду классических аутоиммунопатий, связан с лимфоцитарной инфильтрацией пораженных органов, при преобладании лимфоцитов Th1/Th17, причем ее уменьшают иммуносупрессоры. Болезнь характеризуется типичными для аутоиммунопатий особенностями субпопуляционных спектров лимфоцитов в крови [11, 25, 40, 69, 90]. Все это — косвенные аргументы в пользу аутоиммунно-аутовоспалительной природы саркоидоза. К прямым критериям аутоиммунной природы СЛ, в соответствии с классическими постулатами Э. Витебского и Н. Роуза, могли бы быть отнесены его модели, основанные на действии соответствующих аутоантител, в том числе при трансплацентарном пассивном переносе от матери или на иммунизации аутоантигенами [32, 85], но таких сведений пока нет. А вот модель саркоидозоподобного неказеифицирующего гранулематоза у нокаутных мышей Tsc2–/– c нарушением аутофагии и поляризации макрофагов существует, и рапамицин тормозит процесс у таких животных [72], что тоже говорит об оправданности предложенного выше использования этого лекарства в терапии СЛ.

САРКОИДОЗ ЛЕГКИХ И ТУБЕРКУЛЕЗ ЛЕГКИХ: РАЗНЫЕ ОТВЕТЫ НА ОДИН ЭТИОЛОГИЧЕСКИЙ ФАКТОР?

По данным [25, 85, 90], в сыворотке крови у пациентов с СЛ после ее экспозиции с антигенами аллергена туберкулезного рекомбинантного (ESAT-6/SFP-10) не определялись иммунные комплексы, но последние выявлялись после экспозиции с антигенами «экстракта легочной ткани». Это говорит не в пользу этиологической роли МБТ и свидетельствует об аутоиммунной реакции на собственную легочную ткань при СЛ. Легко увязать эти данные с классическим применением аллергопробы Квейма как доказательства саркоидоза, ибо реагент Квейма представлял собой экстрагируемые аутоантигены лимфоидных органов больного и давал при саркоидозе позитивную кожную пробу, в отличие от туберкулина, а в составе этого реагента протеомным анализом был обнаружен именно виментин [58, 71]. Но виментин — модифицируемый участник любых, в том числе туберкулезных, гранулематозных процессов, вот почему недавний сравнительный анализ двух гранулематозов выявил аутоантитела к этому белку и его модификациям как при том, так и при другом гранулематозном заболевании легких, в отличие от неспецифической легочной патологии [25, 26, 84].

Вместе с тем ТЛ, по современным данным, — также заболевание не свободное от патогенетически значимого аутоиммунного компонента [59], поэтому на одной лишь аутореактивности к тому или иному отдельно взятому антигену вряд ли может строиться дифференциальная диагностика между ТЛ и СЛ [48].

Впрочем, в патоморфологических и инструментальных визуализирующих методах исследования этих гранулематозов были попытки выделить различные критерии их дифференцировки (наличие при ТЛ и отсутствие при СЛ казеозного некроза, присутствие при СЛ на внутрибронхиальных ультрасонограммах перибронхиальных лимфоузлов четкого контура, конгломератов, отсутствие некроза, наличие септального сосудистого признака и др.) [9, 49]. Тем не менее значимость этих критериев относительна, и даже детальный патоморфологический анализ примерно в 10 % случаев не ведет к правильному диагнозу, ибо в саркоидных гранулемах может наблюдаться фибриноидный и даже ограниченный казеозный некроз, а в окружности гранулем — отсутствовать перифокальные неспецифические воспалительные изменения [5]. В подтверждение этого сошлемся на классическую статью о патоморфологии СЛ, где постулируется существование промежуточной по своим признакам между «полюсами» классических ТЛ и СЛ нозологической формы — некротического саркоидного гранулематоза (НСГ) [74].

Ганс Селье (1907–1982) подчеркивал, что болезни интересны для диагноста своими отличиями, но для патолога — именно тем, что в них общего [22]. В настоящее время роль МБТ или любого другого микробного или немикробного агента, как главного причинного фактора саркоидоза, не доказана. Однако концепция туберкулеза и саркоидоза как двух вариантов ответа реактивности организма на близкие или даже тождественные этиологические факторы (возможно, на разном мозаично-пермиссивном фоне полиэтиологически взаимодействующих групп причинных факторов, реактивности и внешних условий) не отвергается и находит сторонников, в том числе в литературе последних лет [35, 64, 65].

Гормоны — важнейшие инструменты развертывания и регуляции реактивности [32]. На наш взгляд, многообещающими могут быть сравнения состояния обмена витамина D и пролактина при СЛ и ТЛ, с учетом отличий в спектре и напряженности аутоиммунных реакций и цитокинового профиля при этих заболеваниях. Нами был проведен такой пилотный анализ, причем выявилось повышение уровня активной формы витамина D кальцитриола только при СЛ, а пролактина — лишь при туберкулезе, вкупе с рядом как общих, так и различных черт аутоиммунитета и цитокинового профиля, на фоне низкого кателицидинового ответа при обоих недугах [27, 38]. Гиперпродукцию активной формы гормоновитамина D при саркоидозе можно расценить как проявление защитного ответа иммунной системы на неизвестный патоген, обеспечивающее сравнительно благоприятное течение гранулематозного воспаления, по сравнению с туберкулезом [37], ввиду известного стимулирующего действия этого витамина на противоинфекционный иммунитет [63].

Таким образом, хотя СЛ и встречается реже, чем ТЛ, в связи с повышением заболеваемости, динамикой смертности, появлением новых провоцирующих факторов, в том числе ятрогенного характера, значимость его изучения все увеличивается [49, 50, 66, 67].

Новые вызовы, стоящие перед системой здравоохранения, не отменяют старых проблем: так, в условиях пандемии новой коронавирусной инфекции актуален вопрос о ее взаимодействии с саркоидозом, который активно ставится в литературе 2020 г. [83], но не изучен и, по нашему мнению, несмотря на напрашивающийся однозначный ответ (СЛ, казалось бы, должен отягощать COVID-19, а иммунотерапия СЛ — облегчать заражение), может иметь неожиданные, парадоксальные аспекты — например, не исключено, что имея в типичном случае повышенный уровень маркерного для болезни ангиотензин-превращающего фермента (ACE) в крови [5, 29, 33], пациенты с саркоидозом окажутся не более, а как раз менее подвержены COVID-19, так как это может конкурентно затруднить проникновение вируса через используемый им рецептор (ACE2) в клетки-мишени. В пользу защиты от COVID-19 может сработать и продукция кальцитриола в саркоидозных гранулемах [38]. Только что описан случай развития саркоидозных гранулем в фазу выздоровления от коронавирусной пневмонии, причем трактуемый авторами именно как проявление защитной реакции организма [36].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Начиная с 70-х годов прошлого столетия, несмотря на разницу в течении СЛ и ТЛ, их совершенно разную эпидемиологическую опасность и неодинаковый прогноз для жизни, многие исследователи пытались сблизить клиническую патофизиологию туберкулеза и саркоидоза, как гранулематозных заболеваний, основанных на хроническом воспалении, управляемом механизмами гиперчувствительности замедленного типа с участием аутоиммунной реактивности [4, 40, 47, 59, 77]. При этом у ряда пациентов с саркоидозом находили в очагах поражения компоненты микобактерий, и в крови — cвидетельства иммунного ответа на них, что служило поводом для назначения им противотуберкулезной терапии [9, 31, 79].

В этой связи подчеркнем, что гранулематозное воспаление — компромисс адаптивных стратегий возбудителя и макроорганизма, поэтому при разной иммунореактивности (и неидентичных условиях) одни и те же причинные факторы могут порождать целый спектр ответов — от типичных казеозно-некротических гранулем при ТЛ, до безнекротических гранулем при нетяжелом СЛ. Очевидно, прогресс в понимании соотношения этих форм патологии будет определяться вышеописанными новыми моделями СЛ [53, 72, 77] и изучением закономерностей поляризации макрофагов и их сигнально-метаболических ответов при СЛ и ТЛ.

Работа выполнена в рамках реализации постановления Правительства Российской Федерации № 220 и договора № 14.W03.31.0009 о выделении гранта Правительства РФ для государственной поддержки научных исследований, проводимых под руководством ведущих ученых.

Вклад авторов: А.В. Николаев — анализ литературы, В.И. Утехин — анализ литературы, Л.П. Чурилов — концепция, оригинальные гипотезы, анализ литературы, заключительная редакция. Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов.

Об авторах

Алексей Владимирович Николаев

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный университет»; Медицинский центр «Магнит»

Автор, ответственный за переписку.
Email: av@spb24mrt.ru

аспирант кафедры патологии; врач-рентгенолог, генеральный директор

Россия, Санкт-Петербург

Владимир Иосифович Утехин

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный университет»; Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: utekhin44@mail.ru

канд. мед. наук, доцент, доцент кафедры патологии; доцент кафедры патофизиологии с курсами иммунопатологии и медицинской информатики

Россия, Санкт-Петербург

Леонид Павлович Чурилов

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный университет»; Федеральное государственное бюджетное учреждение «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: elpach@mail.ru

канд. мед. наук, доцент, заведующий кафедрой патологии, зам. руководителя лаборатории мозаики аутоиммунитета; ведущий научный сотрудник

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы