Дефицит витамина D у детей с муковисцидозом: есть ли связь с микрофлорой нижних дыхательных путей, частотой госпитализаций и потребностью в антибактериальной терапии?

Полный текст

АКТУАЛЬНОСТЬ

Муковисцидоз (МВ) — наиболее часто встречающееся генетически детерминированное заболевание с тяжелым течением и неблагоприятным прогнозом. Основные причины летального исхода, а также серь­езные функциональные нарушения определяются поражением бронхолегочной системы и связанными с ней осложнениями [2, 22]. Принципы лечения и контроля за течением заболевания направлены на раннее выявление и профилактику поражения легких всеми доступными методами, куда входят антибактериальная, противовоспалительная, муколитическая терапия, кинезитерапия, поддержание нормального нутритивного статуса. Поиски альтернативных методов и препаратов, позволяющих улучшить качество жизни пациентов с МВ, являются целью многих исследований.

В качестве одного из возможных кандидатов на эту роль рассматривается витамин D. Его иммуномодулирующие эффекты описаны при разных хронических заболеваниях [4, 10, 11]. Известно, что при нормальном уровне 25(OH)D в сыворотке крови у пациентов с МВ показатели функции внешнего дыхания значительно выше, чем при его дефиците [6, 17]. Возможно, это объясняется участием витамина D в регулировании процессов воспаления [14, 21], индуцировании выработки антимикробных пептидов [7] и/или его действием на мышцы бронхов [12]. Ряд предшествующих исследований показал, что у больных МВ с нормальным уровнем витамина D в сыворотке крови реже регистрируются обострения бронхолегочной патологии и они реже нуждаются во внутривенной антибактериальной терапии [9, 15]. Необходимо продолжить исследования в этом направлении для определения причинно-следственных связей и целесообразности добавления витамина D в рутинную терапию пациентов с МВ [20].

Цель исследования — изучить влияние уровня витамина D в сыворотке крови на длительность антибактериальной терапии, частоту госпитализаций и состав микрофлоры нижних дыхательных путей (НДП) у детей с муковисцидозом в Санкт-Петербурге.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В проспективное исследование были включены 92 ребенка с МВ в возрасте от 0 до 17 лет (49 мальчиков, 43 девочки), наблюдавшихся в отделении № 3 СПбГБУЗ «Детская городская больница святой Ольги». Диагноз МВ установлен на основании диагностических критериев ECFS 2014 г. [18]. Среди обследованных детей в возрасте до 3 лет было 33 ребенка, от 3 до 6 лет — 21, от 6 до 12 лет — 24, от 12 до 18 — 14 человек. До начала лекарственной терапии пациентам определяли уровень витамина 25(OH)D в сыворотке крови, взятой натощак, автоматизированным методом на анализаторе Architect i1000 (Abbott, США) с использованием реагентов, контрольных и калибровочных материалов производителя. Аппаратура и реагенты имели все необходимые разрешения Росздравнадзора для диагностического использования в медицинской практике, диапазон измерений маркера составил от 4 до 160 нг/мл (ng/ml). В течение всего исследования трижды определяли 25(OH)D в сыворотке крови: с января по март 2017 г., с октября по декабрь 2017 г. и с марта по апрель 2018 г., когда, по мнению экспертов, солнце в Северо-Западном регионе России находится так низко, что синтез витамина D в коже практически не происходит [3]. В исследование были включены пациенты, не принимавшие препараты витамина D₃ на регулярной основе. Всем пациентам были назначены препараты витамина D₃ в дозировках, рекомендованных современными консенсусами [1, 19]. При выборе препарата предпочтение отдавалось водорастворимым формулам, но окончательный выбор оставался за пациентом. Главным принципом было соблюдение режима приема и рекомендованной дозы в международных единицах в сутки. Терапия витамином D₃ продолжалась на протяжении всего 2017 г. и в течение первых 6 месяцев 2018 г. Через 6 месяцев от начала приема витамина D₃ при уровне 25(OH)D в сыворотке крови менее 30 нг/мл дозу витамина D₃ корректировали. Всем пациентам на этапе второго и третьего измерений уровня витамина D в крови проводили сбор данных о регулярности терапии препаратами витамина D₃ путем личной беседы с пациентом и/или его законным представителем. У 26 пациентов комплаентность составила менее 80 %, и они были исключены из исследования.

Число обострений и дней антибактериальной терапии подсчитывали по данным реестра пациентов, который ведется в детском центре МВ Санкт-Петербурга. С целью уточнения информации дополнительно анализировали архивные истории болезни и амбулаторные карты. Обострения фиксировали на основании общепринятых критериев [5,  8, 16].

При бактериологическом исследовании выделяли типичную для МВ микрофлору. Для определения хронического или интермиттирующего течения инфекции использовали критерии T.W.R. Lee [13]. Основные параметры, связанные с инфекционным процессом в легких (число дней антибактериальной терапии, длительность госпитализации, динамика состава микробиоты НДП), оценивали ежегодно с 2016 по 2018 г. на фоне регулярного приема витамина D₃. По тяжести течения, форме заболевания и возрасту группы пациентов были сопоставимы.

Статистическую обработку данных осуществляли с помощью пакета прикладных программ Statistica 10.0. Данные представлены медианой и интерквартильным размахом. При статистическом анализе использовали методы непараметрической статистики для сравнения двух и более групп независимых количественных переменных: тест Манна – Уитни, тест Краскела – Уоллиса, для сравнения групп независимых категориальных признаков — хи-квадрат и точный критерий Фишера, для сравнения двух и более зависимых групп количественных признаков — тесты Вилкоксона и тест Фридмана, для зависимых категориальных признаков — тест Мак-Немара. Также проводили корреляционный анализ методом Спирмена. Результаты считали статистически значимыми при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Из всего числа пациентов, включенных в исследование, у 18 (19 %) стартовый уровень витамина D в сыворотке крови был в норме, у 74 (81 %) — менее 30 нг/мл (2016). При первичном скрининге у пациентов с исходно нормальным уровнем 25(OH)D в крови число дней внутривенной антибактериальной терапии достоверно снизилось с 14,5 в 2016 г. до 5,5 дня в 2017 г., в то время как у детей из группы со сниженным уровнем 25(OH)D в сыворотке крови потребность во внутривенной антибактериальной терапии не изменилась (14 дней в 2016 г.; 14 дней в 2017 г.). Установлена достоверная отрицательная корреляция между числом дней внутривенной антибактериальной терапии и уровнем витамина D (r = –0,226, p = 0,03).

У 38 из 66 комплаентных пациентов удалось достичь нормализации уровня витамина D в крови на фоне лечения в течение одного года, что сопровождалось снижением длительности внутривенной антибактериальной терапии в период наблюдения. У 28 комплаентных пациентов, несмотря на проводимую терапию, не удалось нормализовать уровень витамина D в крови и не было отмечено снижения длительности внутривенной антибактериальной терапии (табл. 1).

 

Таблица 1 / Table 1

Динамика дней внутривенной антибактериальной терапии у комплаентных пациентов в зависимости от достижения нормального уровня витамина D в крови

Dynamics of days of intravenous anti-bacterial therapy in compliant patients, depending on the achievement of normal levels of vitamin D in the blood

Уровень 25(OH)D, нг/мл / Level 25(OH)D, ng/ml	2017 г. (дни) / 2017 y. (days)	2018 г. (дни) / 2018 y. (days)	p
> 30 (n = 38)	14,0 (0,0–20,0)	0,0 (0,0–13,0)	0,0005
< 30 (n = 28)	14,0 (0,0–18,5)	6,5 (0,0–14,0)	0,49

 

При наблюдении за пациентами в течение трех лет у 12 детей при уровне витамина D более 30 нг/мл отсутствовала необходимость во внутривенной антибактериальной терапии, в то время как пациенты с низким уровнем витамина D продолжали ежегодно получать внутривенную антибактериальную терапию с той же частотой (табл. 2).

 

Таблица 2 / Table 2

Динамика дней внутривенной антибактериальной терапии в зависимости от нормального уровня витамина D в сыворотке крови на протяжении всего исследования

Dynamics of days of intravenous antibiotic therapy depending on normal serum vitamin D levels throughout the study

Уровень 25(OH)D, нг/мл / Level 25(OH)D, ng/ml	2016 г. (дни) / 2016 y. (days)	2017 г. (дни) / 2017 y. (days)	2018 г. (дни) / 2018 y. (days)
> 30 (n = 12)	14,0 (0,0–15,5)	0,0 (0,0–14,0)	0,0 (0,0–0,0)
< 30 (n = 43)	14,0 (13–27,0)	14,0 (0,0–21,0)	14,0 (0,0–15,0)
р	0,21	0,01	0,04

 

Обращает на себя внимание, что в течение первого года наблюдения (2017), несмотря на отсутствие необходимости во внутривенной антибактериальной терапии, детям с нормальным уровнем 25(OH)D в сыворотке крови потребовалось назначение антибактериальных препаратов, однако клинический эффект был достигнут при использовании пероральной формы лекарства, что, вероятно, свидетельствовало о менее выраженном характере обострения бронхолегочного процесса. В течение второго года наблюдения ни пероральных, ни внутривенных курсов антибактериальной терапии у этих пациентов не потребовалось.

При поддержании нормального уровня витамина D в сыворотке крови, помимо уменьшения числа дней внутривенной антибактериальной терапии, также отмечено снижение числа госпитализаций в год. При этом у детей с низким уровнем 25(OH)D в сыворотке крови частота госпитализаций не снизилась (табл. 3).

 

Таблица 3 / Table 3

Динамика числа госпитализаций у комплаентных пациентов в зависимости от достижения нормального уровня витамина D в крови

Dynamics of the number of hospitalization in complementary patients, depending on the achievement of normal levels of vitamin D in the blood

Уровень 25(OH)D, нг/мл / Level 25(OH)D, ng/ml	2017 г. (количество) / 2017 y. (number)	2018 г. (количество) / 2018 y. (number)	p
> 30 (n = 38)	1,0 (0,0–1,0)	0,0 (0,0–1,0)	0,002
< 30 (n = 21)	1,0 (0,0–1,0)	1,0 (0,0–1,0)	0,14

 

В продолжение всего исследования у детей при нормальном уровне 25(OH)D в крови реже выявлялась хроническая и интермиттирующая патогенная микрофлора НДП, что достоверно отличалось от микробного пейзажа НДП пациентов с низким уровнем витамина D (табл. 4). В динамике наблюдения (2017) отмечена тенденция к снижению частоты обнаружения патогенных микроорганизмов у пациентов первой группы, в то время как у пациентов с низким уровнем витамина D подобной тенденции не наблюдалось (табл. 4).

 

Таблица 4 / Table 4

Динамика инфекции в зависимости от нормального уровня витамина D в сыворотке крови на протяжении всего исследования

Dynamics of infection depending on normal serum vitamin D levels throughout the study

Инфекция / Infection	Уровень 25(OH)D, нг/мл / Level 25(OH)D, ng/ml		p
	< 30 (n = 43)	> 30 (n = 12)
2016
Нет / No	4 (9,3)	3 (25,0)	0,15
PA chron.	8 (18,6)	1 (8,3)	0,39
PA inter.	9 (20,9)	0 (0,0)	0,08
MSSA	26 (60,5)	8 (66,7)	0,69
MRSA	7 (16,3)	0 (0,0)	0,13
BCC	1 (2,3)	0 (0,0)	0,59
AX	0 (0,0)	0 (0,0)	–
Other Gr «–»	5 (11,6)	3 (25,0)	0,24
2017
Нет / No	4 (9,3)	1 (8,3)	0,92
PA chron.	9 (20,9)	0 (0,0)	0,16
PA inter.	7 (16,3)	2 (16,7)	0,05
MSSA	26 (60,5)	8 (66,7)	0,69
MRSA	6 (13,9)	1 (8,3)	0,07
BCC	1 (2,3)	1 (8,3)	0,14
AX	2 (4,6)	2 (16,7)	0,02
Other Gr «–»	14 (32,5)	3 (25,0)	0,62
2018
Нет / No	6 (13,9)	0 (0,0)	0,17
PA chron.	6 (13,9)	1 (8,3)	0,61
PA inter.	6 (13,9)	2 (16,7)	0,81
MSSA	26 (60,5)	8 (66,7)	0,69
MRSA	2 (4,6)	0 (0,0)	0,45
BCC	2 (4,65)	0 (0,0)	0,45
AX	3 (6,9)	0 (0,0)	0,35
Other Gr «–»	8 (18,6)	6 (50,0)	0,03
p	> 0,05	> 0,05
Примечание. Нет — нет хронической или интермиттирующей инфекции / no chronic or intermittent infection. PA chron. — хроническая Pseudomonas aeruginosa / chronic Pseudomonas aeruginosa. PA inter. — интермиттирующая Pseudomonas aeruginosa / intermittentPseudomonas aeruginosa. MSSA — хронический метициллин-чувствительный Staphylococcus aureus / chronic methicillin-sensitive Staphylococcus aureus. MRSA — хронический метициллин-резистентный Staphylococcus aureus / chronic methicillin-resistant Staphylococcus aureus. BCC — хроническая Burkholderia cepacia comlex / chronic Burkholderia cepacia comlex. AX — хроническая Achromobacter xylosoxidans / chronic Achromobacter xylosoxidans. Other Gr «–» — любая другая хроническая или интермиттирующая грамотрицательная флора, кроме вышеуказанной / any other chronic or intermittent gram «–» flora, except for the above.

 

С возрастом у всех пациентов с МВ в составе микробиоты НДП появляется характерная патогенная микрофлора, что неминуемо ведет к увеличению объема терапии и утяжелению течения заболевания. Продолжаются поиски перспективных методов лечения, одним из которых может стать простое рутинное добавление в общий список препаратов витамина D.

При стабильном уровне 25(OH)D в крови более 30 нг/мл снижается частота госпитализаций, уменьшается число дней внутривенной антибактериальной терапии и происходит снижение частоты высевов агрессивной микрофлоры в НДП.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Коррекция уровня витамина D может оказаться перспективной терапевтической стратегией у пациентов с МВ. Нормализация и поддержание уровня витамина D в сыворотке крови более 30 нг/мл могут рассматриваться в качестве важного компонента в ведении пациентов с МВ, поскольку способствуют снижению инфекционной нагрузки, уменьшению количества дней внутривенной антибактериальной терапии, количества дней, проведенных в стационаре, и снижению частоты госпитализаций. Уменьшение числа инфекционных событий, несомненно, будет фактором, уменьшающим степень повреждения легочной паренхимы, риски прогрессирования дыхательной недостаточности и улучшающим качество жизни.

Однако, несмотря на адекватные дозы витамина D и комплаентность пациентов, у части из них не удалось нормализовать уровень 25(OH)D в сыворотке крови и стабилизировать клиническую ситуацию. В настоящее время поиски методов лечения, направленных на облегчение течения воспалительного процесса в легких у больных МВ, продолжаются и витамин D может стать перспективным препаратом, добавление которого в комплекс терапии поможет добиться успеха.

Конфликт интересов: исследование проведено при финансовой поддержке благотворительного фонда «Острова».

Об авторах

Александр Анатольевич Пашкевич

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: pashkevich_aa@live.ru

соискатель, кафедра госпитальной педиатрии

Россия, Санкт-Петербург

Татьяна Александровна Начинкина

СПбГБУЗ «ДГБ Святой Ольги»

Email: db4@zdrav.spb.ru

главный врач

Россия, Санкт-Петербург

Оксана Александровна Ушатская

СПбГБУЗ «ДГБ Святой Ольги»

Email: ushatskaia@icloud.com

педиатр

Россия, Санкт-Петербург

Владимир Владимирович Дорофейков

ФГБУ ВО «Национальный государственный университет физической культуры, спорта и здоровья им. П.Ф. Лесгафта»

Email: vdorofeykov@yandex.ru

д-р мед. наук, доцент, заведующий кафедрой биохимии

Россия, Санкт-Петербург

Александр Владимирович Орлов

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России

Email: orlovcf@yandex.ru

канд. мед. наук, доцент, кафедра педиатрии и неонатологии

Россия, Санкт-Петербург

Михаил Михаилович Костик

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России

Email: kost-mikhail@yandex.ru

д-р мед. наук, доцент, кафедра госпитальной педиатрии

Россия, Санкт-Петербург

Людмила Александровна Желенина

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России

Email: jelenina@mail.ru

д-р мед. наук, профессор, кафедра педиатрии, фтизиопульмонологии и эндокринологии ФП и ДПО

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы