Cushing’s syndrome as a result of nasal drops for the eyes with dexamethasone (clinical observations)

Aleksej S. Olenev; Оленев Алексей Сергеевич; Lyudmila V. Tyrtova; Тыртова Людмила Викторовна; Natalia V. Parshina; Паршина Наталия Васильевна; Maria E. Turkunova; Туркунова Мария Евгеньевна; Oksana K. Gorkina; Горкина Оксана Константиновна

doi:10.17816/PED13151-59

Cushing’s syndrome as a result of nasal drops for the eyes with dexamethasone (clinical observations)

Authors: Olenev A.S.¹, Tyrtova L.V.¹, Parshina N.V.¹, Turkunova M.E.¹, Gorkina O.K.¹
Affiliations:
1. St. Petersburg State Pediatric Medical University
Issue: Vol 13, No 1 (2022)
Pages: 51-59
Section: Clinical observation
URL: https://journals.eco-vector.com/pediatr/article/view/108382
DOI: https://doi.org/10.17816/PED13151-59
ID: 108382

Cite item

Full Text

Open Access
Restricted Access

Access granted
Restricted Access

Subscription or Fee Access

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Cushing’s syndrome often develops due to an excessive intake of glucocorticoids with oral, intravenous, intramuscular administration, but it is possible to get a similar complication with intranasal administration. In this article, we present two cases of children who received nasal eye drops with dexamethasone. The use of drugs for 5–6 months in one case, and 3 years in another led to the formation of a typical clinical picture of the syndrome. The patients showed progressive dysplastic obesity with a moon-shaped face, atrophic skin changes with the appearance of red-violet, crimson stretch marks, and a decrease in the growth rate. There were some peculiarities in the results of laboratory and instrumental examination, due to age-sex characteristics and the duration of taking dexamethasone. According to the totality of anamnestic, clinical and laboratory parameters, instrumental examination, a drug-induced cushingoid syndrome was diagnosed. Subsequent follow-up after discontinuation of the drug confirmed the diagnosis. The presented clinical cases emphasize that the eye drops contain high doses of steroids and can lead to the development of Cushing’s syndrome, especially in children with intranasal use. When using nasal drops, it should be borne in mind that glucocorticoids will enter the mouth and be absorbed through the gastrointestinal tract. One should take into account the possibility of psychological dependence on such drops and, as a result, uncontrolled consumption by adolescent children.

Keywords

Cushing’s syndrome, hypercorticism, eye drops, intranasal, dexamethasone

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Синдром Кушинга (СК) — это группа клинических симптомов, обусловленных гиперадренокортицизмом. Свое название синдром берет от Х. Кушинга, который в 1912 г. сообщил о пациенте с признаками гиперкортицизма [13]. Синдром может быть обусловлен эндогенными причинами (опухоль гипофиза, надпочечников, эктопической продукции адренокортикотропного гормона — АКТГ) или экзогенными (использование препаратов, обладающих глюкокортикоидной или адренокортикотропной активностью). Наиболее частой причиной появления признаков СК становится прием медикаментозных препаратов [5, 7, 27, 28], причем если их назначает врач, то говорят о ятрогенном, а если врачебных рекомендаций не было — о медикаментозном СК. Для обозначения экзогенного СК в отечественной литературе может использоваться термин кушингоидный синдром [8].

Наиболее часто экзогенный СК возникает при приеме препаратов через рот, однако возможны и другие пути поступления, которые следует учитывать [25]. Описывают развитие СК даже после однократной инъекции глюкокортикоидов [21].

Интраназальные кортикостероиды — классическое средство лечения больных аллергическим ринитом и хроническим риносинуситом [10, 20]. Обычно интраназально используют спреи, содержащие: беклометазона дипропионат, будесонид, циклесонид, флунизолид, флутиказона фуроат, флутиказона пропионат, мометазона фуроат и триамцинолона ацетонид [15]. Продолжается использование капель с глюкокортикоидами для глаз и для носа [1, 6].

В литературе описывают развитие СК после применения капель с дексаметазоном (для глаз) интраназально. Сделаны выводы, что при использовании капель вместо назального спрея увеличивается количество препарата, который проглатывается и всасывается из желудочно-кишечного тракта, особенно при закапывании в положении лежа. Рекомендуется тщательный контроль за ростом и массой тела, периодическое исследование уровня кортизола крови у пациентов, получающих такое лечение [4, 9, 16, 17, 22, 24].

Развитие медикаментозного СК зависит от дозы, продолжительности и силы кортикостероида. Некоторые симптомы, такие как повышение внутриглазного давления, доброкачественная внутричерепная гипертензия, катаракта, остеопороз, асептический некроз головки бедренной кости, панкреатит чаще встречаются при экзогенном, чем при эндогенном СК, тогда как гипертония, гирсутизм, олигоменорея/аменорея — реже [19]. Клинически наиболее часто СК проявляется прогрессирующим диспластическим («абдоминальным») ожирением, но в педиатрической практике у детей раннего возраста ожирение может быть равномерным. Задержка роста, ассоциированная с прибавками в весе, — один из наиболее важных клинических признаков СК у детей. Среди признаков атрофических изменений кожи патогномоничным будет появление красно-фиолетовых, багровых стрий, чаще всего на животе, груди. Гиперпигментации при медикаментозном СК обычно нет в связи с угнетением секреции АКТГ. Артериальная гипертензия наблюдается в 75 % случаев [26].

Около 50 % пациентов имеют психоневрологические нарушения (стероидную энцефалопатию), которая проявляться в виде: депрессии, апатии, паранойи, психоза, бессонницы, эмоциональной лабильности, раздражительности, тревожности и панических атак [11]. Могут наблюдаться: миопатия (мышечная слабость, гипотония, проксимальная атрофия мышц), остеопения, иммунодефицит, задержка полового развития и нарушение менструального цикла [8, 9]. Часто можно выявить нарушение толерантности к глюкозе, реже — стероидный сахарный диабет [18, 26].

Клинические проявления медикаментозного СК развиваются быстро, однако предсказать их развитие трудно, потому что играют роль всевозможные факторы, такие как состав и способ введения глюкокортикоидов, различные уровни индивидуальной чувствительности больных [23].

Важно отметить, что кортикостероиды метаболизируются в печени с помощью ферментной системы цитохрома Р450, в основном изофермента цитохрома Р450 3А4 (СУР3А4) [14, 15]. Ингибиторы цитохрома Р450 могут увеличивать биодоступность глюкокортикоидов, что приводит к увеличению уровня стероидов в системном кровотоке и увеличивает риск развития системных побочных эффектов. К ингибиторам цитохрома P450 относятся: антибиотики (макролиды, кларитромицин); противогрибковые (флуконазол, итраконазол, кетоконазол, вориконазол); антиаритмические средства (амиодарон, лидокаин); блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем, верапамил); препараты, используемые при лечении ВИЧ (ритонавир, индинавир); селективный конкурентный ингибитор 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазы (аторвастатин); нейролептики/антидепрессанты (амитриптилин, галоперидол, рисперидон, клозапин, флуоксетин); кардиологические препараты (флекаинид, пропафенон, карведилол, метопролол) [2, 23]. Возможно влияние других лекарственных средств на уровень гормонов в крови [3].

Диагностика СК начинается с лабораторного подтверждения гиперкортизолизма: повышение базального уровня кортизола и нарушения суточного ритма секреции кортизола в сыворотке; увеличение суточной экскреции кортизола с мочой и ночного уровня в слюне; отсутствие снижения кортизола после приема дексаметазона. Определение уровня АКТГ в плазме позволяет выявить АКТГ-зависимый СК [8]. Однако у пациентов с медикаментозным СК могут быть получены совершенно другие результаты: снижение суточной экскреции кортизола с мочой, очень низкие уровни кортизола в сыворотке крови и подавление плазменного уровня АКТГ. Самым информативным из лабораторных тестов считают обнаружение синтетических глюкокортикоидов в моче методом высокоэффективной жидкостной хроматографии [12, 29].

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ 1

Пациентка С., 14,5 лет, поступила с подозрением на надпочечниковую недостаточность. В течение 6 мес., предшествующих госпитализации, отмечались: нарушение менструального цикла, слабость, головная боль, головокружение, тошнота, лабильность артериального давления, периодический субфебрилитет в вечернее время. Данная симптоматика сопровождалась избыточной прибавкой массы тела (на 16 кг за 6 мес.), появлением на коже выраженных множественных багровых стрий. Родители подтверждали периодический прием ибупрофена для купирования головных болей, но отрицали использование каких-либо других препаратов, в том числе с гормональной активностью. Перед госпитализацией выявлено снижение уровня утреннего кортизола в крови: 0,5 нмоль/л, повторно 1,27 нмоль/л (референсные значения 83–580 нмоль/л), АКТГ менее 0,5 пмоль/л (референсные значения 0–9,2 пмоль/л). На рентгенограмме кистей «костный возраст» соответствует паспортному.

При поступлении: среднего роста, 160 см, избыточного питания (масса тела 61,5 кг, избыток 22 %), отложение подкожно-жирового слоя по висцеральному типу с преимущественной локализацией на груди и животе. Лунообразное лицо, гиперемия щек, множественные широкие багровые стрии (живот, бедра, ягодицы, грудь, подмышечные впадины). Слизистая у входа в нос умерено гиперемирована, носовое дыхание свободное. Артериальное давление 80/60 мм рт. ст. Половое развитие по Tanner: AIII PIV MaIV Me (+) с 12 лет, последние 4 мес. назад.

Настораживала диссоциация клинической картины и данных гормонального амбулаторного обследования. Висцеральное ожирение, выраженные багровые стрии, лунообразное лицо клинически свидетельствовали в пользу СК, что предполагает гиперкортизолемию, однако амбулаторно неоднократно зафиксирована гипокортизолемия. В связи с неоднозначностью клинической картины и отсутствием жизненных показаний начало гормональной заместительной терапии решено отложить до получения результатов обследования.

При поступлении в анализе крови уровень кортизола 394,6 нмоль/л, АКТГ 1,79 пмоль/л, при повторном исследовании через 17 дней — 429,2 нмоль/л и 13,2 пмоль/л соответственно. Ультразвуковое исследование органов малого таза, щитовидной железы, надпочечников: размеры и структура эндокринных желез в пределах возрастной нормы. При магнитно-резонансной томографии головного мозга и гипофиза признаков патологических объемных образований и очаговых изменений в тканях не выявлено.

Со второй недели нахождения в стационаре появились жалобы на заложенность носа. Консультирована отоларингологом: вазомоторный ринит, хронический тонзиллит. По рекомендации ЛОР-врача отменены сосудосуживающие препараты в нос.

На третьей неделе пребывания в стационаре самочувствие улучшилось, девочка стала активнее, похудела на 2 кг, стрии побледнели, артериальное давление 110/70 мм рт. ст., пришли mensis. Повторное исследование гормонов тиреоидной и половой группы, кортизола и АКТГ показало результаты, соответствующие физиологической норме.

На 23-й день обследования получены дополнительные анамнестические данные (ранее родителями предоставлены не были): в течение последних 5–6 мес. девочка получала в нос смесь, состоящую из глазных капель дексаметазона (1 мг/мл) и нафазолина (в соотношении 1 : 1) до 8 мл (!) в сутки. При пересчете получается, что назально вводилось до 4 мг дексаметазона. Записей в медицинской документации о назначении подобной смеси не предоставлено. Признаков острой надпочечниковой недостаточности за период наблюдения не отмечалось. Пациентка выписана на 28-й день нахождения в стационаре с массой тела 57 кг, в гормональной терапии на момент выписки не нуждалась. Через 3 мес. у девочки на фоне отсутствия приема дексаметазона вес, самочувствие и артериальное давление нормализовались, стрии побледнели.

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ 2

Пациент К., 14 лет, поступил с жалобами на избыточные прибавки массы тела и задержку роста в течение 8 мес., головные боли, периодические подъемы артериального давления до 145/104 мм рт. ст., сухость кожи и появление стрий. С 9 лет наблюдается и получает лечение по поводу бронхиальной астмы и аллергического ринита. По поводу астмы получал сальбутамол, в периоде обострения ингаляционный аэрозоль фенотерол + ипратропия бромид. В течение последних трех лет получал бесконтрольно сложные капли в нос, состоящие из смеси в равной пропорции аминокапроновой кислоты, нафазолина и капель для глаз с дексаметазоном (1 мг/мл). С учетом содержания в каплях за сутки мог получать от 3 до 6 мг дексаметазона. Перед госпитализацией в крови зарегистрировано снижение АКТГ (0,73 пмоль/л) и кортизола (27,6 нмоль/л).

При поступлении: ниже среднего роста, 150 см (коэффициент стандартного отклонения 1,9), избыточного питания (избыток 81,6 %), индекс массы тела 32 кг/м². Особо выделялись распределение подкожно-жирового слоя по андроидному типу, лунообразное лицо с гиперемией щек, атрофичного характера багровые стрии на туловище, плечах и бедрах, повышенное отложение подкожно-жирового слоя в области седьмого шейного позвонка. Артериальное давление 140/105 мм рт. ст. Печень выступала из-под края реберной дуги на 3 см. Половое развитие по Tanner АIРI, половой член 4,5 см, яички в мошонке, D = S = 7 мл. При осмотре на щелевой лампе стероидная катаракта исключена.

В анализе крови утром: снижение АКТГ до 0,83 пмоль/л (референсные значения 0–9,2 пмоль/л) и кортизола до 8,84 нмоль/л (референсные значения 83–580 нмоль/л), в 20.00 кортизол 16,9 нмоль/л. Тиреоидная группа гормонов, глюкоза крови после нагрузки углеводами в пределах нормальных значений. Ультразвуковое исследование щитовидной железы, брюшной полости и сердца — без патологии. На рентгенограмме кистей «костный возраст» соответствовал 13 годам, были выявлены признаки умеренного остеопороза. При магнитно-резонансной томографии гипоталамо-гипофизарной области в ткани гипофиза визуализировался участок неоднородной структуры (размерами 5 × 3 мм).

Отоларингологом диагностирован субатрофический ринит (эрозия носовой перегородки), назначено орошение полости носа солевым раствором, масляный раствор витамина А местно; рекомендовано исключить использование сосудосуживающих средств и туалет носа пальцем или палочками. Пульмонолог рекомендовал ингаляционно будесонид + формотерол по 160 мкг 2 раза в сутки, при спастическом кашле и/или свистящем дыхании сальбутамол 100 мкг до четырех толчков в течение часа, каждые 20 мин через спейсер.

В условиях стационара на фоне вышеуказанных препаратов и физиотерапевтического лечения, направленного на стимуляцию работы надпочечников (ультравысокочастотная индуктотермия области надпочечников), капли в нос с дексаметазоном были отменены. После отмены капель у пациента отмечалось временное ухудшение самочувствия, боли в животе, однократная рвота, что могло указывать на синдром отмены глюкокортикоидов. В связи с быстрым (2–3 дня) улучшением самочувствия, отсутствием симптома артериальной гипотензии и повторения диспептических жалоб, показаний для назначения глюкокортикоидов не было. Через 3 нед. в утренней крови кортизол 169,1 нмоль/л, АКТГ 2,18 пмоль/л (в пределах допустимых значений). Выписан с рекомендациями: при появлении признаков надпочечниковой недостаточности (резкой слабости, снижении артериального давления, рвоте) вводить внутримышечно гидрокортизона сукцината натрия 15 мг/м² с последующей экстренной госпитализацией.

В течение 4 мес. после выписки пациента из отделения признаков надпочечниковой недостаточности не было, похудел на 10 кг, вырос на 2 см, общее самочувствие улучшилось, старые стрии стали бледнее и новых не появилось. Артериальное давление нормализовалось. В анализе крови кортизол 36,9 нмоль/л, АКТГ 33,7 пмоль/л. Диагностирована субклиническая первичная надпочечниковая недостаточность (как проявление синдрома отмены длительной глюкокортикоидной терапии). К терапии добавлена аскорбиновая кислота в дозе 0,1 мг 3 раза в день в течение 10 дней ежемесячно на протяжении 6 мес. с целью стимуляции коры надпочечников. В течение последующего года кризов надпочечниковой недостаточности у подростка не отмечалось, самочувствие было нормальным, вырос на 4 см, похудел на 5 кг, стрии стали белыми.

ОБСУЖДЕНИЕ

Мы описали два клинических наблюдения медикаментозного СК у детей вследствие бесконтрольного длительного применения назально глазных капель с дексаметазоном. Обычное ежедневное производство кортизола в надпочечниках колеблется от 10 до 30 мг/сут, у детей около 12,5 мг/м² [8]. Обсуждаемые пациенты получали в пересчете на кортизол (гидрокортизон) от 80 до 160 мг в сутки. В первом случае сложность диагностики заключалась в первоначальном отрицании использования каких-либо препаратов, содержащих глюкокортикоиды. По совокупности анамнестических, клинико-лабораторных показателей, инструментального обследования у девочки имел место медикаментозный СК, с развитием надпочечниковой недостаточности на фоне резкой отмены капель дексаметазона. За время наблюдения в отделении функция надпочечников восстановилась. Во втором клиническом наблюдении дексаметазон применяли более длительное время, и восстановление функции коры надпочечников продолжалось длительно (более 4 мес.). Подобные сроки (4–6 мес.) для восстановления сопоставимы с данными других исследований, описанных в литературе [16, 22].

Возможной причиной бесконтрольного использования капель, содержащих глюкокортикоиды, могут быть, с одной стороны, положительные отзывы потребителей, совпадающие с личными ощущениями пациентов при начале терапии, с другой — пренебрежение к рекомендациям, указывающим на использование данных капель в течение ограниченного времени.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Использование капель с глюкортикоидами интраназально может привести к развитию СК, особенно у детей, так как препарат будет попадать в рот и всасываться через желудочно-кишечный тракт. Следует учитывать возможность психологической зависимости от подобных капель и, как следствие, бесконтрольное потребление детьми подросткового возраста.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Информированное согласие на публикацию. Не требуется.

About the authors