Connective tissue dysplasia in children with broncho-obstructive syndrome

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

Дисплазия соединительной ткани (ДСТ) — одна из наиболее распространенных и малоизученных проблем врачебного сообщества. Несмотря на широкий интерес, у врачей нет единой классификации, стандартов диагностики, профилактики и реабилитации пациентов. Прогредиентный характер течения многих форм органных изменений ставит перед необходимостью рассматривать данное состояние как высокий фактор риска возникновения приобретенных заболеваний. ДСТ — весьма полиморфная группа наследственной патологии. Изменения соединительной ткани в значительной мере стереотипны и, несмотря на великое множество генетических дефектов, лежащих в их основе, вторичные изменения в паренхиме внутренних органов крайне разнообразны и проявляются в виде патологических процессов. Всеобъемлющее распространение соединительной ткани в организме определяет полиорганность поражений при ДСТ. Органы дыхания испытывают постоянную физическую нагрузку, именно поэтому к соединительной ткани предъявляются особые требования, отличные, например, от мочевыделительной системы. Морфологические изменения бронхолегочной системы при ДСТ приводят к изменениям функции мышечно-хрящевого каркаса трахеобронхиального дерева и альвеолярной ткани, делая их излишне эластичными, что негативно сказывается на дренажной функции бронхов и стромальной устойчивости альвеол. Генетически обусловленные нарушения архитектоники легочной ткани при повышенной растяжимости и сниженной эластичной функции формируют основные диспластикозависимые изменения органов дыхания (трахеобронхомегалия, трахеобронхомаляция, синдром Вильямса – Кемпбелла, кистозная гипоплазия легкого). Морфологические особенности сопровождаются нарушением кинетики воздухоносных путей (раздувание на вдохе и коллапс на выдохе, экспираторный пролапс), сопровождающиеся клиническими проявлениями в виде непродуктивного пароксизмального кашля, болей за грудиной, затрудненного дыхания, дистантных сухих хрипов. В зависимости от характера поражения имеются и изменения функции внешнего дыхания, чаще появляются осложнения в виде эмфиземы легких.

С врожденной слабостью или атрофией эластического каркаса легких связана первичная диффузная эмфизема легких. Поскольку при эмфиземе страдает вся соединительная эластическая ткань, упругость бронхиальной стенки снижается, поэтому при динамической компрессии происходит не экспираторный стеноз (ограничение потока), а экспираторный коллапс, следствием которого являются нарушения бронхиальной проходимости. В результате уменьшения радиальной тяги эластических элементов легких просвет легочных дыхательных путей, особенно дистальных, перестает быть стабильным, и бронхи спадаются даже при очень небольшом увеличении внутригрудного давления. Возрастание сопротивления вдоху, увеличение внутригрудного объема увеличивают активную работу дыхания, растут энерготраты, ухудшаются условия газообмена. Диспластикозависимые изменения трахеобронхиальной стенки и аномалии легких, как правило, существуют на фоне торако-диафрагмального синдрома, большинство работ описывают данные изменения у взрослых. Изменения дыхательной системы у детей с ДСТ изучены недостаточно. Современные технологии (компьютерная томография, фибробронхоскопия, электронная микроскопия, спирометрия) позволяют более детально изучить течение заболеваний органов дыхания и оценить степень влияния диспластических изменений на бронхолегочную систему [4, 6, 12].

Ежегодно в России растет число случаев неинфекционной патологии бронхолегочной системы у детей: бронхиальной астмы, облитерирующего бронхиолита, бронхоэктатической болезни. Заболеваемость органов дыхания составила 101 956,7 на 100 000 детей за 2020 г. Известно также, что болезни дыхательной системы ведут к инвалидизации — 839 человек за 2021 г. [17]. Несмотря на высокий интерес к изучению проблемы, частота бронхолегочных заболеваний, изменения дыхательной системы у детей с ДСТ изучены недостаточно.

Цель работы — выявление ДСТ на основе фенотипических признаков и изучение ее особенностей у пациентов детского пульмонологического отделения с синдромом бронхиальной обструкции и хроническим воспалением бронхов, оценка жалоб и характера заболевания.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

ДСТ имеет мультифакторную природу, характеризуется гетерогенностью и широким полиморфизмом фенотипических проявлений, объединенных в синдромы и фенотипы. У детей страдают все системы и органы, в состав которых входит соединительная ткань. Важное значение имеет междисциплинарный подход к диагностике этих пациентов [1, 2, 7, 9].

На основе фенотипических признаков проведена диагностика ДСТ у пациентов, поступивших в пульмонологическое отделение. Проводился сбор жалоб и оценка течения заболевания, учитывая имеющееся представление о влиянии ДСТ на органы дыхательной системы.

Проводилось сравнение групп: пациентов с ДСТ, с повышенной диспластической стигматизацией (пДС) с детьми без признаков ДСТ.

Полученные данные позволят выработать тактику дальнейшего динамического наблюдения, разработку комплексных программ реабилитации.

Дизайн исследования. Исследование одноэтапное когортное, метод отбора непрерывный (во время госпитализации). Основная группа — дети с синдромом бронхиальной обструкции и хроническим воспалением бронхов, поступившие на обследование и лечение в отделение пульмонологии.

Условия проведения исследования. Исследование проводилось в СПб ГБУЗ «Детский городской многопрофильный клинический центр высоких медицинских технологий им. К.А. Раухфуса» в период с 24.09.2020 по 27.05.2022. Осмотр пациентов, поступающих в плановом и экстренном порядке, проводился в приемном отделении, в ходе стационарного лечения изучалась медицинская документация, результаты лабораторных и инструментальных методов обследования.

Критерии соответствия. Критерии включения: возраст от 2 лет до 17 лет 11 мес. 30 дней; информированное согласие, если возраст пациента более 14 лет; информированное согласие официального представителя пациента; заболевание дыхательной системы неинфекционного генеза (бронхиальная астма, облитерирующий бронхит, рецидивирующий бронхит).

Критерии исключения: острое инфекционное заболевание; отсутствие информированного согласия на участие в исследовании.

Описание критериев соответствия (диагностические критерии). Осмотр пациентов проводился по единой методике на основе фенотипических признаков по таблице «Диагностические признаки дисплазии соединительной ткани» [2] с дифференцированной оценкой каждого признака.

Подбор участников в группы. Обследовано 380 детей, в возрасте от 2 до 17 лет 11 мес. 30 дней. По результатам количества баллов, набранных по таблице диагностических признаков ДСТ, было сформировано три группы: 1-я — пациенты с ДСТ (172; 45,3 %); 2-я — пациенты с пДС (111; 29,2 %), 3-я — пациенты без признаков ДСТ (группа сравнения; 97; 25,5 %).

Целевые показатели исследования. Основной показатель исследования: критерии, отраженные в таблице «Диагностические признаки дисплазии соединительной ткани», включают в себя оценку жалоб, наиболее чувствительные признаки — скелетные и кожные [2]. Проводилась оценка каждого признака с определением суммы баллов. Диагностический порог ДСТ — 40 и более баллов. Результат от 30 до 40 — пДС, менее 30 баллов — группа сравнения, пациенты без признаков ДСТ.

Статистические процедуры. Размер выборки предварительно не рассчитывался.

Описание методов статистического анализа. Анализ проводился с использованием программы StatTech v. 2.8.8 (разработчик ООО «Статтех», Россия). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро – Уилка (при числе исследуемых менее 50) или критерия Колмогорова – Смирнова (при числе исследуемых более 50). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы (Me), нижнего и верхнего квартилей [Q₁; Q₃]. Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. Сравнение трех и более групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью критерия Краскела – Уоллиса, апостериорные сравнения — с помощью критерия Данна с поправкой Холма. Сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряженности выполнялось с помощью критерия χ² Пирсона.

Этическая экспертиза. Протокол исследования проверен и одобрен на заседании этического комитета Военно-медицинской академии от 22.09.2020, протокол № 242.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Всего обследовано пациентов с бронхиальной астмой — 309 (81,3 %), облитерирующим бронхиолитом — 18 (4,7 %), бронхоэктатической болезнью — 11 (2,9 %), рецидивирующим бронхитом — 42 (11,0 %).

В литературе встречаются данные о преобладании ДСТ как у девочек [14], так и у мальчиков [11]. В ходе наблюдения зависимости частоты ДСТ от пола мы не выявили (табл. 1). Вероятность выявления ДСТ у мальчиков в 1,034 раза чаще, чем у девочек, разница статистически незначима (95 % ДИ 0,677–1,577).

 

Таблица 1. Частота выявления дисплазии соединительной ткани (ДСТ) у мальчиков и девочек

Table 1. Connective tissue dysplasia rates in boys and girls

Пол / Sex	Тип ДСТ / Type of CTD			p
	нет ДСТ / No CTD	ДСТ / CTD	пДС / IDS
Девочки / Girls	29 (7,6 %)	60 (15,8 %)	45 (11,8 %)	0,274
Мальчики / Boys	68 (17,9 %)	112 (29,5 %)	66 (17,4 %)
Примечание. Здесь и в табл. 2–6: ДСТ — дисплазия соединительной ткани; пДС — повышенная диспластическая стигматизация. Note. Here and in the table 2–6: CTD — connective tissue dysplasia; IDS — increased dysplastic stigmatization.

 

ДСТ чаще выявляется в возрасте от 6 до 14 лет, медиана — 9 лет (p = 0,006) (табл. 2). В группах сравнивали возраст пациентов с ДСТ, пДС и возраст детей без признаков дисплазии, статистическая значимость выявлена при сравнении групп пациентов с ДСТ и без ДСТ.

 

Таблица 2. Анализ показателя «Возраст» в зависимости от показателя «Тип ДСТ»

Table 2. Analysis of the “Age” indicator depending on the indicator “Type of CTD”

Показатель / Parameter	Категории / Categories	Возраст, г / Age, years			p
		Me	[Q1; Q3]	n
Тип ДСТ / Type of CTD	Нет ДСТ / No CTD	7	[5; 11]	97	0,006*
	ДСТ / CTD	9	[6; 14]	172
	пДС / IDS	7	[5; 12]	111
* Различия показателей статистически значимы / * Differences in indicators are statistically significant.

 

Учитывая широкий разброс данных о распространенности ДСТ, отсутствие золотого стандарта диагностики ДСТ, несмотря на высокий интерес ученых к этой проблеме, она остается недостаточно изученной. Слабость соединительнотканных структур легких и бронхов предрасполагает к развитию разнообразной патологии органов дыхания [9–11, 15, 16]. Бронхолегочный синдром при ДСТ включает морфологические изменения легких и бронхов: трахеобронхиальную дискинезию, трахеобронхомаляцию, трахеобронхомегалию, апикальные буллы, экспираторный коллапс трахеи и крупных бронхов, гипервентиляционный синдром, спонтанный пневмоторакс [3, 8].

Неоднократно был описан легочный фиброз у взрослого, как проявление ДСТ [13]. По мнению группы авторов, бронхолегочная патология сопровождается значительным повышением в крови IgE, сочетается с крапивницей, ринитом, отеком Квинке, атопическим дерматитом и проявляется практически только у пациентов школьного возраста [11]. Множественные фенотипические признаки ДСТ, обусловливающие морфофункциональные изменения бронхолегочной системы, могут служить маркерами наиболее раннего, более тяжелого и длительного проявления синдрома бронхиальной обструкции, что требует соответствующей коррекции терапевтических мероприятий. У детей с синдромом бронхиальной обструкции на фоне ДСТ отмечается преимущественно проксимальный характер нарушения проходимости дыхательных путей. Такие пациенты обычно резистентны к бронхолитической терапии. Таким образом, фенотипические признаки ДСТ у детей с рецидивирующим бронхообструктивным синдромом целесообразно рассматривать не только как фоновую патологию, но и как дополнительный прогностический фактор, требующий особых подходов к диагностике, лечению и реабилитации затяжных и хронических заболеваний бронхолегочной системы [1–4]. Пациенты с ДСТ чаще предъявляли жалобы на чувство нехватки воздуха (табл. 3).

 

Таблица 3. Анализ показателя «Чувство недостатка воздуха» в зависимости от показателя «Тип ДСТ»

Table 3. Analysis of the indicator “Feeling of lack of air” depending on the indicator “Type of CTD”

Показатель / Parameter	Категории / Categories	Тип ДСТ / Type of CTD			p
		нет ДСТ / No CTD	ДСТ / CTD	пДС / IDS
Чувство недостатка воздуха / Feeling short of breath	Жалоб нет / No complaints	55 (56,7 %)	61 (35,5 %)	59 (53,2 %)	Нет ДСТ – ДСТ / No CTD–CTD p < 0,001*; ДСТ – пДС / CTD–IDS; р = 0,005
	Единичные жалобы / Single complaints	27 (27,8 %)	22 (12,8 %)	5 (4,5 %)
	Редкие жалобы / Rare complaints	8 (8,2 %)	33 (19,2 %)	23 (20,7 %)
	Частые жалобы / Frequent complaints	7 (7,2 %)	56 (32,6 %)	24 (21,6 %)
* Различия показателей статистически значимы / * Differences in indicators are statistically significant.

 

При анализе показателя «Чувство недостатка воздуха» были выявлены значимые различия (используемый метод: χ²): в группах сравнения при оценке показателя «чувство недостатка воздуха» у пациентов без ДСТ и с ДСТ — p = 0,001, у детей с пДС и ДСТ — p = 0,005.

Жалобы на повышенную утомляемость чаще предъявляют дети с признаками ДСТ и пДС (табл. 4).

 

Таблица 4. Анализ показателя «Повышенная утомляемость» в зависимости от показателя «Тип ДСТ»

Table 4. Analysis of the indicator “Increased fatigue” depending on the indicator “Type of CTD”

Показатель / Parameter	Категории / Categories	Тип ДСТ / Type of CTD			p
		нет ДСТ / No CTD	ДСТ / CTD	пДС / IDS
Повышенная утомляемость / Increased fatigue	Жалоб нет / No complaints	67 (69,1 %)	61 (35,5 %)	52 (46,8 %)	Нет ДСТ–ДСТ p < 0,001*; нет ДСТ–пДС p < 0,001 / No CTD–CTD p < 0,001*; no CTD–IDS
	Единичные жалобы / Single complaints	13 (13,4 %)	26 (15,1 %)	17 (15,3 %)
	Редкие жалобы / Rare complaints	11 (11,3 %)	29 (16,9 %)	10 (9,0 %)
	Частые жалобы / Frequent complaints	6 (6,2 %)	56 (32,6 %)	32 (28,8 %)
* Различия показателей статистически значимы / * Differences in indicators are statistically significant.

 

При сравнении показателя «Повышенная утомляемость» в зависимости от показателя «Тип ДСТ», были установлены статистически значимые различия (p < 0,001; используемый метод: χ²): в группах сравнения при оценке показателя «Повышенная утомляемость» у пациентов без ДСТ и с ДСТ (p = 0,001), у детей без ДСТ и с пДС (p = 0,001).

Торакодиафрагмальный синдром включает патологию позвоночного столба — сколиоз, кифоз, комбинированные изменения. Диспластикозависимые изменения грудной клетки могут проявляться в виде астенической формы и деформаций. При этом воронкообразная деформация встречается чаще, чем килевидная. Первые признаки деформаций грудной клетки обнаруживаются в 5–6-летнем возрасте, в дальнейшем они прогрессируют, окончательно формируясь к 10–12 годам. В этом же возрасте происходят корригированные изменения позвоночника. В дальнейшем позвоночные деформации прогрессируют и становятся фиксированными. Такие сложные сочетания изменений позвоночника и грудной клетки приводят к изменению хода ребер, высоты стояния диафрагмы с ограничением ее экскурсии, гиперфункции мышц грудной клетки [5]. В нашем исследовании, при анализе показателя «Возраст» в зависимости от показателя «Деформация грудной клетки», не удалось установить статистически значимых различий (p = 0,244; используемый метод: критерий Краскела – Уоллиса). Дети с ДСТ и пДС чаще имели деформации грудной клетки (табл. 5).

 

Таблица 5. Анализ показателя «Деформация грудной клетки» в зависимости от показателя «Тип ДСТ»

Table 5. Analysis of the indicator “Deformation of the chest” depending on the indicator “Type of CTD”

Показатель / Parameter	Категории / Categories	Тип ДСТ / Type of CTD			p
		нет ДСТ / No CTD	ДСТ / CTD	пДС / IDS
Деформация грудной клетки / Chest deformity	Нет / No	79 (81,4 %)	79 (45,9 %)	73 (65,8 %)	Нет ДСТ–ДСТ p < 0,001*; нет ДСТ–пДС p = 0,041*; ДСТ–пДС p = 0,005* / No CTD–CTD p < 0,001*; no CTD–IDS p = 0,041*; CTD–IDS p = 0,005*
	I степень / I degree	18 (18,6 %)	68 (39,5 %)	34 (30,6 %)
	II степень / II degree	0 (0,0 %)	20 (11,6 %)	3 (2,7 %)
	III степень / III degrees	0 (0,0 %)	5 (2,9 %)	1 (0,9 %)
* Различия показателей статистически значимы (p < 0,05) / * Differences in indicators are statistically significant (p < 0,05).

 

Дети с ДСТ чаще предъявляют жалобы на нарушение самочувствия, астению, боли в суставах, у них чаще выявляется ортопедическая патология [15].

В результате сравнения показателя «Деформация грудной клетки», в зависимости от показател «Тип ДСТ», были установлены значимые статистические различия (p < 0,001; используемый метод: χ²): в группах сравнения при оценке показателя «Деформация грудной клетки» у пациентов без ДСТ и с ДСТ (p = 0,001), у детей без ДСТ и с пДС (p = 0,041), с ДСТ и пДС (р = 0,005).

Деформация осевого скелета чаще выявлена в группе ДСТ и пДС (табл. 6)

 

Таблица 6. Анализ показателя «Сколиоз/сколиотическая осанка» в зависимости от показателя «Тип ДСТ»

Table 6. Analysis of the indicator “Scoliosis/scoliotic posture” depending on the indicator “Type of CTD”

Показатель / Parameter	Категории / Categories	Тип ДСТ / Type of CTD			p
		нет ДСТ / No CTD	ДСТ / CTD	пДС / IDS
Сколиоз по В.Д. Чаклину / Scoliosis according to V.D. Chaklin	Нет / No	79 (81,4 %)	72 (41,9 %)	60 (54,1 %)	Нет ДСТ – ДСТ p < 0,001*; ДСТ – пДС p = 0,016* / No CTD–CTD p < 0,001*; CTD–IDS p = 0,016*
	I степень / I degree	18 (18,6 %)	78 (45,3 %)	49 (44,1 %)
	II степень / II degree	0 (0,0 %)	21 (12,2 %)	2 (1,8 %)
	III степень / III degrees	0 (0,0 %)	1 (0,6 %)	0 (0,0 %)
* Различия показателей статистически значимы (p < 0,05) / * Differences in indicators are statistically significant (p < 0,05).

 

При оценке показателя «Сколиоз» в зависимости от показателя «Тип ДСТ» были выявлены статистически значимые различия (p < 0,001; используемый метод: χ²): в группах сравнения при оценке показателя «Сколиоз/сколиотическая осанка» у пациентов без ДСТ и с ДСТ (p = 0,001), у детей с ДСТ и пДС (p = 0,016).

По нашим данным, наличие деформации грудной клетки влияло на субъективные жалобы — чувство недостатка воздуха (p = 0,001; используемый метод: χ²).

Пациенты с диагнозом бронхиальной астмы пренебрегают использованием пикфлоуметрии. Не более 2,5 % пользуются данным методом для контроля состояния. В стационаре проводили оценку функции внешнего дыхания методом импульсной осциллометрии, на установке Master Screen IOS (Viasys Health care, Германия). Результаты исследований планируется осветить в дальнейших публикациях.

Терапию пациенты получали по основным нозологическим формам в соответствии с клиническими рекомендациями Министерства здравоохранения Российской Федерации. Дети с атопической бронхиальной астмой получали, в том числе, рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела (IgG₁) — омализумаб. Более подробно вопрос терапии будет освещен в следующем исследовании. Пациенты находились в стационаре от 1-го до 21-го дня, средний срок пребывания 12,35 койко-дней, при анализе показателя «Срок пребывания в стационаре» в зависимости от показателя «Тип ДСТ» не удалось выявить статистически значимых различий (p = 0,818; используемый метод: критерий Краскела – Уоллиса).

ОБСУЖДЕНИЕ

Большинство пациентов (74 %), поступивших в пульмонологическое отделение ДГМКЦ ВМТ имени К.А. Раухфуса, имеют ДСТ или пДС, при этом у них более ярко выражены жалобы, дети более астенизированы, у них выше частота сопутствующей ортопедической патологии.

Ограничения исследования. Исследование ограничено возрастом до 17 лет 11 мес.

Интерпретация результатов исследования. Учитывая полученные данные, мы можем подтвердить широкое распространение ДСТ и пДС у детей в возрасте от 2 до 17 лет с неинфекционной бронхолегочной патологией, сопровождающейся обструктивным синдромом. Для пациентов с ДСТ характерны астеническое телосложение, изменения осевого скелета — деформации грудной клетки II и III степени, сколиотическая деформация позвоночника, что, возможно, способствует развитию патологии дыхательной системы.

Пациентам с ДСТ и пДС чаще требуется проведение фибробронхоскопии и компьютерной томографии органов грудной клетки. Пациенты без ДСТ были обследованы с помощью фибробронхоскопии — 4,3 %, ДСТ и пДС — 18,5 %. Компьютерная томография органов грудной клетки проведена пациентам без ДСТ — в 10,9 %, с ДСТ и пДС — в 32,5 %.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. В результате проведенного исследования установлено, что ДСТ не зависит от пола — выявляется с одинаковой частотой у мальчиков и девочек.
2. ДСТ чаще выявляется в возрасте 9 лет.
3. ДСТ оказывает влияние на опорно-двигательный аппарат. Установлено, что дети с ДСТ имеют сколиотическую деформацию грудной клетки — сколиоз II степени по В.Д. Чаклину в отличие от детей с пДС и без признаков ДСТ — и чаще предъявляют жалобы на чувство недостатка воздуха, чем пациенты без ДСТ.
4. Пациенты с ДСТ предъявляют жалобы на повышенную утомляемость чаще, чем дети без ДСТ.
5. Выявлено, что из 380 пациентов, поступивших в СПбГБУЗ «ДГМКЦ ВМТ им. К.А. Раухфуса» на пульмонологическое отделение, у 172 человек выявлена ДСТ, у 111 — пДС, у 97 пациентов нет признаков ДСТ. Данное наблюдение позволяет оценить распространенность ДСТ как широкую.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Благодарности. Авторы выражают признательность администрации ДГМКЦ ВМТ им. К.А. Раухфуса: главному врачу д-ру мед. наук В.Ю. Деткову, заместителю главного врача по педиатрии Е.О. Миронюк, всем сотрудникам пульмонологического отделения во главе с Е.В. Сериковой, канд. мед. наук М.М. Голобородько, заведующей эндоскопическим отделением О.В. Берлевой, врачу функциональной диагностики канд. мед. наук Е.А. Орловой.

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

ADDITIONAL INFORMATION

Acknowledgments. The authors express their gratitude to the administration of the Rauhfus Moscow Medical Medical Center: to the chief physician, Dr. V.Yu. Detkov, Deputy Chief Physician for Pediatrics E.O. Mironyuk, to all employees of the pulmonology department headed by E.V. Serikova, Cand. of Medical Sciences M.M. Goloborodko, Head of the endoscopic department O.V. Berleva, to the doctor of functional diagnostics of the candidate of medical sciences E.A. Orlova.

Author contribution. Thereby, all authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

About the authors

Anastasia A. Tsymbal

Rauhfus St. Petersburg Children’s Municipal Multi-Specialty Clinical Center of High Medical Technology; Kirov Military Medical Academy

Author for correspondence.
Email: tsymbal.anastasi@gmail.com

Pediatrician of the Reception Department, Children’s City Medical Center of High Medical Technologies named after K.A. Rauhfus; Postgraduate Student of the Department of Children's Diseases, Kirov Military Medical Academy

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Vadim G. Arsentev

Kirov Military Medical Academy

Email: rainman63@mail.ru

MD, PhD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Head, Department of Children's Diseases

Russian Federation, Saint Petersburg

Nikolai P. Shabalov

Kirov Military Medical Academy

Email: npshabalov@yandex.ru

MD, PhD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Department of Childhood Illness

Russian Federation, Saint Petersburg

Mariya A. Pahomova

St. Petersburg State Pediatric Medical University

Email: mariya.pahomova@mail.ru

Senior Research Associate

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files